Part Ⅰ Valor diagnòstic dels factors angiogènics i antiangiogènics en el diagnòstic diferencial de la preeclampsia

Resum

La definició de preeclampsia està canviant. Tanmateix, amb l'addició de símptomes d'òrgans a la presència d'hipertensió durant l'embaràs en lloc de dependre només de la proteinúria, no s'ha aconseguit una detecció més precisa de les dones amb risc d'esdeveniments adversos associats a la preeclampsia. En canvi, segons les noves definicions del Col·legi Americà d'Obstetres i Ginecòlegs i la Societat Internacional per a l'Estudi de la Hipertensió durant l'Embaràs, més dones es classifiquen com a preeclàmpptiques, amb tendència a una malaltia més lleu. A més, els factors angiogènics i antiangiogènics han sorgit com a eines essencials per predir i diagnosticar la preeclampsia amb alta precisió. A més d'estar arrelats en la fisiopatologia de la malaltia, s'ha demostrat que són eines fiables per predir i diagnosticar la malaltia. A més, s'han avaluat 2 talls per a l'entorn clínic. Tal com es mostra a l'estudi Predicció del resultat a curt termini en dones embarassades amb sospita de preeclàmpsia, amb el tall de 38 de la relació del factor de creixement ettoeplacental de la tirosina cinasa semblant a la fms soluble de 38, la preeclampsia es pot descartar durant 1 setmana amb un negatiu. valor predictiu del 99,3 per cent (interval de confiança del 95 per cent, 97,9e99,9) i es va decidir amb un valor predictiu positiu del 36,7 per cent (interval de confiança del 95 per cent, 28,4e45,7). S'ha demostrat que el tall diagnòstic de 85 identifica amb precisió les dones amb preeclàmpsia, amb una sensibilitat de fins al 88% i una especificitat del 99,5%. En aquesta revisió, destaquem el paper central dels factors angiogènics i antiangiogènics en el diagnòstic diferencial de dones que presenten un alt risc de patir la malaltia, com ara pacients amb hipertensió crònica o malaltia renal crònica. Ens centrarem en la seva capacitat per predir els resultats fetals i materns adversos associats a la preeclampsia. Això només és possible quan es revisa críticament l'evolució de la definició de "preeclampsia". Mostrem com els canvis en aquesta definició configuren la nostra imatge clínica de la malaltia i com es podrien incloure biomarcadors angiogènics i antiangiogènics per identificar millor les dones destinades a desenvolupar resultats adversos relacionats amb la preeclampsia.

Paraules clau

hipertensió crònica, malaltia renal crònica, diagnòstic diferencial de preeclampsia, preeclampsia, embaràs, sFlt-1/PlGF

Feu clic aquí per obtenir els efectes de Cistanche i què és el Cistanche

L'evolució de la definició de preeclàmpsia

Preeclampsia (PE) is a multisystem disorder in pregnancy. The definitions have evolved, depending on advances in means to detect distinct features of the syndrome. Proteinuria, which was first described in association with eclampsia in 1843, is no longer mandatory for the diagnosis of the disease in the 2018 definition of the International Society for the Study of Hypertension in Pregnancy (ISSHP). Although the triad of hypertension, proteinuria, and edema served as the definition of the disease for most of the 20th century, Leon Chesley suggested in 1976 to exclude the symptom "edema" because of a lack of specificity for the condition. However, the National High Blood Pressure Education Program Working Group on High Blood Pressure in Pregnancy published revised PE classification criteria only in 2000. In their report, PE was classified as a pregnancy-specific syndrome characterized by new-onset hypertension in a previously normotensive woman after 20 weeks gestation with proteinuria. Blood pressure (BP) criteria included a systolic BP of >140 mm Hg or a diastolic BP of >90 mm Hg. Proteinuria was defined as the urinary excretion of ≥ 0.3 g of protein in a 24-hour specimen, which correlates with a random ≥ 1+ urine dipstick in the absence of a urinary tract infection. The American College of Obstetricians and Gynecologists (ACOG) followed that definition, as published in their 2002 Practice Bulletin. From a perspective of the research definition, "the new-onset of hypertension (>140/ 90 mm Hg) and proteinuria (>300 mg/24 h o una proporció proteïna-creatinina superior o igual a 30 mg/mmol) després de 20 setmanes de gestació" va tenir el major impacte en la literatura científica durant els darrers 20 anys. Així, fins fa poc, el terme "preeclampsia" implica "hipertensió i proteinúria." Això és fonamental per entendre a l'hora d'aclarir l'impacte dels factors angiogènics i antiangiogènics en el diagnòstic diferencial de la PE.

La capacitat de la definició estàndard d'or per detectar els resultats adversos associats a la preeclampsia

La hipertensió i la proteinúria són dues característiques clíniques de l'EP i els resultats d'una complexa cascada fisiopatològica. L'objectiu de tots els obstetres i metges obstètrics en exercici és la detecció precoç de dones que corren el risc de patir resultats adversos materns o fetals potencialment letals associats a l'EP. Durant molt de temps, la millor pràctica per predir aquests resultats adversos va ser utilitzar el proxy "hipertensió i proteinúria", en part perquè són "convenients de mesurar", tal com va dir James Roberts en el seu treball fonamental. Mentrestant, està ben acceptat que la "hipertensió i la proteinúria" tenen un valor predictiu positiu (VPP) baix per detectar complicacions associades. Roberts ha demostrat que el PPV de la hipertensió i la proteinúria per detectar complicacions associades a l'EP és d'aproximadament un 20 per cent. A la seva publicació, Zhang et al5 afirmen que la PA i la proteinúria no són prou específiques per definir aquest trastorn. A més, conclouen que un sobrediagnòstic augmentarà la sensibilitat a costa d'incloure més subjectes falsos positius (reduint l'especificitat) i, posteriorment, sobretractar pacients en els quals els resultats materns i perinatals seran normals. Per tant, veuen la identificació d'un bon biomarcador com la "solució definitiva" per a aquest problema: "El marcador ha de ser sensible i específic de la fisiopatologia d'aquest trastorn i es pot utilitzar com a criteri únic o juntament amb la PA i la proteinúria".

Herba Cistanche

L'impacte de la nova definició de preeclampsia en el resultat de l'embaràs

En la recent revisió de la definició de preeclampsia per part de l'ISSHP, la PE es defineix com la nova aparició d'hipertensió més símptomes d'òrgans, com ara disfunció hepàtica, hemòlisi, trombocitopènia o restricció del creixement fetal. És qüestionable si aquesta nova definició augmenta l'especificitat i la PPV per identificar millor les dones amb risc de resultats adversos. El grup de Nicolaides ha demostrat recentment que la nova definició de l'ISSHP va augmentar el nombre de dones diagnosticades d'EP en un 21% i en un 7% quan s'aplica la nova definició ACOG. Tanmateix, això s'acompanya d'una disminució de la gravetat dels resultats, com ara l'edat gestacional al part, el pes al néixer, el naixement d'un nounat petit per a l'edat gestacional (SGA) i la mort perinatal. En la seva anàlisi retrospectiva, només es van centrar en aquests resultats de l'embaràs i no van registrar més esdeveniments adversos materns i fetals. Les seves troballes, però, coincideixen amb altres treballs publicats que van fer les noves definicions de PE i van tenir un impacte en el resultat. Homer et al van trobar que les dones amb PE proteïnúrica en comparació amb aquelles amb PE no proteïnúrica lliurades abans (36,7 [2,8] vs 37,3 [2,2] setmanes gestacionals), més sovint tenien hipertensió severa (38,7 vs 29,7 per cent) i tenien una incidència més alta de perinatal. mortalitat (25,2/1000 vs 6,67/1000). Els autors van concloure que la PE no proteïnúrica és una condició més benigna que la PE proteïnúrica. Tochio et al van investigar una cohort de 308 dones al Japó. L'aplicació de la nova definició de l'ISSHP va augmentar el nombre de dones etiquetades com a preeclàmptiques en 155. Això no va ser paral·lel, però, a un augment dels resultats fetals o materns adversos; es van mantenir aproximadament sense canvis (resultats adversos materns [15,15% vs 20%] i resultats adversos fetals [17% vs 13,3%]). Kallela et al van investigar l'impacte de la nova definició en una gran cohort d'embaràs a Finlàndia on també podrien mostrar un augment en els diagnòstics addicionals d'EP, ja que el 27,9 per cent de les dones que anteriorment es classificaven com a hipertensió gestacional eren etiquetades com a preeclàmptiques. . En aquest estudi no es va registrar un canvi en el resultat de l'embaràs. Aquesta sèrie de publicacions va mostrar uniformement que la proporció de dones classificades com a preeclàmptiques augmentava quan s'utilitzen les noves definicions de l'ISSHP i ACOG. Això, però, no és paral·lel a un augment dels resultats greus en aquestes dones.

Conceptes generals per millorar la predicció de resultats adversos de la preeclàmpsia amb factors angiogènics i antiangiogènics

L'any 2003, el grup Karumanchi va marcar la fita més essencial en la comprensió de la fisiopatologia de l'EP. Primer van demostrar que les dones amb PE tenen una expressió placentària augmentada de la tirosina cinasa soluble semblant a fms-1 (sFlt-1) i una disminució de l'expressió del factor de creixement placentari (PlGF) i del factor de creixement endotelial vascular (VEGF). A més, van demostrar que les concentracions de sFlt-1 eren elevades, mentre que la de PlGF es va reduir a la sang perifèrica de les dones amb PE. El grau d'alteració es va correlacionar en una relació de dosi-respostes amb la gravetat de la malaltia: com més desregulada és l'expressió placentària i les concentracions circulants a la sang perifèrica, més greu és la malaltia. En el mateix estudi es van presentar els resultats d'un experiment amb animals. L'administració adenoviral de sFlt-1 a rates embarassades va provocar hipertensió, proteinúria i endotelines glomerulars en aquests animals. La inducció de característiques preeclamptiques per altes concentracions de sFlt-1 va confirmar el seu paper etiològic.

VEGF, PlGF i sFlt-1 són factors angiogènics i antiangiogènics que tenen un paper important en l'angiogènesi fisiològica i patològica, la formació i el manteniment de les estructures dels vasos sanguinis. La interacció entre VEGF i el PlGF estructuralment altament homòleg i els seus receptors, el receptor VEGF 1 (VEGR1 sinònim de tirosina quinasa semblant a fms-1), Flt-1 i Flt-2, guia la senyalització transmembrana dels senyals angiogènics. Durant l'embaràs, però, una variant d'empalmament soluble alternativa de VEGFR1 (sVEGFR-1 o sFlt{-1) s'uneix a VEGF i PlGF circulants i inhibeix la senyalització als receptors units a la membrana, exercint així un efecte antiangiogènic. Quan les concentracions de sFlt-1 s'eleven de manera massiva, es produeix una disminució de la senyalització angiogènica.

Cistanche estandarditzat i Cistanche sec

Talls diagnòstics per a la preeclàmpsia

La capacitat dels factors angiogènics i antiangiogènics, sobretot la proporció sFlt-1etoePlGF, per ajudar en la predicció i el diagnòstic de l'EP s'ha demostrat des d'ara en diversos estudis clínics després del treball pioner de Karumanchi. Entre d'altres, el nostre grup va poder demostrar que la proporció de sFlt-1 i PlGF és útil per predir i diagnosticar PE. Durant l'última dècada, es van avaluar diferents assajos automatitzats per a sFlt-1 i PlGF i es van determinar els talls clínics. Hem demostrat que la relació sFlt-1etoePlGF al tall de 85 pot detectar PE a<34 0/7 weeks' gestation with a sensitivity of 89% and a specificity of 97%. A two-phase cutoff for diagnosing PE was evaluated, with a lower cutoff of 33 for the whole gestational phase after 20 weeks and an upper cutoff of 85 for <34 weeks and 110 for ≥ 34 weeks. This two-phase cutoff results in a sensitivity of up to 88% and a specificity of up to 99.5%. In the last few years, the sFlt-1etoePlGF ratio has been established in the obstetrical routine in Germany and Europe. In hospitals and outpatient clinics, the sFlt-1etoePlGF ratio is a daily routine parameter, and results are available within 24 hours. The use of angiogenic and antiangiogenic factors is encouraged in the guideline of the German-speaking societies of obstetrics and gynecology (Austrian, German, and Swiss) for predicting and diagnosing the disease in women at high risk.

Talls predictius per a la preeclàmpsia

L'estudi de predicció del resultat a curt termini en dones embarassades amb sospita de preeclàmpsia (PROGNOSI) va avaluar si la relació sFlt-1etoePlGF pot descartar o descartar l'EP en dones amb sospita d'EP entre 24 0/7 i 36 6/7 setmanes de gestació. En aquest gran estudi multicèntric prospectiu, es van inscriure un total de 1273 pacients en 30 llocs d'estudi internacionals. Eren elegibles per a la inscripció si tenien un nou inici d'hipertensió o un nou inici de proteinúria o 1 o més signes i símptomes indicatius d'EP, com ara mal de cap, dolor epigàstric, edema excessiu, inflor greu, trastorns visuals, augment sobtat de pes. , o un Doppler de l'artèria uterina patològica (índex de resistència de les artèries uterines<95th percentile or bilateral uterine notching). The primary endpoint was to demonstrate that low ratios of sFlt-1 and PlGF predict the absence of PE, eclampsia, or hemolysis, elevated liver enzymes, and a low platelet count (HELLP) syndrome within 1 week of the baseline visit and that high ratios of sFlt-1 and PlGF predict the diagnosis of PE, eclampsia, or HELLP syndrome within 4 weeks of baseline visit. Secondary objectives included the use of the sFlt-1etoePlGF ratio to predict PE-related maternal and fetal adverse outcomes; the correlation of ratio dynamics with diagnosis and severity of PE, eclampsia, or HELLP syndrome; and the correlation of the sFlt-1etoePlGF ratio with preterm delivery and time to delivery. PROGNOSIS was designed to derive and validate a cutoff-based prediction model for each prediction claim (1-week rule out or 4-week rule in) in a 2-step approach. In the first development study, 500 subjects were enrolled, and a cutoff was derived, which was tested in a subsequent validation study of 550 patients. The cutoff that was derived was 38. An sFlt-1e toePlGF ratio of ≤ 38 had a negative predictive value (NPV) of 99.3% (95% confidence interval [CI], 97.9-99.9) to rule out PE in women presenting with signs and symptoms of the disease. Up to 4 weeks after testing, the high NPV of this cutoff prevailed, with 97.9%, 95.7%, and 94.3% at 2, 3, and 4 weeks, respectively. The PPV of an sFlt-1-toePlGF ratio of >38 per governar en PE durant les properes 4 setmanes va ser del 36,7% (IC del 95%, 28.4-45},7), corresponent a una sensibilitat del 66,2% (IC del 95%, 54.0-77.{ {13}}) i una especificitat del 83,1 per cent (IC del 95 per cent, 79,4e86.3). Així, PROGNOSIS va poder demostrar que la relació sFlt-1etoePlGF pot descartar la malaltia durant 1 setmana en dones que presenten un alt risc amb un VPN elevat. Una proporció de sFlt- 1etoePlGF de 38 i més és indicativa del desenvolupament de PE en les properes 4 setmanes, amb un PPV del 36,7 per cent.

Sovio et al van avaluar la relació sFlt-1- a PlGF en dones nulípares no seleccionades en diferents edats gestacionals i grups de risc a priori: en el grup de baix risc, el tall de la relació sFlt-1-a-PlGF de 38 a les 28 setmanes va donar un PPV del 33,3 per cent i un VAN del 99,5 per cent. Així, el tall de ràtio de 38 també és factible per descartar la condició en dones amb baix risc. L'evidència sobre el rendiment dels factors angiogènics i antiangiogènics ha estat limitada per als embarassos de bessons. Recentment, Binder et al van mostrar l'aplicabilitat del tall de 38 per descartar un part a causa de PE en embarassos bessons durant 1 i 2 setmanes amb un VPN del 98,8% i 96,4%, respectivament.

Després de mesures individuals, les mesures repetides són importants: els pacients amb un delta entre 2 mesures amb 2 i 3 setmanes de diferència tenen un risc més elevat d'EP. En el grup de dones que finalment van desenvolupar PE, el delta mitjà de la relació sFlt-1-a-PlGF en 2 setmanes va ser de 31,2 (rang interquartil [IQR], 6,48e62,36), mentre que, en el grup de pacients que no va desenvolupar PE al final, va ser d'1,45 (IQR e0,12 a 9,41).

Una sèrie d'estudis han avaluat els límits de 38 i 85. La taula resumeix els estudis que han avaluat aquests límits en diferents entorns clínics i amb diferents sistemes d'assaig.

Extracte de Cistanche

Referència

1. London Journal of Medicine: un registre mensual de les ciències mèdiques. Londres, Anglaterra: Taylor, Walton i Maberly; 1984.

2. Brown MA, Magee LA, Kenny LC, et al. Els trastorns hipertensius de l'embaràs: classificació ISSHP, diagnòstic i recomanacions de gestió per a la pràctica internacional. Hipertensió de l'embaràs 2018;13:291–310.

3. Chesley LC. Pressió arterial, edema i proteinúria durant l'embaràs. 1. Evolució històrica. Prog Clin Biol Res 1976;7:19–66.

4. Programa nacional d'educació sobre la pressió arterial alta. Informe del Grup de Treball del Programa Nacional d'Educació sobre la Hipertensió arterial sobre la pressió arterial alta durant l'embaràs. Am J Obstet Gynecol 2000;183:S1–22.

5. L'American College of Obstetricians and Gynecologists Committee on Practice Bulletins—Obstetrícia. Butlletí de pràctiques de l'ACOG núm. 33: diagnòstic i maneig de la preeclampsia i eclampsia: Obstetrícia i Ginecologia. 2002.

6. Zhang J, Klebanoff MA, Roberts JM. Predicció de resultats adversos per definicions comunes d'hipertensió durant l'embaràs. Obstet Gynecol 2001;97:261–7.

7. Khan N, Andrade W, De Castro HD, Wright A, Wright D, Nicolaides KH. Impacte de les noves definicions de preeclampsia en la incidència i el rendiment del cribratge del primer trimestre. Ultrasò Obstet Gynecol 2020;55:50–7.

8. Homer CSE, Brown MA, Mangos G, Davis GK. Preeclampsia no proteïnúrica: un nou indicador de risc en dones amb hipertensió gestacional. J Hypertens 2008;26:295–302.

9. Tochio A, Obata S, Saigusa Y, Shindo R, Miyagi E, Aoki S. La preeclampsia sense proteinúria condueix a diferents resultats de l'embaràs que la preeclampsia amb proteinúria? J Obstet Gynaecol Res 2019;45:1576–83.

10. Kallela J, Jääskeläinen T, Kortelainen E, et al. El diagnòstic de la preeclampsia mitjançant dues classificacions revisades a la cohort del Consorci Finlandès de Preeclampsia (FINNPEC). BMC Embaràs Part 2016;16:221.

11. Levine RJ, Maynard SE, Qian C, et al. Factors angiogènics circulants i risc de preeclampsia. N Engl J Med 2004;350:672–83.

12. Maynard SE, Min JY, Merchan J, et al. L'excés de tirosina cinasa 1 (sFlt1) semblant a fms soluble a la placenta pot contribuir a la disfunció endotelial, la hipertensió i la proteinúria en la preeclàmpsia. J Clin Invest 2003;111:649–58.

13. Karumanchi SA, Stillman IE. Model de rata in vivo de preeclampsia. Methods Mol Med 2006;122:393–9.

14. Verlohren S, Stepan H, Decend R. Factors de creixement angiogènics en el diagnòstic i predicció de la preeclampsia. Clin Sci (Londres) 2012;122:43–52.

15. Kusanovic JP, Romero R, Chaiworapongsa T, et al. Un estudi de cohort prospectiu del valor de les concentracions plasmàtiques maternes de factors angiogènics i antiangiogènics a l'inici de l'embaràs i a mig trimestre en la identificació de pacients destinats a desenvolupar preeclampsia. J Matern Fetal Neonatal Med 2009;22:1021–38.

16. Romero R, Nien JK, Espinoza J, et al. Un estudi longitudinal dels factors angiogènics (factor de creixement placentari) i antiangiogènics (endoglina soluble i receptor del factor de creixement endotelial vascular soluble-1) en l'embaràs normal i pacients destinats a desenvolupar preeclàmpsia i donar a llum un nounat petit per a l'edat gestacional. J Matern Fetal Neonatal Med 2008;21:9–23.

17. Espinoza J, Romero R, Nien JK, et al. Identificació de pacients amb risc d'aparició precoç i/o preeclampsia severa amb l'ús de la velocimetria Doppler de l'artèria uterina i el factor de creixement placentari. Am J Obstet Gynecol 2007;196: 326.e1–13.

18. Chaiworapongsa T, Romero R, Savasan ZA, et al. Les concentracions plasmàtiques maternes de factors angiogènics/antiangiogènics són de valor pronòstic en pacients que es presenten a l'àrea de triatge obstètric amb sospita de preeclàmpsia. J Matern Fetal Neonatal Med 2011;24:1187–207.

19. Levine RJ, Qian C, Maynard SE, Yu KF, Epstein FH, Karumanchi SA. Concentració sèrica de sFlt1 durant la preeclampsia i la pressió arterial a mig trimestre en dones nulípares sanes. Am J Obstet Gynecol 2006;194: 1034–41.

20. Levine RJ, Lam C, Qian C, et al. Endoglina soluble i altres factors antiangiogènics circulants en la preeclampsia. N Engl J Med 2006;355:992–1005.

21. Verlohren S, Galindo A, Schlembach D, et al. Un mètode automatitzat per a la determinació de la relació sFlt-1/PIGF en l'avaluació de la preeclàmpsia. Am J Obstet Gynecol 2010;202:161. e1–11.

22. Verlohren S, Herraiz I, Lapaire O, et al. Nous valors de tall específics de la fase gestacional per a l'ús de la proporció de tirosina cinasa semblant a fms -1/factor de creixement placentari com a prova de diagnòstic per a la preeclampsia. Hipertensió 2014;63: 346–52.

23. Ohkuchi A, Hirashima C, Suzuki H, et al. Avaluació d'un immunoassaig d'electroquimioluminescència nou i automatitzat per als nivells plasmàtics de sFlt-1 i PlGF en dones amb preeclampsia. Hypertens Res 2010;33:422–7.

24. Hirashima C, Ohkuchi A, Arai F, et al. Establiment de valors de referència tant per a la tirosina quinasa 1 semblant a la fms soluble com per al factor de creixement de la placenta lliure en dones embarassades. Hypertens Res 2005;28:727–32.

25. Villa PM, Hämäläinen E, Mäki A, et al. Agents vasoactius per a la predicció de la preeclampsia d'aparició precoç i tardana en una cohort d'alt risc. BMC Embaràs Part 2013;13: 110.

26. Dröge LA, Höller A, Ehrlich L, Verlohren S, Henrich W, Perschel FH. Diagnòstic de preeclampsia i restricció del creixement fetal amb la relació sFlt-1/PlGF: precisió diagnòstica de l'immunoassaig automatitzat Kryptor. Hipertensió de l'embaràs 2017;8:31–6.

27. Stepan H, Hund M, Dilba P, Sillman J, Schlembach D. Elecsys i Kryptor immunoassays per a la mesura de sFlt-1 i PlGF per ajudar al diagnòstic de la preeclampsia: són comparables? Clin Chem Lab Med 2019;57: 1339–48.

28. McCarthy FP, Gill C, Seed PT, Bramham K, Chappell LC, Shennan AH. Comparació de tres proves basades en el factor de creixement placentari disponibles comercialment en dones amb sospita de preeclampsia prematura: l'estudi COMPARE. Ultrasò Obstet Gynecol 2019;53:62–7.

29. Schiettecatte J, Russcher H, Anckaert E, et al. Avaluació multicèntrica dels primers assajos automatitzats Elecsys sFlt-1 i PlGF en embarassos normals i preeclampsia. Clin Biochem 2010;43:768–70.

30. Zeisler H, Llurba E, Chantraine F, et al. Valor predictiu de la relació sFlt-1:PlGF en dones amb sospita de preeclàmpsia. N Engl J Med 2016;374:13–22.

31. Zeisler H, Llurba E, Chantraine FJ, et al. Relació del factor de creixement de la placenta-1 com a formes solubles com la tirosina cinasa: descarta la preeclàmpsia fins a 4 setmanes i el valor de tornar a provar. Ultrasò Obstet Gynecol 2019;53:367–75.

32. Sovio U, Gaccioli F, Cook E, Hund M, Charnock-Jones DS, Smith GCS. Predicció de la preeclampsia mitjançant la tirosina cinasa 1 semblant a la fms soluble i la relació del factor de creixement placentari: un estudi de cohort prospectiu de dones nulípares no seleccionades. Hipertensió 2017;69:731–8.

33. Dröge L, Herraìz I, Zeisler H, et al. Relació sFlt-1/PlGF en sèrum matern en embarassos de bessons amb i sense preeclampsia en comparació amb embarassos solters. Ultrasò Obstet Gynecol 2015;45:286–93.

34. Binder J, Palmrich P, Pateisky P, et al. El valor pronòstic dels marcadors angiogènics en embarassos bessons per predir el part a causa de complicacions maternes de la preeclampsia. Hipertensió 2020;76:176–83.

35. Bian X, Biswas A, Huang X, et al. Predicció a curt termini de resultats adversos mitjançant la relació sFlt-1 (tirosina cinasa 1 semblant a fms soluble)/PlGF (factor de creixement placentari) en dones asiàtiques amb sospita de preeclàmpsia. Hipertensió 2019;74:164–72.

36. Dragan I, Wright D, Fiolna M, Leipold G, Nicolaides KH. Desenvolupament de la preeclampsia dins de les 4 setmanes de la relació sFlt-1/PlGF > 38: comparació del rendiment a 31-34 vs 35-37 setmanes de gestació. Ultrasò Obstet Gynecol 2017;49:209–12.

37. Cerdeira AS, O'Sullivan J, Ohuma EO, et al. Estudi intervencionista aleatoritzat sobre predicció de preeclampsia/eclampsia en dones amb sospita de preeclampsia: INSPIRE. Hipertensió 2019;74:983–90.

38. Huhn EA, Kreienbühl A, Hoffmann I, et al. Precisió diagnòstica de diferents valors de tall del factor de creixement de la placenta i de la tirosina cinasa 1 solubles semblants a la fms en l'avaluació de la preeclampsia prematura i a terme: un estudi de casos i controls de l'edat gestacional. Front Med (Lausana) 2018;5:325.

39. Salahuddin S, Wenger JB, Zhang D, Thadhani R, Karumanchi SA, Rana S. Assajos de factors angiogènics automatitzats amb KRYPTOR i risc de resultats adversos relacionats amb la preeclampsia. Embaràs amb hipertensos 2016;35:330–45.

40. Rana S, Powe CE, Salahuddin S, et al. Factors angiogènics i risc de resultats adversos en dones amb sospita de preeclàmpsia. Circulació 2012;125:911–9.