(Part II) Paper de l'àcid araquidònic i els seus metabòlits en les manifestacions biològiques i clíniques de la síndrome nefròtica idiopàtica
Mar 26, 2022
5. Funció glomerular i tubular renalEls àcids epoxieicosatrienoics (EET) es produeixen en diversos teixits, com el cor, els músculs, elsronyons, el pàncrees, els pulmons i el cervell [41], però principalment a l'endoteli vascular, en resposta a diversos estímuls activadors de PLA2-, l'activitat dels EET es podria reduir mitjançant la metabolització feta per l'epòxid hidrolasa soluble (sHE)[ 42]. Els EET modulenfunció renalactua directament sobre el transport iònic tubular, el to vascular i la proliferació cel·lular, i tenen un paper nefroprotector [43] a causa de les seves propietats antiinflamatòries. De fet, els EET indueixen vasodilatació de manera autocrina [44] i tenen activitat antiapoptòtica; també es va informar que la seva generació es redueix en cas demalaltia renal|42]encara que no s'ha donat cap explicació sobre aquest mecanisme.
Paraules clau: ronyó; àcid araquidònic; síndrome nefròtica; malaltia de ronyó; fibrosi renal
CISTANCHE MILLORARÀ LA FUNCIÓ RENAL/RENAL
La inflamació glomerular es mitiga pels EET, que disminueixen l'afluència de neutròfils i macròfags i disminueixen la producció de citocines, proteïna quimiotàctica dels monòcits-1, TNF- , proteïna inflamatòria dels macròfags 2 i ICAM-1 45]. L'efecte protector es deu als EETrenalresposta vasodilatadora i antipressora a la càrrega de sal mitjançant la inhibició derenalreabsorció tubular de Na* i augment de Na*renall'excreció, donant lloc a un efecte antihipertensiu [46] que probablement està mediat pels receptors A2A [47]. 20-HETE, un altre eicosanoide derivat del metabolisme de l'AA, comparteix les mateixes propietats protectores que els EET [48]. Té un paper predominant en la regulació derenalla funció tubular i vascular, i les variants dels gens que codifiquen els enzims que produeixen 20-HETE s'associen amb la hipertensió [49]. S'ha demostrat que es requereix una producció sostinguda de 20-HETE al glomèrul per mantenir la barrera de permeabilitat glomerular a l'albúmina [48]. Encara no està clar quins tipus de cèl·lules del glomèrul expressen els CYPenzymes que sintetitzen 20-HETE, i els mecanismes exactes pels quals aquesta molècula influeix en la barrera de permeabilitat glomerular també s'han de definir [48l, tot i que és probable que els seus efectes estan mediats per la modulació de Na més -K més -ATPasa, Na més -K més -2Cl-cotransportador i l'activitat del canal K més a les nefrones [49] mitjançant l'activació de la via PKC [50] . 20-HETE també està implicat en l'apoptosi dels podòcits, regulant els canals canònics del potencial del receptor transitori-6 (TRPC6) i augmentant el flux de Ca2 més [51]. En pacients afectats per síndrome nefròtica que desenvolupen hipertensió precoç [52], s'ha observat una disminució de la concentració de 20-HETE al túbul proximal [53] en associació amb un augment de la permeabilitat a l'albúmina als glomèruls, que empitjora la proteinúria i la lesió glomerular. [54]; aquesta troballa dóna suport al paper de 20-HETE en la preservació de la barrera de permeabilitat glomerular a l'albúmina. Tanmateix, es desconeix si la reducció de 20-HETE provoca o és causada per hipertensió. En conclusió, 20-HETE pot actuar de diferents maneres (protectores o pro-apoptòtiques) en diferents tipus de cèl·lules ironyóregions.
6. Fisiopatologia dels podòcits i infeccionsÉs ben sabut que, en el curs de la síndrome nefròtica, les infeccions condueixen a una exacerbació de la proteinúria [55] i són un factor de risc important per a les recaigudes [156,57J. Les infeccions activen el sistema immunitari, desencadenant la cascada inflamatòria. Recentment s'ha informat que durant la inflamació s'indueixen dos enzims: la 15-lipoxigenasa (15-LO) i la fosfolipasa A, (sPLA,) segregada[58]. En particular, 15-LO s'expressa en podòcits humans [59], mentre que SPLA, s'expressa en plaquetes, neutròfils, eosinòfils i macròfags [60].sPLA2 allibera AA dels fosfolípids de membrana [51,61] que actuen en un paracrí. manera. En els podòcits glomerulars, l'AA lliure intracel·lular es metabolitza a PGE, que, en interaccionar amb el receptor EP4 (prostaglandina E, receptor 4) expressat pels podòcits, redueix l'alliberament d'AA[52]. Aquest bucle regula la funció dels podòcits tant en condicions fisiològiques com patològiques i és capaç de canviar la síntesi de PGE2 [62].
CISTANCHE MILLORARÀ LA INFECCIÓ RENAL/RENAL
Tal com s'ha descrit anteriorment, durant el curs d'una infecció, els nivells intracel·lulars d'AA augmenten a causa de l'acció de l'sPLA, es va informar que en els podòcits, un excés d'AA activa la proteïna cinasa A, que al seu torn afavoreix l'activació de c-Abl i la fosforilació de la nefrina, provocant així la remodelació del citoesquelet d'actina i lesions dels podòcits [63]. Aquest mecanisme podria explicar parcialment la recurrència freqüent de la proteinúria durant els episodis infecciosos en nens. A més, s'ha observat que un augment dels nivells de sPLA2 1B i l'expressió de PLA2R s'associa positivament a l'apoptosi dels podòcits enronyonsde pacients amb nefropatia membranosa idiopàtica [64]. La lesió del procés del podòcit i l'apoptosi del podòcit a causa de la remodelació del citoesquelet també es van atribuir a un canvi de Ca2 més eflux [51], impulsat per 20-HETE, el principal metabòlit AA. També s'ha observat que 20-HETE augmenta el Ca2 actual més que flueix pels canals TRPC6 del podòcit [51], que es troben al diafragma de l'escletxa, possiblement provocant lesions cel·lulars. Els estudis sobre la relació entre l'AA i el podòcit són escassos però molt prometedors per augmentar el nostre coneixement de la patogènesi dedany renala l'INS.
7. Fibrosi renalés un procés que avança independentment de la primàriamalaltia renal[65] i representa un procés fallit de cicatrització de ferides de lateixit renal. RenalsLes biòpsies de pacients amb síndrome nefròtica resistent als esteroides mostren sovint glomeruloesclerosi i fibrosi intersticial, que s'associen a la progressió fins a la fase final.malaltia de ronyóen més del 50 per cent dels casos [65], un mal pronòstic que augmenta la necessitat d'augmentar el nostre coneixement dels mecanismes subjacents a la fibrosi.RenalsLa fibrosi es caracteritza per la deposició de teixit conjuntiu alronyóparènquima, particularment a l'espai intersticial i dins de les parets dels capil·lars glomerulars, i pels consegüents processos cel·lulars. La fibrosi també interfereix amb la funció tubular normal, conduint progressivament a una insuficiència orgànica [65,66]. El teixit cicatricial conté col·lagen fibril·lar I i I, així com alguns components de la membrana basal capil·lar normal, com el col·lagen IV i V, la fibronectina, la laminina, el perlecà i l'heparina [66]. La fibrosi s'associa amb el reclutament de leucòcits, l'angiogènesi, la fuita vascular i l'aparició de miofibroblasts. En particular, tant el glomèrul com l'interstici atreuen un gran nombre de leucòcits, la majoria dels quals són de llinatge mieloide, i sobretot neutròfils en entorns aguts, mentre que els macròfags i les cèl·lules dendrítiques predominen en entorns crònics. En el cas de les malalties cròniques mediades per la immunitat, els limfòcits T són predominants [66]. Els macròfags activats poden danyar directament el teixit o generar citocines profibròtiques, inclòs el TGF i altres factors de creixement, i són capaços de produir alguns components de la matriu. Per tant, és evident que la fibrosi irenalla inflamació, principalment impulsada per l'activació del sistema immunitari, estan estretament relacionades.
Més enllà del seu paper en la regulació de la funció immune, l'AA també està directament relacionada amb la fibrosi. Els experiments in vitro de cultius cel·lulars incubats amb PUFA van demostrar que l'AA és capaç d'induir una regulació positiva de l'expressió de TGF-, fibronectina 1 (FN1), factor de creixement del teixit connectiu (CTGF) i col·lagen IV, tots els compostos relacionats amb la fibrosi [67] . L'AA també millora in vitro l'angiotensina Ⅱ (mecanismes d'activació J67L de l'expressió gènica induïda per l'àngel que mediendany renal.Curiosament, omega-3 EPA i DHA, si s'administra amb AA. suprimeix els efectes tant de l'AA com de l'AngII [67]. D'altra banda, l'angiotensina I es degrada per formar angiotensina-(1-7), que inhibeix la fosforilació estimulada per l'angiotensina II de les proteïnes quinases activades per mitogens (MAPK) p38 , la cinasa extracel·lular relacionada amb el senyal (ERK1/ERK2) i la cinasa N-terminal C-JUN (JNK) a les cèl·lules tubulars proximals, exercint així un paper protector contra la fibrosi. De fet, la fosforilació de p38 MAPK condueix a l'alliberament d'AA i la producció de TGF- 1 i proteïnes de la matriu extracel·lular [68]. 20-HETE, un metabòlit AA, també té un paper diferent en la fibrogènesi, activant el sistema renina-angiotensina-aldosterona (RAAS), induint l'expressió vascular de l'ACE aigües avall de l'activació de NF-kB [69,70]. És ben sabut que la RAAS hi participarenalfibrosi [71], perquè augmenta l'expressió de TGF, que inicia una cascada biomolecular que condueix arenalfibrosi.
Per contra, s'ha demostrat que la PGE, un altre metabòlit AA, inhibeix la producció de col·lagen tipus 1 i indueix l'expressió matricial de la metaloproteinasa 1 (MMP1) en fibroblasts dèrmics |72] en unir-se al receptor EP-1 dels fibroblasts, iniciant una senyalització ERK1/2 i IP3 regulada per la via que condueix a una reducció de l'expressió de col·lagen i un augment de l'expressió de MMP1 [72]. En resum, l'AA i els seus metabòlits tenen un paper important en els principals mecanismes responsables de l'irreversibledany renal, dins d'una xarxa complexa on el resultat final pot ser variable, segons factors genètics i associats al medi ambient, L'equilibri metabòlic entre mediadors del metabolisme intermedi, més que els compostos individuals, pot dictar els efectes finals. A més, encara no està clar si l'efecte patològic final i rellevant, és a dir,renalfibrosi, es podria regular mitjançant mesures dietètiques o farmacològiques dirigides a modificar directament els nivells d'AA en sang o modificar indirectament l'activitat dels metabòlits d'AA.
CISTANCHE MILLORARÀ LA INSUFICIÈNCIA RENAL/RENAL
8. Interaccions entre fàrmacs i gens La síndrome nefròtica idiopàtica sol tractar-se amb glucocorticoides o fàrmacs immunosupressors, especialment inhibidors de la calcineurina (CNI, com la ciclosporina A(CsA) i el tacrolimus (Fk). Els CNI es metabolitzen principalment pel citocrom P450. , el gen CYP també està implicat en el metabolisme de l'AA, però a la literatura no hi ha informes de competència enzimàtica entre aquests fàrmacs i l'AA. Pel que fa a la relació entre els nivells sanguinis de CNI i AA, un estudi in vitro va informar que la CsA disminueix la l'activitat de la Delta 9 desaturasa i augmenta l'activitat de les Delta6 i Delta 5 desaturases [73] a través de mecanismes desconeguts, però, com que la Delta 5 desaturasa està implicada en l'últim pas de la biosíntesi d'AA [73], la teràpia amb CsA podria augmentar el nivell d'AA en sang dels pacients. amb l'INS.
En la mateixa línia, s'ha suggerit que la CsA va augmentar principalment la disponibilitat d'AA lliure en lloc de disminuir els nivells sanguinis d'AA mitjançant l'acceleració de la conversió d'AA per la via de la ciclooxigenasa [74], però un estudi in vitro més va concloure que la CsA no va tenir cap efecte. sobre l'alliberament i el metabolisme d'AA [75]. Aquest resultat es va confirmar més recentment en un estudi de CsA i glucocorticoides en cèl·lules mononuclears de sang perifèrica humana [76]. Pel que fa al paper del metabolisme de l'AA en la determinació dels efectes secundaris de l'ICN, és ben sabut que el tractament amb CsA pot provocar un creixement excessiu gingival, que depèn de la producció de PGE2 en fibroblasts gingivals. De fet, CsA potencia el TNF- per estimular l'alliberament d'AA dels fibroblasts, amb la qual cosa augmenta la producció de PGE i el creixement excessiu gingival [77]. No hi ha estudis que informin del mateix efecte en altres teixits. La nefrotoxicitat de CsA està ben establerta, i l'administració de Fk s'associa amb el mateix efecte secundari, que s'ha relacionat amb polimorfismes CYPC8*3 i CYP2C8*4 i una consegüent reducció d'EET: es va observar que una concentració plasmàtica de Fk circulant de 10 ng/mL és capaç de reduir la producció d'eicosanoides en un 35 per cent. Es dedueix que la nefrotoxicitat induïda per CNIs podria ser deguda a la reducció de l'activitat de CYP2C8 * 3, que redueix la producció d'EET, millorant la nefrotoxicitat del fàrmac [78]. També se sap que el pretractament amb Fk millora els glucocorticoides per inhibir la producció d'AA i PGE [7] mitjançant la inhibició de l'expressió de COX2, però la coadministració de Fk i glucocorticoides no inhibeix l'expressió de COX2, permetent una producció normal de PGE [79] ].
Per tant, els principals fàrmacs que s'utilitzen habitualment en l'INS poden tenir diversos efectes sobre el metabolisme de l'AA, que possiblement estan relacionats amb una major utilització. Tot i que s'han informat descobriments contrastats, alguns d'ells poden explicar alguns efectes secundaris del fàrmac, com ara el creixement excessiu gingival i la nefrotoxicitat, i fins i tot accions terapèutiques. Tot i que la incorporació d'omega 3 com a excipient d'oli a la CsA, per augmentar la biodisponibilitat i disminuir la nefrotoxicitat, s'ha investigat amb resultats interessants [80,81], fins ara no s'han desenvolupat estratègies terapèutiques pràctiques.
9. Balanç dietètic entre fonts AA i LA i AAL'AA, que pertany a la sèrie omega-6, i l'àcid docosahexaenoic (DHA), que pertany a la sèrie omega-3, són els subproductes més importants dels àcids grassos essencials linoleic i -linolènic, i els seus el desequilibri s'ha associat amb trastorns inflamatoris i crònics [82]. Mentre que LA i AA es coneixen principalment com a molècules inflamatòries, que operen dins d'una xarxa interdependent a través dels seus metabòlits [82], els metabòlits AA també tenen papers antiinflamatoris i protectors, mentre que els metabòlits LA afecten la funció immune unint receptors cel·lulars i alterant les molècules de senyalització [83]. ]. Els nivells d'AA i DHA depenen tant de la predisposició genètica com de la ingesta de la dieta. Els nivells d'AA en sang, tal com es mostra a la figura 1, es poden modular mitjançant hàbits dietètics, tenint en compte que hi ha una diferència marcada entre la quantitat d'AA subministrada amb la dieta i la quantitat sintetitzada per les vies metabòliques humanes. En aquest últim cas, els principals enzims limitants de la velocitat són les desaturases A5-i A6-, que estan codificades pels gens FADS1 i FADS2, i els diferents polimorfismes dels gens desaturases d'àcids grassos fins i tot podrien augmentar. o disminuir la producció d'aquests LC-PUFA[84]. De fet, observant les freqüències dels 28 SNP en els haplotips FADS, la seva distribució en els 3 haplotips principals és evident a tot el món [85].
A diferència d'altres àcids grassos, els precursors omega-3 i omega-6 (LA i àcid linolènic, respectivament) no poden ser sintetitzats de novo pels mamífers (de fet són compostos dietètics essencials), de manera que l'abundància relativa d'aquests PUFA en la dieta té una gran influència en els humans. LA és l'omega-6 PUFA més representat a la majoria de les dietes occidentals i es distribueix àmpliament en els aliments: representa més del 50 per cent del contingut de lípids en diversos olis vegetals, inclosos els de cártam, gira-sol, blat de moro i soja; està present en grans quantitats en fruits secs i llavors, mentre que els nivells més baixos es troben en cereals integrals, llegums, algunes carns, ous i productes lactis [86]. En particular, es va informar recentment que una forta reducció de la ingesta dietètica de LA no es va associar amb una disminució lineal dels nivells circulants d'AA [87]. L'estat d'AA depèn de la síntesi endògena del precursor essencial LA, experimentant desaturació i allargament, i la ingesta dietètica directa [88]. Com que l'eficiència de conversió de LA a AA és baixa en humans, la ingesta d'AA a través de la dieta sembla ser significativament més eficaç per augmentar els seus nivells circulants. A diferència del LA, l'AA és relativament escàs a la dieta i es troba a la carn (tant vermella com blanca, inclòs el peix), carns d'òrgans (per exemple, fetge,ronyó, cervell) i ous, amb quantitats mínimes de greix de llet de vaca i els productes que se'n deriven [89]. L'origen obligatori d'origen animal està directament relacionat amb la capacitat dels animals per derivar-lo mitjançant activitats enzimàtiques, actuant sobre el precursor essencial vegetal, LA. En particular, les fonts animals són les més representatives. Es diu que les dietes riques en carn de vedella, xai, porc i aus de corral contribueixen a l'elevat contingut d'AA en teixits [90]. Aquesta quantitat està influenciada per la composició de la dieta, el sistema digestiu i els processos biosintètics de l'animal [91]. Les macroalgues, els fongs, els bacteris i els llevats poden ser una font de PUFA essencials, que poden proporcionar als humans àcids grassos quan s'inclouen a la dieta o s'utilitzen com a pinso per a peixos i bestiar.
Molts fongs, llevats i alguns bacteris poden sintetitzar grans quantitats de LC-PUFA, principalment AA. El fong productor d'AA més eficient és el no patògen Mortiella spp. en què la producció d'AA representa fins al 70 per cent dels lípids totals [92]. Entre les algues, l'AA s'ha identificat en molts grups que creixen fotoautòtrof o heteròtrof. S'informa que determinades espècies d'algues contenen un contingut d'AA naturalment més alt, que pot arribar al 77% dels àcids grassos totals, com la microalga verda d'aigua dolça Parietochloris incisa, el 40% dels àcids grassos totals de l'alga vermella Porpuridium purpureum i 20-30 per cent en diatomees com Phaeodactylum tricornutum i Thalassiosira pseudomonas. S'ha detectat AA en quantitats menors en algunes espècies de líquens (associació de simbiosi entre fongs i algues). Les plantes inferiors, com les molses i les falgueres, tenen quantitats més altes d'AA que les herbes marines i les plantes superiors terrestres [92].
Durant l'últim segle, la ingesta dietètica de n-3 LC-PUFA ha disminuït, mentre que el contingut dietètic de LA ha augmentat, impulsat per l'ús de productes vegetals rics en LA i aliments industrialitzats produïts amb LA. fonts vegetals [83,93]. Des d'un punt de vista terapèutic, l'assoliment d'un equilibri entre els polimorfismes individuals en la modulació dels gens FADS i la ingesta dietètica de PUFAs podria millorar o prevenir les condicions inflamatòries, especialment en aquells subjectes que poden aprofitar un subministrament dietètic exògen de PUFA, a causa de les taxes de síntesi endògena més pobres. [93]. La dieta mediterrània, que està equilibrada en àcids grassos omega-3 procedents de greixos vegetals i peixos, obté pocs AA a través de quantitats limitades de productes animals, i és pobra a LA, apareix avui com una referència òptima per als patrons dietètics ja que es refereix a la prevenció d'estats inflamatoris. De fet, una hipòtesi de treball a provar indica que una reducció de les quantitats d'AL a la dieta, juntament amb una ingesta equilibrada d'AA de fonts naturals, podria ser una manera més de reduir el potencial inflamatori de les dietes, i paral·lelament a l'augment de l'oferta de n-3 àcids grassos.
10. ConclusionsL'AA i els seus metabòlits tenen múltiples papers, influeixen en l'estructura i la funció de cèl·lules com plaquetes, limfòcits i podòcits (figura 3), i per tant estan implicats en processos com la coagulació, la inflamació i la fibrosi, així com en el manteniment de la integritat. de la membrana basal glomerular. No obstant això, els estudis sobre el paper de l'AA enmalaltia de ronyó, inclosos els INS, són escassos. S'estan estudiant intervencions farmacològiques i dietètiques capaces de modular l'AA i els seus metabòlits, però fins ara no s'han publicat cap assaig clínic sobre el paper d'una dieta rica en PUFA en pacients amb INS. A més, un equilibri dietètic correcte entre AA i LA pot representar una altra mesura antiinflamatòria rellevant que s'hauria de provar en un context controlat. En conseqüència, els estudis de l'AA i els seus metabòlits semblen un camp important a explorar, especialment en la síndrome nefròtica idiopàtica, amb possibles conseqüències rellevants a nivell biològic, dietètic i farmacològic, amb la perspectiva final d'obtenir una modulació efectiva del metabolisme endogen de l'AA, finalment. contrarestar alguns mecanismes patogenètics dedany renal.
