Primera part Reutilització de fàrmacs per a malalties d'alta prevalença: pentoxifilina, un fàrmac antic i una nova oportunitat per a la malaltia renal diabètica

RESUM

La malaltia renal diabètica és una de les complicacions més freqüents en pacients amb diabetis i constitueix una de les principals causes de malaltia renal terminal. La prevalença de la malaltia renal diabètica continua augmentant com a conseqüència de la creixent epidèmia de diabetis i obesitat. Per tant, hi ha una urgència creixent per dissenyar i optimitzar noves estratègies i fàrmacs que retardin la progressió d'aquesta patologia i continguin aquesta tendència. Els nous enfocaments haurien d'anar més enllà de la teràpia actual centrada en el control dels factors de risc tradicionals com la hiperglucèmia i la hipertensió. En aquest escenari, la reutilització de fàrmacs constitueix un enfocament econòmic i factible basat en el descobriment d'activitats útils per a fàrmacs antics. La pentoxifilina és un inhibidor no selectiu de la fosfodiesterasa indicat actualment per a la malaltia de l'artèria perifèrica. Els assaigs clínics i les metaanàlisis han demostrat una renoprotecció secundària als efectes antiinflamatoris i antifibròtics en pacients diabètics tractats amb aquest antic fàrmac conegut, que fa que la pentoxifilina sigui candidata a la reutilització en la malaltia renal diabètica.

PARAULES CLAU

diabetis, malaltia renal diabètica, pentoxifilina i reutilització.

Feu clic aquí per obtenir els avantatges de Cistanche

LA MALALTIA RENOL DIABÈTICA, ÉS UN PROBLEMA EN AMPLIAMENT

La diabetis mellitus (DM) és una epidèmia mundial que afecta ˃425 milions de persones segons la Federació Internacional de Diabetis [1]. Estimacions recents d'aquesta organització prediuen una prevalença de ~630 milions de persones amb DM l'any 2045 [1]. Una de les complicacions més rellevants de la DM és la malaltia renal diabètica (DKD) que es produeix en un 40% dels pacients diabètics, sense cap diferència entre els pacients amb DM tipus 1 o tipus 2 [2–4]. Els insults metabòlics i hemodinàmics impulsen la fisiopatologia de la DKD provocant el deteriorament de les funcions renals. Fins fa poc, la malaltia renal crònica (ERC) derivada de la DM es diagnosticava com a nefropatia diabètica, que comença amb microalbuminúria, seguida d'una disminució gradual de la funció renal i macroalbuminúria manifesta. Tanmateix, l'informe de pacients amb DM i alteració de la funció renal sense albuminúria ha donat lloc al concepte de DKD. La DKD es defineix com una ERC amb diabetis parcialment implicada en la patogènesi de la malaltia renal, que inclou el concepte de nefropatia diabètica clàssica [5–8]. Malgrat els avenços en la terapèutica, les estructures sanitàries i la salut general de la població, la DKD és la causa més comuna de malaltia renal terminal (ESKD) [9, 10]. Els pacients amb DKD presenten taxes de morbiditat i mortalitat cardiovasculars de 20 a 40 vegades més grans que els pacients amb DM sense insuficiència renal; de fet, la majoria dels pacients amb DKD moren per malaltia cardiovascular abans de començar la teràpia de substitució renal.

Com a conseqüència de l'epidèmia creixent de diabetis i obesitat, el nombre absolut de persones amb ESKD continua augmentant [11]. Aquesta situació ha fet de la prevenció i el tractament de la DKD un repte global i una amenaça per a la salut humana i la mortalitat, amb una càrrega social i econòmica important [12, 13]. Actualment, no hi ha estratègies terapèutiques específiques per a la DKD, la qual cosa fa que trobar nous enfocaments sigui un repte formidable per a la comunitat científica, ja que el simple control dels factors de risc és insuficient per fer front a la progressió de la malaltia. A la recerca de noves teràpies, els investigadors han explorat diverses oportunitats de reutilització de fàrmacs [14].

Extracte de Cistanche i pols de Cistanche

La patogènesi de la DKD inclou pertorbacions metabòliques (hiperglucèmia, dislipèmia) i hemodinàmiques (hipertensió glomerular) que, en conjunt, causen expansió mesangial, deteriorament de la funció de les cèl·lules endotelials i pèrdua de podòcits al glomèrul i fibrosi intersticial al compartiment tubular [15–17]. ]. No obstant això, encara s'ha d'entendre la patogènesi completa de la malaltia i no s'han determinat objectius terapèutics específics. Les directrius de pràctica actuals se centren a aturar o retardar la progressió de la DKD mitjançant enfocaments terapèutics multidisciplinaris no específics basats en un control metabòlic adequat i en el control de la pressió arterial amb el bloqueig del sistema renina-angiotensina (RAS) com a teràpia bàsica [18, 19]. Tot i que aquest enfocament millora la pressió arterial sistèmica així com la pressió intraglomerular, un factor clau de l'albuminúria i la progressió de la CKD, i també disminueix la inflamació renal i la fibrosi [20, 21], generalment no atura la progressió a ESKD. A més, la combinació de bloquejadors de RAS com els inhibidors de l'enzim convertidor d'angiotensina (IECA) i els bloquejadors del receptor d'angiotensina (ARA) no va millorar els resultats de la monoteràpia i s'associa amb esdeveniments adversos com hiperpotasèmia, lesió renal aguda i hipotensió [22-25]. És important destacar que recentment s'han afegit inhibidors del cotransportador de sodi-glucosa 2 (SGLT2i) a aquests tractaments multidisciplinaris, com a fàrmacs d'elecció per al tractament de la DKD [26]. Tot i que l'evidència demostra la renoprotecció amb l'ús de SGLT2i a més del bloqueig de RAS, els pacients amb DM continuen patint malaltia renal i un alt percentatge d'ells progressa a ESKD. Per tant, cal avaluar noves estratègies per millorar la funció renal, retardar la progressió de la malaltia i, finalment, millorar la supervivència renal. Aquests nous enfocaments terapèutics es fan encara més necessaris si tenim en compte que els assajos recents dissenyats per trobar una renoprotecció efectiva en pacients amb DM han fracassat o es van aturar prematurament per problemes de seguretat; és a dir, la ruboxistaurina i el sulodèxid no van mostrar una renoprotecció clara en pacients amb DM tipus 2 i els assaigs clínics amb avosentan i bardoxolona metil es van acabar prematurament a causa de greus problemes de seguretat [25, 27-31]. Els esforços se centren a orientar els mecanismes clau implicats en l'aparició i la progressió de la DKD, com ara la hiperglucèmia, l'estrès oxidatiu [32], la inflamació [33] i la fibrosi [34].

El fàrmac pentoxifilina és un derivat de metil-xantina i un inhibidor no selectiu de la fosfodiesterasa amb accions antiinflamatòries, antiproliferatives i antifibròtiques indicades actualment per a la malaltia de l'artèria perifèrica. Els assaigs clínics i les metaanàlisis han demostrat una renoprotecció secundària als efectes antiinflamatoris i antifibròtics en pacients diabètics tractats amb pentoxifilina quan s'afegeix al bloqueig de RAS, fent que la pentoxifilina sigui un candidat potencial per a la reutilització en DKD [35].

TERÀPIES EMERGENTES I POTENCIALS MEDICAMENTS REUTILITZATS A DKD

En els últims anys, han sorgit estratègies terapèutiques nefroprotectores prometedores amb l'ús de nous fàrmacs antidiabètics a més del bloqueig de RAS. Com s'ha comentat anteriorment, els principals agents farmacològics actuals en DKD són els bloquejadors de RAS i SGLT2i. Els SGLT2i són agents antihiperglucèmics que bloquegen la reabsorció de glucosa pels canals SGLT2 als túbuls proximals, estimulant així la glucosúria i disminuint els nivells de glucosa en sang de manera independent de la insulina [36]. Però, més enllà del control glucèmic, les anàlisis de resultats secundaris en assaigs controlats aleatoris de seguretat cardiovascular (ECA) en pacients amb DM tipus 2 han mostrat resultats renals millorats en pacients amb ERC [26, 37, 38]. Com a resultat d'aquesta evidència, documents de consens recents han situat SGLT2i com el fàrmac antidiabètic d'elecció per sobre del bloqueig de RAS per als pacients amb DM tipus 2 amb evidència de malaltia renal [39, 40]. Malgrat aquest èxit, la disminució renal continua en molts individus amb diabetis, i la nefropatia incident o empitjora es produeix en el 12,7 per cent dels individus tractats amb empagliflozina [37], i es necessiten nous tractaments.

pastilles de Cistanche

L'èxit nefroprotector inesperat de SGLT2i en DKD no s'ha replicat i un gran nombre de fàrmacs, fins i tot amb un bloqueig de RAS afegit, han fracassat [41]. Els nous candidats a fàrmacs inclouen els grups d'antagonistes del receptor de mineralocorticoides esteroides i no esteroides (MRA). Els MRA exerceixen accions antihipertensives suprimint l'acció de l'aldosterona, el producte final de RAS, i s'ha informat que disminueixen la proteinúria [42–47]. Dos grups de fàrmacs antidiabètics que podrien presentar efectes nefroprotectors, possiblement independentment del control glucèmic, són els agonistes del receptor de pèptids semblants al glucagó-1 (GLP-1) (GLP-1RA) i els inhibidors de la dipeptidil peptidasa-4 (DPP{-4) [48, 49]. Aquests fàrmacs basats en incretina disminueixen l'albuminúria en pacients amb DKD, però persisteix la controvèrsia sobre el seu potencial per frenar la taxa de disminució estimada de la taxa de filtració glomerular (eGFR) [50–59].

També s'ha realitzat l'eficàcia d'inhibir l'acumulació de productes finals de glicació avançada (AGE). L'acumulació d'AGE a les mostres de ronyó es correlaciona amb la progressió de la DKD i, actualment, l'administració d'inhibidors de l'AGE en pacients amb DKD és el focus de la investigació clínica i bàsica, amb resultats controvertits en una disminució de la proteinúria i la progressió de la disminució de la GFR [60–63] .

A excepció de l'SGLT2i i l'enona més fina, no hi ha hagut noves teràpies per al tractament de la nefropatia en la DM tipus 2 des de l'aprovació d'irbesartan i losartan per la Food and Drug Administration (FDA) fa 15 anys. Hi ha una necessitat desesperada d'identificar tractaments per a la DKD, i s'han dut a terme diversos assaigs a gran escala en persones amb DKD [24, 25, 29, 30]. En aquest sentit, juntament amb els nous fàrmacs antidiabètics, la reutilització de fàrmacs és una alternativa al descobriment de fàrmacs de novo, per trobar candidats prometedors per tractar la DKD. La reutilització de fàrmacs ofereix múltiples avantatges, com ara un procés de desenvolupament de fàrmacs accelerat i econòmic. Aquest enfocament disminueix els riscos de desenvolupament, ja que la seguretat del compost, que és una de les principals raons de les altes taxes de desgast, ja està ben establerta [35, 64, 65].

L'estratègia de reutilització de fàrmacs s'ha utilitzat àmpliament en els últims temps durant la pandèmia de la malaltia del coronavirus 2019 (COVID-19), testimoni de l'avaluació i l'ús de diverses molècules existents pel seu potencial terapèutic contra els coronavirus, com la hidroxicloroquina, remdesivir, ivermectina, lopinavir. /ritonavir, baricitinib, dexametasona i altres [66]. Exemples coneguts de reposicionament de fàrmacs inclouen la talidomida, que es va utilitzar per prevenir les nàusees matinals i posteriorment es va reposicionar per al tractament del mieloma múltiple [67]; El minoxidil i la finasterida, aprovats inicialment per al tractament de la hipertensió i la hiperplàsia benigna de la pròstata, respectivament, es van reutilitzar per al tractament de la calvície masculina.

Suplement de Cistanche

Methyl bardoxolone is a semi-synthetic triterpenoid with anti-inflammatory effects [68]. Methyl bardoxolone, initially studied for the prevention and treatment of cancer, was repurposed for other diseases with an inflammatory component including DKD following the observation of decreased serum creatinine in cancer patients [69, 70]. These promising results led to the Bardoxolone Methyl Evaluation in Patients with Chronic Kidney Disease and Type 2 Diabetes Mellitus: The Occurrence of Renal Events (BEACON NCT01351675) phase III clinical trial [30], which included 2185 participants with type 2 DM. Although this trial was terminated due to serious adverse events originating from high rates of heart failure-related hospitalizations and deaths in patients treated with bardoxolone, post hoc analyses showed that the increase in heart failure events was most likely caused by fluid overload in the first 4 weeks after randomization [71]. Moreover, elevated baseline B-type natriuretic peptide (BNP) levels (>200 pg/mL) i un historial d'hospitalització es van identificar com els únics factors de risc d'insuficiència cardíaca. Els pacients sense aquests dos factors de risc van mostrar la mateixa incidència d'insuficiència cardíaca en els grups de bardoxolona metil i placebo (2 per cent) [72]. L'estudi de fase 2 de la bardoxolona metil en pacients amb malaltia renal crònica i diabetis tipus 2 (TSUBAKI, NCT02316821) [73] per al tractament de la ERC en pacients japonesos sense aquestes característiques clíniques, va tornar a indicar un augment de la GFR mesurada en pacients tractats amb metil bardoxolona sense casos de mort o insuficiència cardíaca en cap participant.

Altres agents antiinflamatoris reutilitzats per a la DKD inclouen CCX-140 i bariticinib, tots dos desenvolupats originalment per a l'artritis reumatoide. CCX140-B és un inhibidor del receptor de quimiocines CC tipus 2 (CCR2) que disminueix la migració i l'activació dels macròfags que es va reutilitzar per a la DKD després dels resultats d'un ECA de fase II que mostrava efectes protectors del ronyó en pacients amb DM tipus 2 quan s'administra a més de la medicació estàndard [74]. L'administració de baricitinib, que inhibeix selectivament la Janus cinasa 1 i 2 (JAK1 i JAK2), s'ha provat recentment en un ECA de fase II que inclou 129 pacients amb DKD, trobant una disminució de l'albuminúria [75].

L'endotelina A és un pèptid vasoactiu que exerceix accions vasoconstrictores de les arterioles aferents i eferents glomerulars, determinants crucials de l'hemodinàmica glomerular, que condueix a una disminució de la GFR [76] i també genera lesions renals per inflamació, lesió endotelial, interrupció del podòcit i fibrosi. Els antagonistes del receptor de l'endotelina A es van avaluar per primera vegada en homes amb càncer de pròstata refractari a les hormones metastàtiques [77] i actualment estan aprovats per al tractament de la hipertensió arterial pulmonar [78]. L'antagonista del receptor de l'endotelina A atrasentan disminueix la proteinúria en la malaltia renal experimental [79], la qual cosa ha conduït a proves clíniques en DKD [80–82]. A la DKD, l'atrasentan va disminuir la pressió arterial i l'albuminúria quan s'afegeix al bloqueig estable de RAS, però es va associar amb una sobrecàrrega de líquids i una exacerbació de la insuficiència cardíaca [83].

els efectes de Cistanche

Finalment, la pentoxifilina s'ha afegit recentment a aquest grup de fàrmacs protectors renals potencialment reutilitzats en funció dels seus efectes antiinflamatoris i antiproteinúrics. Actualment, la pentoxifilina està indicada per a la malaltia de l'artèria perifèrica, però els assaigs oberts han mostrat resultats beneficiosos en la DKD i també en la CKD inespecífica i la nefropatia d'al·lograft crònica. Juntament amb la disminució de l'albuminúria i la inflamació, la desacceleració de la taxa de disminució de la GFR i la preservació del factor anti-envelliment Klotho són les troballes més importants en pacients amb DKD tractats amb pentoxifilina [84–86].

REFERÈNCIES

1. Federació Internacional de Diabetis. Atles de diabetis de la IDF. 8a ed. Federació Internacional de Diabetis. 2017

2. Atkins RC, Zimmet P. Malaltia renal diabètica: actueu ara o pagueu més tard. Kidney Int 2010; 77: 375–377

3. Hovind P, Rossing P, Tarnow L, et al. Progressió de la nefropatia diabètica. Kidney Int 2001; 59: 702–709

4. Thomas MC, Cooper ME, Zimmet P. L'epidemiologia canviant de la diabetis mellitus tipus 2 i la malaltia renal crònica associada. Nat Rev Nephrol 2016, 12: 73–81

5. Yamazaki T, Mimura I, Tanaka T et al. Tractament de la malaltia renal diabètica: present i futur. Diabetes Metab J 2021; 45: 11–26

6. Yokoyama H, Sone H, Oishi M et al. Prevalència d'albuminúria i insuficiència renal i factors clínics associats a la diabetis tipus 2: l'estudi de gestió de dades clíniques de la diabetis del Japó (JDDM15). Nephrol Dial Transplant 2009; 24: 1212–1219

7. Afkarian M, Zelnick LR, Hall YN et al. Manifestacions clíniques de la malaltia renal entre els adults amb diabetis, 1988-2014. JAMA 2016; 316: 602–610

8. Gnudi L, Gentile G, Ruggenenti P. Oxford Textbook of Clinical Nephrology. 4a ed. Oxford University Press. Oxford: 2016; 1199–1247

9. Ritz E, Rychlík I, Locatelli F et al. Insuficiència renal terminal en la diabetis tipus 2: una catàstrofe mèdica de dimensions mundials. Am J Kidney Dis 1999; 34: 795–808

10. Atkins RC. L'epidemiologia de la malaltia renal crònica. Kidney Int 2005; 67: S14–S18

11. Gregg EW, Li Y, Wang J, et al. Canvis en les complicacions relacionades amb la diabetis als Estats Units, 1990-2010. N Engl J Med 2014; 370: 1514–1523

12. Jha V, Garcia-Garcia G, Iseki K et al. Malaltia renal crònica: dimensió global i perspectives. Lancet 2013; 382: 260–272

13. Cooper ME. Diabetis: el tractament de la nefropatia diabètica encara és un tema sense resoldre. Nat Rev Endocrinol 2012; 8: 515–516

14. Cooper ME. Interacció de factors metabòlics i hemodinàmics en la mediació de la nefropatia diabètica experimental. Diabetologia 2001; 44: 1957–1972

15. Gnudi L, Thomas SM, Viberti G. Forces mecàniques en la malaltia renal diabètica: un desencadenant per al metabolisme deteriorat de la glucosa. J Am Soc Nephrol 2007; 18: 2226–2232

16. Brownlee M. La patobiologia de les complicacions de la diabetis: un mecanisme unificador. Diabetis 2005; 54: 1615–1625

17. Fundació Nacional del Ronyó. Guia de pràctica clínica de KDOQI per a la diabetis i la ERC: actualització de 2012. Am J Kidney Dis 2012; 60: 850–886

18. Sanz AB, Ramos AM, Soler MJ et al. Avenços en la comprensió del paper de les proteïnes regulades per l'angiotensina en les malalties renals. Expert Rev Proteomics 2019; 16: 77–92

19. Thomson HJ, Ekinci EI, Radcliffe NJ et al. L'elevada taxa de filtració glomerular (TFG) basal s'associa independentment amb una disminució més ràpida de la funció renal dels pacients amb diabetis tipus 1. J Complicacions de la diabetis 2016; 30: 256–261

20. Mezzano SA, Ruiz-Ortega M, Egido J. Angiotensin II and renal fibrosis. Hipertensió 2001; 38: 635–638

21. Makani H, Bangalore S, Desouza KA, et al. Eficàcia i seguretat del bloqueig dual del sistema renina-angiotensina: metaanàlisi d'assaigs aleatoris. BMJ 2013; 346: F360

22. Mann JF, Schmieder RE, McQueen M et al. Resultats renals amb telmisartan, ramipril o ambdós en persones amb alt risc vascular (estudi ONTARGET): un assaig multicèntric, aleatoritzat, doble cec i controlat. Lancet 2008; 372: 547–553

23. Esteras R, Perez-Gomez MV, Rodriguez-Osorio L et al. Ús combinat de medicaments de dues classes d'agents bloquejadors del sistema renina-angiotensina: risc d'hiperpotasèmia, hipotensió i alteració de la funció renal. Ther Adv Drug Saf 2015; 6: 166–176

24. Parving HH, Brenner BM, McMurray JJ, et al. Punts finals cardiorenals en un assaig d'aliskiren per a la diabetis tipus 2. N Engl J Med 2012; 367: 2204–2213

25. Fried LF, Emanuele N, Zhang JH et al.Inhibició combinada de l'angiotensina per al tractament de la nefropatia diabètica. N Engl J Med 2013; 369: 1892–1903

26. Perkovic V, Jardine MJ, Neal B et al. Canagliflozina i resultats renals en diabetis tipus 2 i nefropatia. N Engl J Med 2019; 380: 2295–2306

27. Packham DK, Wolfe R, Reutens AT et al. El sulodèxid no demostra la renoprotecció en la nefropatia diabètica tipus 2. J Am Soc Nephrol 2012; 23: 123–130

28. Lewis EJ, Greene T, Spitalewiz S et al. Piridorina en la nefropatia diabètica tipus 2. J Am Soc Nephrol 2012; 23: 131–136

29. Pfeffer MA, Burdmann EA, Chen CY, et al. Un assaig de darbepoetina alfa en diabetis tipus 2 i malaltia renal crònica. N Engl J Med 2009; 361: 2019–2032

30. de Zeeuw D, Akizawa T, Audhya P et al. Bardoxolona metil en diabetis tipus 2 i malaltia renal crònica en etapa 4. N Engl J Med 2013; 369: 2492–2503

31. Mann JF, Green D, Jamerson K et al. Avosentan per a la nefropatia diabètica oberta. J Am Soc Nephrol 2010; 21: 527–535

32. Singh DK, Winocour P, Farrington K. Estrès oxidatiu en la nefropatia diabètica precoç: alimentant el foc. Nat Rev Endocrinol 2011; 7: 176–184

33. Navarro-Gonzalez JF, Mora-Fernández C, Muros-deFuentes M et al. Molècules i vies inflamatòries en la patogènesi de la nefropatia diabètica. Nat Rev Nephrol 2011; 7: 327–340

34. Zhang Y, Jin D, Kang X, et al. Vies de senyalització implicades en la fibrosi renal diabètica. Front Cell Dev Biol 2021; 9: 696542

35. Panchapakesan U, Pollock C. Drug repurposing in kidney disease. Kidney Int 2018; 94: 40–48

36. Thomas MC, Cherney DZI. Les accions dels inhibidors de SGLT2 sobre el metabolisme, la funció renal i la pressió arterial. Diabetologia 2018; 61: 2098–2107

37. Wanner C, Inzucchi SE, Lachin JM et al. Empagliflozina i progressió de la malaltia renal en diabetis tipus 2. N Engl J Med 2016; 375: 323–334

38. Perkovic V, de Zeeuw D, Mahaffey KW et al. Canagliflozina i resultats renals en diabetis tipus 2: resultats dels assaigs clínics aleatoris del programa CANVAS. Lancet Diabetes Endocrinol 2018; 6: 691–704

39. Sarafidis P, Ferro CJ, Morales E et al. Inhibidors de SGLT-2 i agonistes del receptor-1 de GLP per a la nefroprotecció i la cardioprotecció en pacients amb diabetis mellitus i malaltia renal crònica. Una declaració de consens de l'EURECAm i els grups de treball de DIABESITAT de l'ERA-EDTA. Nephrol Dial Transplant 2019; 34: 208–230

40. Davies MJ, D'Alessio DA, Fradkin J et al. Management of hyperglycemia in type 2 diabetes, 2018. Un informe de consens de l'Associació Americana de Diabetis (ADA) i l'Associació Europea per a l'Estudi de la Diabetis (EASD). Cura de la Diabetis 2018; 41: 2669–2701

41. Perez-Gomez MV, Sanchez-Niño MD, Sanz AB et al. Orientar la inflamació en la malaltia renal diabètica: assaigs clínics primerencs. Expert Opin Investig Drugs 2016; 25: 1045–1058

42. Hou J, Xiong W, Cao L, et al. Complement d'espironolactona per prevenir o frenar la progressió de la nefropatia diabètica: una metaanàlisi. Clin Ther 2015; 37: 2086–2103

43. Williams GH, Burgess E, Kolloch RE et al. Eficàcia d'eplerenona versus enalapril com a monoteràpia en la hipertensió sistèmica. Am J Cardiol 2004; 93: 990–996

44. Bakris GL, Agarwal R, Chan JC et al. Efecte de l'enona més fina sobre l'albuminúria en pacients amb nefropatia diabètica: un assaig clínic aleatoritzat. JAMA 2015; 314: 884–894

45. Wan N, Rahman A, Nishiyama A. Esaxerenona, un nou bloquejador del receptor de mineralocorticoides no esteroides (MRB) en hipertensió i malaltia renal crònica. J Hum Hypertens 2021; 35: 148–156

46. ​​Pitt B, Filippatos G, Agarwal R, et al. Esdeveniments cardiovasculars amb enona més fina en malalties renals i diabetis tipus 2. N Engl J Med 2021; 385: 2252–2263

47. Bakris GL, Agarwal R, Anker SD et al. Efecte de l'enona més fina sobre els resultats de la malaltia renal crònica en la diabetis tipus 2. N Engl J Med 2020; 383: 2219–2229

48. Hattori S. La sitagliptina redueix l'albuminúria en pacients amb diabetis tipus 2. Endocr J 2011; 58: 69–73

49. Sakata K, Hayakawa M, Yano Y et al. Eficàcia de l'alogliptina, un inhibidor de la dipeptidil peptidasa-4, sobre els paràmetres de glucosa, l'activitat del producte final de glicació avançada (AGE) - Receptor de l'eix AGE (RAGE) i l'albuminúria en la diabetis japonesa tipus 2. Diabetes Metab Res Rev 2013; 29: 624–663

50. Marso SP, Daniels GH, Brown-Frandsen K et al. Liraglutida i resultats cardiovasculars en la diabetis tipus 2. N Engl J Med 2016; 375: 311–322

51. Mann JFE, Orsted DD, Brown-Frandsen K et al. Liraglutida i resultats renals en diabetis tipus 2. N Engl J Med 2017; 377: 839–848

52. Marso SP, Bain SC, Consoli A et al. Semaglutida i resultats cardiovasculars en pacients amb diabetis tipus 2. N Engl J Med 2016; 375: 1834–1844

53. Palmer SC, Tendal B, Mustafa RA et al. Inhibidors de la proteïna cotransportadora de sodi i glucosa-2 (SGLT-2) i agonistes del receptor de pèptids semblants al glucagó{-1 (GLP{-1) per a la diabetis tipus 2: una revisió sistemàtica i meta de xarxa -Anàlisi d'assaigs controlats aleatoris. BMJ 2021; 372: m4573

54. Sattar N, Lee MMY, Kristensen SL et al. Resultats cardiovasculars, mortals i renals amb agonistes del receptor GLP-1 en pacients amb diabetis tipus 2: una revisió sistemàtica i metaanàlisi dels assaigs aleatoris. Lancet Diabetes Endocrinol 2021; 9: 653–662

55. Pfeffer MA, Claggett B, Diaz R et al. Lixisenatida en pacients amb diabetis tipus 2 i síndrome coronària aguda. N Engl J Med 2015; 373: 2247–2257

56. Tuttle KR, Lakshmanan MC, Rayner B, et al. Dulaglutida versus insulina glargina en pacients amb diabetis tipus 2 i malaltia renal crònica de moderada a severa (AWARD-7): un assaig aleatoritzat, obert i multicèntric. Lancet Diabetes Endocrinol 2018; 6: 605–617

57. Rosenstock J, Perkovic V, Johansen OE et al. Efecte de la linagliptina vs placebo sobre els esdeveniments cardiovasculars importants en adults amb diabetis tipus 2 i alt risc cardiovascular i renal: l'assaig clínic aleatoritzat CARMELINA. JAMA 2019; 321: 69–79

58. Groop PH, Cooper ME, Perkovic V, et al. Linagliptina i els seus efectes sobre la hiperglucèmia i l'albuminúria en pacients amb diabetis tipus 2 i disfunció renal: l'assaig aleatoritzat MARLINA-T2D. Diabetes Obesity Metab 2017; 19: 1610–1619

59. Mosenzon O, Leibowitz G, Bhatt DL et al. Efecte de la saxagliptina sobre els resultats renals a l'assaig SAVOR-TIMI 53. Cura de la Diabetis 2017; 40: 69–76

60. Williams ME, Bolton WK, Khalifah RG, et al. Efectes de la piridoxamina en estudis combinats de fase 2 de pacients amb diabetis tipus 1 i tipus 2 i nefropatia oberta. Am J Nephrol 2007; 27: 605–614

61. Rabbani N, Alam SS, Riaz S et al. Teràpia de tiamina a dosis altes per a pacients amb diabetis tipus 2 i microalbuminúria: un estudi pilot aleatoritzat i doble cec controlat amb placebo. Diabetologia 2009; 52: 208–212

62. Bolton WK, Cattran DC, Williams ME, et al. Assaig aleatoritzat d'un inhibidor de la formació de productes finals de glicació avançada en la nefropatia diabètica. Am J Nephrol 2004; 24: 32-40

63. Alkhalaf A, Klooster A, van Oeveren W et al. Un assaig clínic doble cec, aleatoritzat i controlat amb placebo sobre el tractament amb benfotiamina en pacients amb nefropatia diabètica. Cura de la Diabetis 2010; 33: 1598–1601

64. Trineu S, Barton CL. Estratègies de reutilització de la terapèutica. Pharm Med 2010; 24: 151–159

65. Breckenridge A, Jacob R. Superant les barreres legals i reguladores a la reutilització de drogues. Nat Rev Drug Discov 2019; 18: 1–2

66. Parvathaneni V, Gupta V. Utilització de la reutilització de fàrmacs contra COVID-19: eficàcia, limitacions i reptes. Life Sci 2020; 259: 118275 67. Moehler MT, Hillengass J, Glasmacher A et al. Talidomida en el mieloma múltiple. Curr Pharm Biotechnol 2006; 7: 431–440

68. Dinkova-Kostova AT, Liby KT, Stephenson KK et al. Inductors triterpenoides extremadament potents de la resposta de la fase 2: correlacions de protecció contra l'estrès oxidant i inflamatori. Proc Natl Acad Sci USA 2005; 102: 4584–4589

69. Pergola PE, Krauth M, Huff JW et al. Efecte de la bardoxolona metil sobre la funció renal en pacients amb T2D i ERC en etapa 3b-4. Am J Nephrol 2011; 33: 469–476

70. Pergola PE, Raskin P, Toto RD et al. Bardoxolona metil i funció renal en ERC amb diabetis tipus 2. N Engl J Med 2011; 365: 327–336

71. Chin MP, Reisman SA, Bakris GL et al. Mecanismes que contribueixen als esdeveniments cardiovasculars adversos en pacients amb diabetis mellitus tipus 2 i malaltia renal crònica en etapa 4 tractats amb bardoxolona metil. Am J Nephrol 2014; 39: 499–508

72. Chin MP, Wrolstad D, Bakris GL et al. Factors de risc d'insuficiència cardíaca en pacients amb diabetis mellitus tipus 2 i malaltia renal crònica en estadi 4 tractats amb bardoxolona metil. J Card Fail 2014; 20: 953–958

73. Nangaku M, Kanda H, Takama H et al. Assaig clínic aleatoritzat sobre l'efecte de la bardoxolona metil sobre la GFR en pacients amb malaltia renal diabètica (estudi TSUBAKI). Kidney Int Rep 2020; 5: 879–890

74. de Zeeuw D, Bekker P, Henkel E et al. L'efecte de l'inhibidor de CCR2 CCX140-B sobre l'albuminúria residual en pacients amb diabetis tipus 2 i nefropatia: un assaig aleatoritzat. Lancet Diabetes Endocrinol 2015; 3: 687–696

75. Tuttle KR, Brosius FC, Adler SG et al. Inhibició de JAK1/JAK2 per baricitinib en la malaltia renal diabètica: resultats d'un assaig clínic controlat aleatoritzat de fase 2. Nephrol Dial Transplant 2018; 33: 1950–1959

76. Kohan DE, Barton M. Endotelina i antagonistes de l'endotelina en la malaltia renal crònica. Kidney Int 2014; 86: 896–904

77. Carducci MA, Padley RJ, Breul J et al. Efecte del bloqueig del receptor d'endotelina-A amb atrasentan sobre la progressió del tumor en homes amb càncer de pròstata refractari a les hormones: un assaig aleatoritzat, fase II, controlat amb placebo. J Clin Oncol 2003; 21: 679–689

78. Weber MA, Black H, Bakris G, et al. Un antagonista selectiu del receptor d'endotelina per reduir la pressió arterial en pacients amb hipertensió resistent al tractament: un assaig aleatoritzat, doble cec i controlat amb placebo. Lancet 2009; 374: 1423–1431

79. Kassab S, Miller MT, Novak J et al. L'antagonisme del receptor d'endotelina-A atenua la hipertensió i la lesió renal en rates sensibles a la sal dahl. Hipertensió 1998; 31: 397–402

80. de Zeeuw D, Coll B, Andress D et al. L'antagonista de l'endotelina atrasentan redueix l'albuminúria residual en pacients amb nefropatia diabètica tipus 2. J Am Soc Nephrol 2014; 25: 1083–1093

81. Kohan DE, Pritchett Y, Molitch M, et al. L'addició d'atrasentan al bloqueig del sistema renina-angiotensina redueix l'albumínúria en la nefropatia diabètica. J Am Soc Nephrol 2011; 22: 763–772

82. Heerspink HJL, Parving HH, Andress DL et al. Atrasentan i esdeveniments renals en pacients amb diabetis tipus 2 i malaltia renal crònica (SONAR): un assaig doble cec, aleatoritzat i controlat amb placebo. Lancet 2019; 393: 1937–1947

83. Andress DL, Coll B, Pritchett Y et al. Eficàcia clínica de l'antagonista selectiu del receptor d'endotelina, atrasentan, en pacients amb diabetis i malaltia renal crònica (ERC). Life Sci 2012; 91: 739–742

84. Navarro-González JF, Mora-Fernández C, Muros-deFuentes M et al. Efecte de la pentoxifilina sobre la funció renal i l'excreció d'albúmina urinària en pacients amb malaltia renal diabètica: l'assaig PREDIAN. J Am Soc Nephrol 2015; 26: 220–229

85. Navarro-González JF, Sánchez-Niño MD, Donate-Correa J et al. Efectes de la pentoxifilina sobre les concentracions de klotho soluble i l'expressió de cèl·lules tubulars renals en la malaltia renal diabètica. Cura de la Diabetis 2018; 41: 1817–1820

86. Donate-Correa J, Tagua VG, Ferri C et al. Pentoxifilina per a la protecció renal en la malaltia renal diabètica. Un model de fàrmacs antics per a nous horitzons. J Clin Med 2019; 8: 287

Javier Donate-Correa1,2,3, María Dolores Sanchez-Niño4, Ainhoa ​​González-Luis1,5, Carla Ferri1,5, Alberto Martín-Olivera1,5, Ernesto Martín-Núñez1,3, Beatriz Fernandez-Fernandez4,6, Víctor G Tagua1, Carmen Mora-Fernández1,2,3,∗, Alberto Ortiz 4,6 i Juan F. Navarro-González 1,2,3,7,8

1 Unidad de Investigación, Hospital Universitario Nuestra Señora de Candelaria, Santa Cruz de Tenerife, Espanya,

2 GEENDIAB (Grupo Español para el estudio de la Nefropatía Diabética), Sociedad Española de Nefrología, Santander, Espanya,

3 RICORS2040 (RD21/0005/0013), Instituto de Salud Carlos III, Madrid, Espanya,

4 Departamento de Nefrología e Hipertensión, IIS-Fundación Jiménez Díaz y Facultad de Medicina, Universidad Autónoma de Madrid, Madrid, Espanya,

5 Escola de doctorado, Universitat de La Laguna, La Laguna, Espanya,

6 RICORS2040 (RD21/0005/0001), Instituto de Salud Carlos III, Madrid, Espanya,

7 Servicio de Nefrología, Hospital Universitario Nuestra Señora de Candelaria, Santa Cruz de Tenerife, Espanya

8 Instituto de Tecnologías Biomédicas, Universidad de La Laguna, Santa Cruz de Tenerife, Espanya