Part Ⅱ Les estatines redueixen el risc de carcinoma hepatocel·lular en pacients amb malaltia renal crònica i malaltia renal terminal: un estudi longitudinal de 17-any

Resultats

Vam establir una cohort d'estatina i una cohort no estatina en cadascun dels tres grups basats en la funció renal: 413, 867 en parells de NRF, 46.851 en parells de CKD i 6372 en parells d'ESRD (figura 1). Les cohorts de CKD eren més grans amb més homes que els altres dos subgrups (taula 1). Les distribucions dels ingressos, la superfície habitable i les comorbiditats entre la cohort d'estatina i la cohort no estatina de cada grup eren similars. Els períodes de seguiment mitjans van ser de 6,28 ± 4,29, 4,95 ± 4.00 i 3,58 ± 3,22 anys per als grups NRF, CKD i ESRD, respectivament.

1. Incidència acumulada d'HCC

Després de 17 anys de seguiment, la incidència acumulada en usuaris d'estatina va ser al voltant d'un 2,70 per cent inferior a la dels usuaris sense estatines (1,18 per cent enfront del 3,88 per cent, prova de Gray p <0).{{ 43}}001) al grup NRF (figura 2). La bretxa d'incidència acumulada entre la cohort d'estatina i la cohort no estatina va disminuir fins a l'1,21 per cent (2,01 per cent enfront del 3,22 per cent, prova de Gray p < 0,0001) en el grup d'ERC i a l'1,31 per cent (1,17 per cent enfront del 2,48 per cent, prova de Gray).=0.0014) al grup ESRD. Càncers 2022, 14, x PER A LA REVISIÓ PER PEER 6 de 12 3.1. Incidència acumulada d'HCC Després de 17 anys de seguiment, la incidència acumulada en els usuaris d'estatina va ser aproximadament un 2,70 per cent inferior a la dels usuaris sense estatines (1,18 per cent enfront del 3,88 per cent, prova de Gray p < 0,0001) al grup NRF (figura 2) . La bretxa d'incidència acumulada entre la cohort d'estatina i la cohort no estatina va disminuir fins a l'1,21 per cent (2,01 per cent enfront del 3,22 per cent, prova de Gray p < 0,0001) en el grup d'ERC i a l'1,31 per cent (1,17 per cent enfront del 2,48 per cent, prova de Gray).=0.0014) al grup ESRD.

2. Incidència d'HCC i HR de la cohort d'estatines a la cohort no d'estatina d'HCC

La incidència global d'HCC al grup NRF va ser de 13,5 per 10,000 anys-persona (o 2,8- vegades) més gran en la cohort sense estatines que en la cohort amb estatines ( 21,4 enfront de 7,77 per 10,000 persona-any o 5134 enfront de 2180 casos) (taula 2). Les diferències en les taxes d'incidència d'HCC entre la cohort sense estatines i la cohort amb estatines van augmentar fins a 21,3 per 10,000 persona-any (37,1 enfront de 15,8 per 10,{{29} }} anys-persona) al grup d'ERC i a 28,7 (47,8 enfront de 19,1 per 10,000 anys-persona) al grup d'ESRD. La cohort d'estatina corresponent a les aHR de la cohort no estatina estimada al model 1 va ser de 0,36 (IC del 95%=0,35-0,38) al grup NRF, 0,42 (IC del 95%=0,38-0,48) en el grup d'ERC i 0,41 (IC del 95%=0,29-0,59 en el grup d'ESRD. La incidència va augmentar amb l'edat en totes les cohorts. Tanmateix, la cohort estimada d'estatinas a la cohort de HR no estatina va ser menor en els més grans. usuaris d'estatina en els tres grups renals.

3. Eficàcia en Usuaris LS i HS i Usuaris SM i SECT

La taula 3 mostra que la taxa d'incidència d'HCC va ser més baixa en els usuaris de HS que en els usuaris de LS en els tres grups renals. L'aHR del desenvolupament d'HCC va ser de 0,28 (IC del 95%=0,26–0,31) per als usuaris d'HS, en comparació amb els usuaris que no tenien estatines, al grup NRF. Els aHR corresponents eren de 0,36 (IC del 95%=0,30–0,44) al grup d'ERC i de 0,38 (95 percentatge CI=0.21–0,70) al grup ESRD. Tanmateix, l'eficàcia superior de la teràpia HS, en comparació amb la teràpia LS, va ser significativa només per al grup NRF. La taula 3 també mostra que la incidència d'HCC va ser menor en els usuaris de SECT que en els usuaris de SM en els 3 grups renals, però els usuaris de SECT a usuaris de SM l'aHR d'HCC només va ser significatiu per al grup NRF.

Discussió

En aquest estudi, vam observar un augment progressiu del risc d'HCC des de la cohort NRF fins a les cohorts CKD i ESRD. També vam observar una HR reduïda del desenvolupament d'HCC durant més del 50 per cent en pacients hiperlipidèmics amb NRF, CKD o ESRD que rebien teràpia amb estatines, basant-se en els models ajustats per a la parella igualada i el model de regressió de Cox depenent del temps. L'aHR específica de l'edat de l'HCC va disminuir en els usuaris d'estatina amb l'edat, cosa que indica que l'eficàcia del tractament amb estatines és superior en els grups d'edat avançada. Entre els usuaris d'estatines, les taxes d'incidència d'HCC eren més baixes en els usuaris de HS que en els usuaris de LS, tot i que els nivells de reducció entre els dos tipus de medicació semblaven no significatius per als pacients amb ERC i ESRD, potser a causa del petit nombre de resultats. La nostra avaluació també va demostrar que els pacients que van rebre SECT tenien l'HCC incident reduït més que els pacients que van rebre SM, però també va ser significatiu només en el grup NRF.

Les nostres troballes no només afegeixen informació sobre pacients amb ERC i ESRD, sinó que també amplien les troballes de metaanàlisis anteriors que relacionen la teràpia amb estatines amb un risc reduït d'HCC [20-22], en pacients amb diabetis, cirrosi o teràpia antiviral [20] i pacients. amb esteatohepatitis no alcohòlica (NASH) [23]. Investigacions anteriors de casos i controls van informar que l'ús prolongat d'estatines estava associat amb un augment del risc de càncer colorectal, càncer de bufeta i càncer de pulmó [24]. Un estudi de revisió anterior tampoc no va trobar els beneficis clínics de la teràpia amb estatines per als pacients amb càncer [17]. No obstant això, estudis clínics prolífics i estudis bàsics de laboratori han reportat proves que recolzen els efectes anticancerígens de les estatines [13,18,20,23,25].

Conegudes com a inhibidors de la HMG-CoA reductasa, les estatines inhibeixen l'enzim que limita la velocitat a la via del mevalonat; mentre que moltes cèl·lules canceroses depenen de la via del mevalonat per al creixement i la supervivència [26]. Els estudis han informat que les estatines poden funcionar com un bloqueig de diverses vies cancerígenes [27]. Una dosi baixa de pitavastatina pot inhibir l'activació de NF-kappaB per reduir la IL-6 induïda per TNF-alfa. Les estatines poden regular la via de la cinasa depenent de Rho, reduint el risc de càncer. Les vies regulades per Myc, PI3KAkt, integrines o senyalització d'Hippopotamo també poden exercir el paper d'efecte quimioprotector sobre càncers en usuaris d'estatina, inclòs en HCC. No obstant això, es coneix poc sobre l'impacte relatiu de l'estatina en la quimioprevenció de l'HCC en els grups de CKD i ESRD.

Feu clic aquí per obtenirEfectes de Cistanche sobre el ronyó

Un estudi anterior ha informat que l'aspirina, un medicament de baix cost per a la protecció cardiovascular, es va associar amb una incidència reduïda i una menor mortalitat per HCC en pacients amb infecció per hepatitis viral [28]. Ielasi et al. també va informar recentment que l'ús d'aspirina podria millorar la supervivència en pacients amb HCC que van rebre tractament amb sorafenib [29]. Les estatines també podrien beneficiar els pacients amb un risc reduït de recurrència i una millora de la supervivència després d'una resecció quirúrgica o un trasplantament de fetge [30]. Atès que al nostre estudi es van incloure pacients amb hipertensió, per als quals sovint es van prescriure aspirina i estatines simultàniament, l'efecte de l'aspirina podria existir en la investigació sobre l'eficàcia de les estatines.

L'eficàcia de la teràpia amb estatines pot variar segons el grup ètnic, el tipus de malaltia i l'edat. Les nostres troballes van demostrar una tendència de HR ajustat més baix d'HCC en usuaris de HS que en usuaris de LS. Aquesta troballa no estava en línia amb la metaanàlisi de 18 estudis que van incloure 1.611.596 pacients, la qual cosa va suggerir que la reducció associada dels riscos d'HCC era similar en usuaris de HS i usuaris de LS [21]. A més, el resultat no estava d'acord amb un estudi de cohort basat en la població sueca, que va informar d'un risc d'HCC significativament reduït entre els usuaris de LS amb hepatitis viral, però no entre els usuaris de HS [31]. Les característiques ètiques (taiwanès versus suec) poden explicar la discrepància. Per exemple, l'exposició plasmàtica a la rosuvastatina (classe hidròfila) i els seus metabòlits es va observar significativament més alta en els asiàtics que en els caucàsics [32]. Dos polimorfismes en els gens del polipèptid transportador d'anions orgànics 1B1 (OATP1B1; codificat per SLCO1B1) i la proteïna de resistència al càncer de mama intestinal (BCRP; codificada per ABCG2) poden contribuir a la variabilitat depenent de l'ètnia en la farmacogenètica de la rosuvastatina [33].

Els nostres resultats van mostrar un risc progressivament més baix d'incidents d'HCC amb l'augment de l'edat en pacients amb ERC i ESRD. Pocs estudis anteriors han informat d'eficàcies diferencials dels fàrmacs amb estatines en l'augment de l'edat. Una metaanàlisi de la Col·laboració d'assaigs del tractament del colesterol va informar que les estatines reduïen el risc d'esdeveniments vasculars independentment de l'edat, amb menys beneficis per als pacients majors de 75 anys [34]. Un estudi de cohort retrospectiu a Espanya amb 46864 participants de 75 anys o més va avaluar el risc de mortalitat per malaltia cardiovascular ateroscleròtica associada a una estatina per a pacients amb i sense diabetis. L'efectivitat va ser significativa per als pacients diabètics d'entre 75 i 84 anys, però no més grans. El benefici de la teràpia amb estatines no va ser significatiu per als pacients sense diabetis [35]. Es necessiten més investigacions per avaluar l'associació de l'eficàcia de l'estatina relacionada amb l'edat en el risc d'HCC en pacients amb disfunció renal.

Cistanche en polsiExtracte de Cistanche

El nostre estudi també va demostrar que els pacients que van rebre la SECT tenien una incidència menor d'HCC que els pacients amb SM en els tres grups. Tot i que, només es va observar una reducció significativa en el grup NRF. Una mida més petita de pacients i un nombre reduït d'esdeveniments en grups de CKD i ESRD poden explicar la manca de nivell d'importància. Tanmateix, els resultats indiquen una tendència efectiva de SECT en aquests pacients i mereixen la nostra atenció. Com que la incidència d'HCC en usuaris de SECT en el grup d'ESRD va ser inferior a la de la cohort general d'estatinas (14,4 enfront de 19,1 per 10,000 anys-persona), l'efectivitat de la SECT sembla que val la pena per atendre l'ESRD. El component de l'ezetimiba a la SECT pot tenir un paper important. Una metaanàlisi ha informat dels beneficis de l'ezetimiba per reduir les morts per totes les causes i malalties cardiovasculars, però no per càncer nou [36]. Una altra revisió sistèmica i metaanàlisi també va informar que els assaigs d'Ezetimibe ± simvastatina no van demostrar l'eficàcia per reduir les morts per diverses malalties [37]. Un estudi en animals va demostrar que l'ezetimiba va suprimir el desenvolupament de tumors hepàtics mitjançant la inhibició de l'angiogènesi en ratolins amb hipercolesterolèmia [38], cosa que era coherent amb les nostres troballes. Pocs estudis clínics anteriors han investigat el risc d'HCC en pacients amb disfunció renal.

La principal fortalesa d'aquest estudi és que les grans dades longitudinals basades en la població ens van permetre dur a terme un llarg estudi de seguiment, controlant múltiples factors de confusió, inclosos els factors de risc tradicionals d'HCC i l'ús de metformina. També vam fer grans esforços per reduir el biaix i els efectes de confusió, abordant el biaix del temps immortal mitjançant el disseny de l'estudi, establint cohorts coincidents amb PS, realitzant un model variable en el temps i un model de risc competitiu contra la mort. Els resultats de les anàlisis de sensibilitat van ser acords amb els resultats principals. Tanmateix, per avaluar el paper de les comorbiditats en el desenvolupament de l'HCC, es van realitzar anàlisis de casos i controls imbricats, per separat, per a usuaris d'estatina i no usuaris. Els resultats mostren que el VHB, el VHC i la cirrosi van ser factors significatius associats amb el desenvolupament d'HCC tant en cohorts d'usuaris d'estatina (taula S1) com en cohorts de no usuaris (taula S2). El risc d'HCC associat a aquests trastorns hepàtics va ser més gran per als no usuaris d'estatina que per als usuaris d'estatina. Entre la població amb CHC desenvolupada, el 63,6% (1692/2659) i el 70,7% (4197/5937) dels casos no es van associar amb trastorns hepàtics en usuaris i no usuaris d'estatina, respectivament. Amb aquests esforços, es millora la credibilitat dels nostres resultats.

pastilles de Cistanche

Reconeixem diverses limitacions en aquest estudi. En primer lloc, l'estudi es va dur a terme en una base de dades de reclamacions d'assegurança mèdica que mancava d'informació sobre certs factors de risc d'HCC, com l'índex de massa corporal, l'exposició a aflatoxines, el consum d'alcohol i el tabaquisme. No vam poder controlar aquests possibles factors de confusió. Tanmateix, vam incloure la malaltia hepàtica relacionada amb l'alcohol per ajustar-se a la influència de la ingesta d'alcohol. En segon lloc, no teníem accés a dades de laboratori i detalls del tractament mèdic per a pacients amb hiperlipidèmia. No obstant això, vam realitzar una anàlisi de dades utilitzant el model dependent del temps per avaluar la FC associada amb la durada de la presa d'estatines. Els resultats van mostrar tendències d'efectivitat persistents. Es poden considerar més investigacions sobre les relacions entre l'eficàcia i les dosis d'estatines per ajudar a la novetat clínica en les pràctiques del món real. Finalment, els principals factors subjacents de l'HCC a Taiwan són diferents dels dels països occidentals. És possible que la generalització de les nostres troballes a altres sistemes sanitaris no sigui factible.

Conclusions

En conclusió, els pacients hiperlipidèmics amb NRF, CKD o ESRD que rebien estatines tenien un risc reduït de desenvolupar HCC. La incidència global d'HCC en usuaris d'estatina es va reduir en un 63,7%, un 57,4% i un 60,0%, respectivament, en els tres grups de pacients. Les reduccions de risc semblaven més fortes amb l'edat. Els pacients que rebien HS tendien a tenir un menor risc d'HCC que els que rebien LS; així mateix, els pacients que rebien SECT semblaven tenir un risc menor que els que rebien SM. No obstant això, podria valer la pena utilitzar la SECT per atendre la ESRD en una població amb una alta prevalença de trastorn renal. Es necessitaran més investigacions prospectives per confirmar les nostres troballes.

Beneficis de Cistanche

Referències

20. Islam, MM; Poly, TN; Walther, BA; Yang, HC; Jack Li, ús d'estatina YC i el risc de carcinoma hepatocel·lular: una metaanàlisi d'estudis observacionals. Càncers 2020, 12, 671.

21. Chang, Y.; Liu, Q.; Zhou, Z.; Ding, Y.; Yang, M.; Xu, W.; Chen, K.; Zhang, Q.; Wang, Z.; Li, H. Pot el tractament amb estatines reduir el risc de carcinoma hepatocel·lular? Una revisió sistemàtica i metaanàlisi. Tecnologia Càncer Res. Tracta. 2020, 19, 1533033820934881.

22. Facciorusso, A.; Abd El Aziz, MA; Singh, S.; Pusceddu, S.; Milione, M.; Giacomelli, L.; Sacco, R. L'ús d'estatines disminueix la incidència del carcinoma hepatocel·lular: una metaanàlisi actualitzada. Càncers 2020, 12, 874.

23. Pinyopornpanish, K.; Al-Yaman, W.; Butler, RS; Carey, W.; McCullough, A.; Romero-Marrero, C. Efecte quimiopreventiu de l'estatina sobre el carcinoma hepatocel·lular en pacients amb cirrosi d'esteatohepatitis no alcohòlica. Am. J. Gastroenterol. 2021, 116, 2258–2269.

24. Vinogradova, Y.; Coupland, C.; Hippisley-Cox, J. Exposició a estatines i risc de càncers comuns: una sèrie d'estudis de casos i controls nius. BMC Cancer 2011, 11, 409.

25. Chang, FM; Wang, YP; Lang, HC; Tsai, CF; Hou, MC; Lee, FY; Lu, CL Les estatines redueixen el risc de descompensació en la cirrosi relacionada amb el virus de l'hepatitis B i l'hepatitis C: un estudi basat en la població. Hepatologia 2017, 66, 896–907.

26. Longo, J.; van Leeuwen, JE; Elbaz, M.; Branchard, E.; Penn, LZ Les estatines com a agents anticancerígens a l'era de la medicina de precisió. Clin. Càncer Res. 2020, 26, 5791–5800.

27. Simon, TG; Chan, AT Estil de vida i enfocaments ambientals per a la prevenció primària del carcinoma hepatocel·lular. Clin. Dis de fetge. 2020, 24, 549–576.

28. Simon, TG; Duberg, AS; Aleman, S.; Chung, RT; Chan, AT; Ludvigsson, Associació JF d'aspirina amb carcinoma hepatocel·lular i mortalitat relacionada amb el fetge. N. Anglès. J. Med. 2020, 382, ​​1018–1028.

29. Ielasi, L.; Tovoli, F.; Tonnini, M.; Tortora, R.; Magini, G.; Sacco, R.; Pressiani, T.; Trevisani, F.; Sansone, V.; Marasco, G.; et al. Efectes pronòstics beneficiosos de l'aspirina en pacients que reben sorafenib per al carcinoma hepatocel·lular: una història de múltiples factors de confusió. Càncers 2021, 13, 6376.

30. Khajeh, E.; Moghadam, AD; Eslami, P.; Ali-Hasan-Al-Saegh, S.; Ramouz, A.; Shafiei, S.; Ghamarnejad, O.; Dezfouli, SA; Rupp, C.; Springfeld, C.; et al. L'ús d'estatines s'associa amb una reducció de la recurrència del carcinoma hepatocel·lular després de la cirurgia hepàtica. BMC Cancer 2022, 22, 91.

31. Simon, TG; Duberg, AS; Aleman, S.; Hagstrom, H.; Nguyen, LH; Khalili, H.; Chung, RT; Ludvigsson, JF Estatines lipofíliques i risc de carcinoma hepatocel·lular i mort en pacients amb hepatitis viral crònica: resultats d'una població sueca a nivell nacional. Ann. Becari. Med. 2019, 171, 318–327.

32. Birmingham, BK; Bujac, SR; Elsby, R.; Azumaya, CT; Zalikowski, J.; Chen, Y.; Kim, K.; Ambrose, HJ Farmacocinètica i farmacogenètica de rosuvastatina en subjectes caucàsics i asiàtics residents als Estats Units. Eur. J. Clin. Pharmacol. 2015, 71, 329–340.

33. Wu, HF; Hristeva, N.; Chang, J.; Liang, X.; Li, R.; Frassetto, L.; Benet, LZ Farmacocinètica de la rosuvastatina en subjectes asiàtics i blancs de tipus salvatge tant per a OATP1B1 com per a BCRP sota control i condicions inhibides. J. Pharm. Ciència. 2017, 106, 2751–2757.

34. Col·laboració, CTT Eficàcia i seguretat de la teràpia amb estatines en persones grans: una metaanàlisi de dades de participants individuals de 28 assaigs controlats aleatoris. Lancet 2019, 393, 407–415.

35. Marshall, B.; Bennett, N. PURL: Quants anys són massa vells per a les estatines? J. Fam. Practiqueu. 2020, 69, 257–259.

36. Savarese, G.; De Ferrari, GM; Rosano, GM; Perrone-Filardi, P. Seguretat i eficàcia de l'ezetimiba: una metaanàlisi. Int. J. Cardiol. 2015, 201, 247–252.

37. Battaglia, A.; Donzelli, A.; Font, M.; Molteni, D.; Galvano, A. Eficàcia clínica i seguretat d'Ezetimibe en els principals objectius cardiovasculars: revisió sistemàtica i metaanàlisi dels assaigs controlats aleatoris. PLoS ONE 2015, 10, e0124587.

38. Miura, K.; Ohnishi, H.; Morimoto, N.; Minami, S.; Ishioka, M.; Watanabe, S.; Tsukui, M.; Takaoka, Y.; Nomoto, H.; Isoda, N.; et al. L'ezetimiba suprimeix el desenvolupament de tumors hepàtics mitjançant la inhibició de l'angiogènesi en ratolins alimentats amb una dieta rica en greixos. Càncer Ciència. 2019, 110, 771–783.

Fung-Chang Sung 1,2,3, Yi-Ting Yeh 4, Chih-Hsin Muo 2,5, Chih-Cheng Hsu 1,6,7, Wen-Chen Tsai 1 i Yueh-Han Hsu 8,9,10,

1 Departament d'Administració de Serveis de Salut, Universitat Mèdica de la Xina, Taichung 404, Taiwan; fcsung@mail.cmu.edu.tw (F.-CS); cch@nhri.edu.tw (C.-CH); wtsai@mail.cmu.edu.tw (W.-CT)

2 Oficina de Gestió de Dades Sanitàries, Hospital Universitari Mèdic de la Xina, Taichung 404, Taiwan; a17776@mail.cmuh.org.tw

3 Departament de Nutrició Alimentària i Biotecnologia de la Salut, Universitat d'Àsia, Taichung 413, Taiwan

4a Divisió de Medicina Familiar, Ditmanson Medical Foundation Chia-Yi Christian Hospital, Chia-Yi 600, Taiwan; 07673@cych.org.tw

5 Institut de Postgrau de Ciències Mèdiques Clíniques, Facultat de Medicina, Universitat Mèdica de la Xina, Taichung 404, Taiwan

6 Institut de Ciències de la Salut de la Població, National Health Research Institutes, Zhunan 350, Taiwan

7 Departament de Medicina Familiar, Hospital General Min-Sheng, Taoyuan 330, Taiwan

8 Departament d'Investigació Mèdica, Hospital Universitari Mèdic de la Xina, Taichung 404, Taiwan

9 Departament d'Infermeria, Min-Hwei Junior College of Health Care Management, Tainan 736, Taiwan

10 Divisió de Nefrologia, Departament de Medicina Interna, Ditmanson Medical Foundation Chia-Yi Christian Hospital, Chia-Yi 600, Taiwan