Part Ⅲ Beneficis terapèutics anabòlics i anticatabòlics dels medicaments xinesos naturals per al tractament de l'osteoporosi
Mar 04, 2022
Per a més informació:ali.ma@wecistanche.com
Estudis in vivo amb models de rosegadors d'osteoporosi induïda per deficiència d'estrògens postmenopàusics han demostrat queCistanches deserticola-extracte(CDE) podria proporcionar beneficis terapèutics per al tractament de l'osteoporosi (Liang et al., 2011; Liang et al., 2013). Les troballes ho indiquenExtracte de Cistanche Deserticolapodria millorar depenent de la dosi la DMO i la BMC femoral en rates OVX i millorar els paràmetres biomecànics del fèmur de càrrega i trencament automàtic, incloent la càrrega màxima, el desplaçament màxim i l'estrès (Liang et al., 2011). En comparació amb les rates OVX,Extracte de Cistanche Deserticola-les rates de tractament van mostrar diferències bioquímiques, inclosa la disminució dels nivells de calci, zinc i coure en sang (Liang et al., 2011). Una investigació addicional in vivo dels mecanismes moleculars darrere de l'efecte antiosteoporosi del CDE indiquen que l'atenuació de la degeneració òssia s'associa amb la regulació dels gens implicats en el metabolisme ossi, inclosos Smad1, Smad5, TGF- 1 i TIEG1 (Liang et al. al., 2013). A més, la investigació in vivo dels efectes del compost CD, Cistanoside, en rates OVX indica queCistanche Deserticolapot contenir propietats tant osteogèniques com antiosteoclàstiques (Xu et al., 2017). A més d'augmentar la força òssia, la DMO i millorar la microestructura trabecular,Cistanòsidtambé pot disminuir l'activitat dels marcadors de reabsorció òssia, com ara TRAP, DPD i catepsina K (Xu et al., 2017). Aquests efectes semblen estar mediats per la regulació a la baixa del factor 6 associat al receptor de TNF (TRAF6), que aigües avall media tant la inactivació de NF-κB, per inhibir l'activitat dels osteoclasts, com l'estimulació de la via osteogènica PI3K/Akt (Xu et al. al., 2017).
Epimedium brevicornum Maxim
Epimedium brevicornum Maxim (EBM, "Yin Yang Huo") és un fàrmac natural molt popular que s'ha utilitzat tradicionalment per tractar malalties dels ossos, l'embaràs i la disfunció de les gònades en la medicina xinesa durant milers d'anys. Podria alleujar els símptomes de la postmenopausa i inhibir l'osteoporosi i altres malalties de pèrdua òssia, mentre que es van trobar pocs efectes hiperplàstics a l'úter. Aquests efectes antiosteoporòtics poden estar relacionats amb les propietats estrogèniques dels fitoestrògens intrínsecs, incloent alguns delsflavonoides, lignans, esterols, etc. (Wang et al., 2007; Xu et al., 2016). En l'estudi de farmacologia de sistemes, hi ha 77 components a Epimedium que posseeixen l'estructura anàloga als estrògens (Xu et al., 2016). Molts d'aquests compostos fitoestrògens tenen els efectes beneficiosos per inhibir l'osteoporosi, com ara icariina, epimedina A, epimedina B, epimedina C, acaricida II i icariïna, epimedósid C, baohuòside I, baohuòside II, etc. (Meng et al., 2005; Huang). et al., 2007; Zhai et al., 2013; Liu et al., 2014b; Wang et al., 2016b; Liu et al., 2017b). Entre aquests ingredients, la icariina és el principal compost d'Epimedium brevicornum Maxim. Ara, hi ha hagut molts estudis i revisions centrats en els seus efectes anabòlics i anticatabòlics. Alguns estudis van trobar que la icariïna té millors efectes antiosteoporòtics que altres compostos (Ma et al., 2011; Wang et al., 2018). Aquesta revisió introduiria amb èmfasi els efectes potencials de la icariïna per tractar l'osteoporosi, sent representada per Epimedium brevicornum Maxim.
Flavonoide
La icariïna, un glucòsid de flavonol prenilat, va ser un dels principals compostos efectius d'Epimedium. Amb l'efecte biosintètic d'estrògens instintius (Yang et al., 2013), tenia efectes osteogènics i antiosteoclastogènics potencials in vitro i in vivo, i efectes antiosteoporòtics en la clínica.
Estudis recents in vitro han demostrat que la icariïna podria millorar l'activitat ALP, la diferenciació osteogènica i millorar la maduració i la mineralització de MSC i osteoblasts, incloses les cèl·lules hFOB 1.19, les cèl·lules MC3T3-E1, UMR 106 (Chen et al., 2007b; Mok et al., 2010; Fan et al., 2011; Cao et al., 2012; Liang et al., 2012). La icariina també podria tenir una capacitat pronunciada per promoure la diferenciació de l'osteoblast fins i tot amb l'absència de dexametasona (Ma et al., 2013). En conseqüència, l'expressió d'ARNm de gens relacionats amb l'osteogènesi, inclosos COL1a2, OSX, RUNX-2, BMP-2, Smad4, Notch2 i la relació OPG/RANKL va augmentar significativament (Xiao et al., 2005; Zhao). et al., 2008; Hsieh et al., 2010; Ma et al., 2011; Bian et al., 2012; Cao et al., 2012; Liang et al., 2012; Li et al., 2013b). Estudis addicionals van trobar que el tractament amb icariïna podria induir significativament l'activació de la quinasa ERK, JNK i p38, i els seus respectius inhibidors atenuarien dràsticament els efectes osteogènics estimulats per la icariïna. Ye et al. va trobar que l'esgotament de TAZ (el coactivador transcripcional amb motiu d'unió a PDZ) podria bloquejar significativament la promoció de la proliferació i la diferenciació osteogènica induïda pel tractament amb icariïna (Ye et al., 2017). Aquests estudis van indicar la implicació de les vies de senyalització Wnt/-catenina-BMP2, Notch, MAPK i RhoA-TAZ en els efectes osteogènics de la icariïna (Song et al., 2013; Wu et al., 2015a; Ye et al., 2017). ). A més, la capacitat de diferenciació osteogènica dels BMSC de les rates OVX es reduiria significativament en comparació amb la del grup d'operacions simulades. Si bé el tractament amb icariïna podria actuar per protegir i augmentar la diferenciació i la mineralització osteogènica a través de la via dels estrògens (Luo et al., 2015). La icariïna també podria protegir el cicle cel·lular dels osteoblasts i suprimir la seva apoptosi induïda per l'estrès oxidatiu. Hi va haver menys producció d'espècies reactives d'oxigen i malondialdehid, i més activitat de superòxid dismutasa amb el tractament de la icariïna (Liu et al., 2012a). Per tant, la icariina podria preservar eficaçment la diferenciació osteogènica potencial de les cèl·lules en condicions hipòxiques, amb l'augment dels nivells d'expressió gènica RUNX-2, OSX i BMP-2, i les funcions de l'activitat ALP i nòduls mineralitzats. (Liu et al., 2012a).
La icariïna no només va estimular la diferenciació osteogènica, sinó que també va suprimir l'osteoclastogènesi i va inhibir l'activitat de reabsorció òssia in vivo. Es va trobar que la icariïna podria controlar eficaçment la proliferació i diferenciació de cèl·lules hematopoètiques que podrien convertir-se en osteoclasts a una concentració de 10 mM. Amb l'exposició a icariïna, les cèl·lules multinuclears positives per a TRAP semblaven ser menys. Les fosses de reabsorció òssia formades es van inhibir i les expressions relacionades amb l'osteoclastogènesi dels gens TRAP, RANK i CTR van ser controlades per icariina (Chen et al., 2007a). Huang va informar que la icariina podria suprimir les funcions de reabsorció òssia dels osteoclasts mitjançant l'afectació al calci lliure citosòlic, els anells d'actina i la generació de superòxid (Huang et al., 2007). Les activitats positives de TRAcP i les activitats de formació d'osteoclasts i reabsorció òssia estimulades per LPS van ser disminuïdes per la icariïna. En conseqüència, es va inhibir la síntesi del tipus ciclo-oxigenasa -2, prostaglandina E2, factor induïble per la hipòxia-1 i l'activació de p38 i JNK (Hsieh et al., 2011). A més, la icariina podria inhibir l'augment estimulat per partícules de Ti de les expressions d'ARN de RANKL, CTSK, TRAcP i MMP9 a les cèl·lules RAW264.7. Les expressions d'IL-1 i TNF- es van incrementar induïdes per partícules de Ti de cèl·lules RAW264.7 també s'havien inhibit (Cui et al., 2014). Aquests experiments indiquen els efectes inhibidors potencials de la icariïna en la prevenció de malalties inflamatòries de pèrdua òssia.
Estudis in vivo amb rates OVX, elflavonoidesEl tractament d'Epimedium Brevicornum podria augmentar el nivell d'osteocalcina sèrica i disminuir el TRAcP en comparació amb rates no tractades. El resultat de la micro-TC va indicar que els paràmetres de BMD, BV/TV, Conn.D i altres indicadors similars enflavonoidesòbviament, les rates OVX tractades eren millors. Es van millorar els paràmetres histomorfomètrics ossis d'OS/BS, MAR i BFR/BS. En proves mecàniques, l'OVX induiria la reducció de la força de fallada. No obstant això, va ser efectivament inhibit perflavonoidestractament. Tot i que no es va trobar cap augment del pes de l'úter durant el progrés del tractament (Zhang et al., 2006; Peng et al., 2009; Liang et al., 2012). Els experiments in vivo amb ratolins C57BL/6 van trobar que la icariïna podria prevenir la disminució de la DMO i la força òssia al fèmur per deficiència d'estrògens després de la cirurgia d'ovariectomia (Mok et al., 2010). S'ha millorat la proporció d'expressió OPG/RANKL a la tíbia (Mok et al., 2010). A l'experiment de rates OVX, les rates tractades per via oral amb icariïna a una concentració de 125 mg/kg de pes corporal van millorar l'activitat de mineralització i formació òssia, obtenint paràmetres de DMO, biomecànics i histopatològics més alts. I es va evitar la disminució de les concentracions de Ca2 més, P i E2 al sèrum (Nian et al., 2009). En l'estudi del model d'osteoporosi induïda per glucocorticoides (GIOP), la icariïna va atenuar significativament els deterioraments ossis, menys DMO, hipocalcèmia i hipercalciuria del grup positiu amb glucocorticoides. Es va augmentar el nivell de formació òssia d'ALP, calci, OCN i factor de creixement dels fibroblasts-23 al sèrum. Es van reduir els marcadors de reabsorció òssia dels enllaços creuats del col·lagen carboxiterminal, el telopèptid C-terminal del col·lagen tipus I i el TRAP (Feng et al., 2013; Zhang et al., 2015). Els efectes antiosteoporòtics de la icariïna potser actuen mitjançant la implicació de les vies de senyalització integrades ERK, PI3K/Akt/GSK3b/-catenina (Feng et al., 2013; Zhang et al., 2015). Liu et al. va trobar que la icariïna tenia efectes beneficiosos per a les rates osteoporòtiques mitjançant la inhibició del receptor activat pel proliferador de peroxisomes (PPAR) i l'expressió d'ARNm Notch2 (Liu et al., 2017a). I Ma et al. va trobar que la icariina sembla ser un fàrmac terapèutic per gestionar la pèrdua òssia induïda per glucocorticoides mitjançant l'activació de la supressió mediada per microRNA-186- a la catepsina K (Ma et al., 2018). A més, la icariina podria reduir significativament la reabsorció òssia induïda per partícules suprimint la formació d'osteoclasts (Shao et al., 2015). L'administració oral d'icariïna va millorar les capacitats de formació òssia amb una DMO més alta a la zona òssia regenerada durant l'osteogènesi de distracció de la mandíbula, cosa que indica que la icariïna podria ser un medicament potencial que podria escurçar el curs i millorar l'activitat de l'osteogènesi de la distracció (Wei R. et al. al., 2011).
A nivell clínic, un assaig clínic controlat amb placebo a doble cec va demostrar queflavonoidesEl tractament (que contenia els compostos d'icariïna, daidzeïna i genisteïna a Epimedium) tenia la capacitat beneficiosa d'inhibir la pèrdua òssia greu en dones postmenopàusiques. La DMO es podria mantenir als 12 i 24 mesos amb tractament. No obstant això, no es van trobar canvis significatius en l'estradiol sèric ni en el teixit de l'úter, cosa que indica la seguretat de l'endometri durant l'aplicació (Zhang et al., 2007a).
Per tant, sent l'ingredient principal d'E. brevicornum, la icariïna podria actuar com un medicament potencialment útil per afectar el desequilibri del metabolisme ossi augmentant l'osteogènesi i inhibint la reabsorció òssia. Més important encara, malgrat el baix nombre d'assajos clínics amb compostos de la medicina xinesa i tres tipus deflavonoidesen el grup tractat amb Epimedium, ha indicat clínicament els efectes antiosteoporòtics d'Epimedium Brevicornum Maxim. Nombrosos estudis d'aquesta revisió basats en models animals osteoporòtics, osteoblasts i cèl·lules d'osteoclasts han confirmat de manera profunda i consistent els efectes potencials i els mecanismes pels quals la icariïna regula el metabolisme ossi per tractar l'osteoporosi. A més, es necessita una investigació clínica d'alta qualitat per provar els efectes antiosteoporòtics del compost únic i per comparar els seus efectes representatius.
Pueraria montana (Lour.) Merr
L'herba xinesa de Pueraria Montana (Lour.) Merr. (PM, "Ge Gen") s'ha utilitzat famosament per a la dieta diària i la medicina a la Xina i altres països asiàtics des de l'antiguitat. En ser un agent clàssic i antioxidant, més recentment va mostrar beneficis per al tractament de l'angina de pit i la hipertensió (Yang et al., 2010b; Tan et al., 2017), la salut neurològica (Gao et al., 2009), la glucosa en sang. homeòstasi (Prasain et al., 2012) i metabolisme ossi (Manonai et al., 2008).
Puerarin és un compost d'isoflavones actiu i famós extret de la medicina clàssica xinesa P. Montana. El tractament amb Puerarin amb administració intragàstrica va protegir contra la disminució dels nivells de BMD i BMC, i es va millorar la mala estructura de l'os trabecular del fèmur en rates ovariectomitzades (Wang et al., 2012a). En l'estudi in vivo amb model d'osteoporòtic orquiectomitzat (ORX), la DMO del fèmur es va reduir significativament. El tractament amb PM de la ingesta de dieta va disminuir eficaçment la DMO deteriorada, i l'anàlisi de la metàfisi femoral va indicar que el PM va disminuir significativament els nivells de BV/TV i el nombre trabecular. I es va restaurar la millora de la separació trabecular en ratolins ORX (Wang et al., 2005; Yuan et al., 2016). En l'experiment amb micos de la menopausa natural, el tractament de 1000 mg/kg de pes corporal de pols de Puerarin durant 16 mesos podria alleujar significativament la pèrdua d'os cortical. I els nivells de renovació òssia d'ALP sèrica i osteocalcina es van reduir (Kittivanichkul et al., 2016). Puerarin 6''-O-xilòsid (PXY), una de les principals isoflavones de P. Montana va tenir els efectes beneficiosos per millorar els nivells de calci, fòsfor, activitat ALP i OPG que s'havien disminuït després de la cirurgia OVX en ratolins ICR. sèrum. Els teixits ossis destructius del fèmur de la cavitat de la medul·la òssia augmentada i l'os trabecular escàs es van alleujar amb el tractament PXY. En conseqüència, PXY va millorar eficaçment la proliferació d'osteoblasts mitjançant la millora en l'expressió de la relació OPG/RANKL (Li et al., 2016b).
En l'estudi in vitro, Puerarin podria estimular i millorar la proliferació i diferenciació de cèl·lules osteoblastes (Wang et al., 2013a; Wang et al., 2014). L'estimulació de l'osteoprotegerina i la inhibició de la producció de RANKL i interleucina-6 poden actuar mitjançant la via clàssica de l'element de resposta d'estrògens (ERE) a les cèl·lules MG-63 (Wang et al., 2014). I Puerarin va augmentar l'expressió de l'ARNm OPG a les cèl·lules osteoblastes MC3T3-E1 (Yuan et al., 2016). Puerarin a la dosi de 2.5-100 µM augmentaria el creixement de BMSC humans depenent de la concentració (Lv et al., 2015). La maduració osteoblàstica s'estimularia amb l'augment de l'activitat ALP, així com la formació de nòduls mineralitzats per Puerarin (Wang et al., 2012a; Lv et al., 2015; Zeng et al., 2018). Les vies de senyalització de l'ER clàssic, el MAPK i la Wnt/-catenina van estar implicades en els efectes d'osteogènesi i formació òssia estimulats pel tractament amb Puerarin (Wang et al., 2012a). Lv, et al. va trobar que les expressions del marcador d'osteogènesi de Runx2, osterix i osteocalcina es van millorar mitjançant l'augment de la producció d'òxid nítric i el contingut de monofosfat de guanosina cíclic en hBMSC (Lv et al., 2015). I Zeng et al. va informar que l'expressió del potencial del receptor transitori Melastatin 3 (TRPM3) i miR-204 es va reduir i es va promoure l'activació de Runx2 després del tractament amb puerarina en cèl·lules osteoblàstiques MC3T3-E1 (Zeng et al., 2018). A més, Puerarin es va oposar a l'apoptosi de les cèl·lules d'osteoblast humans induïda per cisplatí o en condicions sense sèrum. L'expressió de Bcl-xL i Bcl-2 es va regular i Bax ha disminuït mitjançant l'activació de la senyalització MEK/ERK i PI3K/Akt (Liu et al., 2013; Wang et al., 2013a).
El PM també podria inhibir la formació d'osteoclasts in vitro. L'extracte de Pueraria Montana (PME) podria inhibir en funció de la dosi la diferenciació i formació d'osteoclasts a partir de les cèl·lules precursores. De manera consistent, l'expressió de marcadors de diferenciació d'osteoclasts, inclosos els gens c-Fos i NFATc1, es va regular a la baixa (Park et al., 2017). L'activitat MAPK induïda per RANKL també s'havia inhibit eficaçment pel tractament amb PME (Park et al., 2017). En l'experiment in vitro amb cèl·lules RAW 264,7, PM va reduir la formació de cèl·lules positives per TRAP induïda per l'estimulació de RANKL. En conseqüència, es va inhibir l'expressió d'ARNm de RANKL (Yuan et al., 2016)
Aquests resultats suggereixen fortament que P. Montana podria actuar com a promotor eficaç de l'osteogènesi i inhibidor de l'osteoclastogènesi induïda per RANKL, i sembla que els compostos isoflavones de Puerarin i PXY tenen la gran promoció de la capacitat d'osteogènesi en estudis in vivo i in vitro. Fins i tot Pueraria Montana pot ser un agent terapèutic potencial per al tractament de malalties de pèrdua òssia, mentre que els extractes definits de PM per inhibir l'osteoclastogènesi encara no eren ben coneguts i estudiats. Es necessiten més investigacions per caracteritzar els compostos bioactius de CM que contenen beneficis anti-catabòlics o anabòlics per al tractament de l'osteoporosi, i els seus mecanismes moleculars que proporcionen els efectes antiosteoporòtics.
Salvia miltiorrhiza Bunge
Salvia miltiorrhiza Bunge (SMB, "Dan Shen") s'ha utilitzat àmpliament i clàssicament en la pràctica clínica i l'assaig per al tractament i la prevenció de malalties vasculars al fetge i el cor, així com s'utilitza habitualment per tractar ferides i fractures traumatiques i corregir la sang. estasi en la MTC per les seves propietats antioxidants (Chen et al., 2017b; Zhang et al., 2017a; Chen et al., 2019b). L'aplicació de Salvianolate, àcid Salvianolic B en el tractament de l'osteoporosi s'ha estudiat profundament (Guo et al., 2014).
Salvianolat podria controlar el metabolisme dels ossos en ratolins propensos al lupus tractats amb glucocorticoides. Els ratolins lupus solen tenir una marcada pèrdua i deteriorament òssia a causa d'un desequilibri en la formació i reabsorció òssia. El tractament amb glucocorticoides restringiria profundament la seva formació òssia. Després del tractament, Salvianolate va augmentar les qualitats trabeculars de BV/TV, Conn.D i Tb. Th, i va disminuir el nombre SMI tant en els ratolins lupus no tractats com en els tractats amb GC. Els paràmetres mecànics de la càrrega final òssia, la càrrega de rendiment i la rigidesa en ratolins de lupus tractats es van millorar significativament (Liu et al., 2016). En conseqüència, el marcador de reabsorció òssia del TRAcP sèric es va regular a la baixa i es va augmentar el nivell d'OPG. L'expressió de RANKL, IL-6, ROS i PPAR es va inhibir, mentre que l'expressió Runx2 es va augmentar als ratolins. Aquests resultats van indicar que el tractament amb Salvianolat va afectar significativament el metabolisme ossi per inhibir la pèrdua òssia en ratolins lupus (Liu et al., 2016). El compost d'àcid Salvianolic B podria prevenir la disminució de la DMO, la força òssia i l'arquitectura seriosa induïda per glucocorticoides, i podria millorar eficaçment la taxa de formació òssia i la microcirculació local amb més dilatació capil·lar (Cui et al., 2012).
Hi ha molts compostos a S. miltiorrhiza que tenen habilitats pro-osteogènesi com la solució d'aigua, l'àcid salviànic A, l'àcid salviànic B, el tanshinol i la tanshinona IIA. La solució d'aigua de Salvia miltiorrhiza va millorar la remodelació òssia millorant l'expressió gènica d'ALP, OCN i OPG (Chin et al., 2011). Àcid Salvianolic A protegeix el metabolisme ossi d'un deteriorament greu per l'estimulació de l'osteogènesi i la depressió de l'adipogènesi induïda per la prednisona (Cui et al., 2009). Es va informar que l'àcid Salvianolic B tenia el potencial d'estimular l'activitat ALP de les cèl·lules osteoblàstiques (Liu et al., 2007). També podria protegir la diferenciació de BMSC i augmentar les activitats dels osteoblasts mitjançant l'augment de l'expressió d'ARNm de Runx2 fins i tot amb l'exposició de glucocorticoides. La diferenciació adipogènica associada als glucocorticoides es va reduir per la regulació de l'expressió de l'ARNm de PPAR (Cui et al., 2012). En l'estudi Vivo amb el model de fractura de tíbia de rata, l'àcid Salvianolic B podria accelerar la cicatrització de la fractura en fase inicial perquè el creixement del call a l'os fracturat fos significativament més gran en el grup tractat amb àcid Salvianolic B. I el nivell d'ALP sèric de les rates de fractura es va millorar a les setmanes 1 i 3 posterior a la fractura. Aquestes troballes indiquen que l'àcid Salvianolic B és un candidat potencial per tractar la fractura òssia i l'osteoporosi mitjançant la promoció dels efectes sobre la formació òssia (He i Shen, 2014). En un altre experiment amb peix zebra in vivo, l'exposició a la dexametasona va tenir una sèrie de deterioraments greus en la formació òssia, la massa òssia i els gens específics dels osteoblasts. Mentre que Tanshinol va promoure de manera protectora la formació òssia i la massa òssia mitjançant la inhibició de l'estrès oxidatiu i l'expressió dels gens específics dels osteoblasts de Runx2, es van estimular osteocalcina, ALP i osterix (Luo et al., 2016). A més, Tanshinone IIA va bloquejar l'apoptosi dels osteoblasts induïda pels glucocorticoides mitjançant la inhibició de les activitats d'espècies reactives d'oxigen sobreexpressades derivades de Nox4- (Li et al., 2015a). I Tanshinone IIA va millorar la diferenciació de les cèl·lules C2C12 als osteoblasts mitjançant l'activació de les vies de senyalització de p38, BMP2/Smad i Runx2 (Kim i Kim, 2010). També podria millorar la diferenciació osteogènica de les cèl·lules mare del lligament periodontal humà mitjançant la millora de l'activació tant d'ERK com de Runx2 (Liu et al., 2019).
En l'estudi in vivo, després del tractament amb SMB a la concentració de 5 g/kg durant 14 setmanes, es van atenuar els nivells desequilibrats d'ALP, OPG, TRAcP i RANKL sèrics de rates OVX. La disminució de la DMO i la força òssia es van inhibir i es van millorar les microestructures òssies deteriorades. A més, es va millorar la disminució de l'expressió de p-LRP6, IGF-1, ALP i OPG. Mentre que l'augment de l'expressió de RANKL i CTSK a les tíbies i fèmurs de rates OVX es va inhibir eficaçment pel tractament amb SMB (Liu et al., 2018). Tanshinone VI, extreta de l'arrel de S. miltiorrhiza, podria inhibir molt la diferenciació dels osteoclasts i la reabsorció òssia alterant la formació de l'anell d'actina. Tanshinone VI sembla prevenir la diferenciació dels osteoclasts mitjançant la regulació a la baixa de l'expressió RANKL (Nicolin et al., 2010). Kwak et al. va informar que Tanshinone IIA va inhibir la diferenciació dels osteoclasts dels precursors mitjançant la regulació a la baixa dels alts nivells de c-Fos i NFATc1 induïts per RANKL (Kwak et al., 2006). A més, a l'experiment de detecció de fàrmacs naturals, potser els diterpenoides de tanshinona 1, criptotanshinona i 15,16-dihidrotanshinona I i altres compostos desconeguts van tenir un efecte sinèrgic amb tanshinona, que posseïen els efectes anti osteoclastogènesi reduint la formació i la funció de TRAP. -osteoclasts multinuclears positius (Lee et al., 2005; Kim et al., 2008).
Aquests estudis destaquen els efectes antiosteoporòtics de S. miltiorrhiza in vivo i in vitro. La majoria dels compostos de S. miltiorrhiza, inclosos el Salvianolat, l'àcid salviànic A, l'àcid Salvianolic B, Tanshinol i Tanshinone IIA, etc., tenen efectes potencials contra l'osteoporosi en promoure la formació òssia mitjançant l'augment de l'expressió de gens i proteïnes relacionats amb l'osteogènesi, i per Disminució de l'osteoclastogènesi de reabsorció òssia mitjançant la inhibició de l'activitat de les espècies reactives d'oxigen. Els compostos en la investigació de Kim et al. també tenen els efectes anti osteoclastogènics que no s'estudien més. Es necessiten més investigacions per proporcionar proves de l'herba i els seus potents compostos per orientar l'osteoporosi en assaigs clínics, inclòs el seu mode d'aplicació i els seus mecanismes d'acció.
DISCUSSIÓ
En resum, amb l'envelliment de la població a tot el món, la fractura osteoporòtica s'ha convertit en un problema social i sanitari important. Els efectes secundaris causats per la teràpia hormonal i els agents antiosteoporòtics d'alendronat han impulsat els investigadors a estudiar compostos terapèutics naturals, que poden ser efectius i segurs per al tractament de l'osteoporosi, i amb menys efectes secundaris adversos.
La fisiopatologia de l'osteoporosi és complicada en termes d'aparició, desenvolupament i progressió, incloent-hi mecanismes molt més nombrosos d'objectius mecànics/mamífers de rapamicina (mTOR), autofàgia i osca implicats (Shen et al., 2016; Zanotti et al., 2018; Hiraiwa et al., 2019), tret de les vies de senyalització RANKL, MAPK, Wnt i Smad comentades anteriorment. La medicina natural xinesa pot contenir compostos que són eficaços per al tractament de l'osteoporosi i aquesta revisió documenta l'evidència actual sobre els seus possibles efectes biofarmacològics i els possibles mecanismes d'acció. A la taula 1 i a la taula 2, respectivament, es presenta un resum dels efectes antiosteoporosi in vivo i in vitro de les herbes naturals revisades per aquest article. La medicina natural xinesa sembla promoure l'activitat de formació òssia, inclosa l'osteogènesi de MSC i osteoblasts. Alguns medicaments podrien protegir-los del dany oxidatiu a causa de l'activitat de les ROS. A més, l'activitat de reabsorció òssia dels osteoclasts pot ser inhibida significativament per certs compostos herbaris, per la qual cosa es pot alleujar el desequilibri entre la formació òssia per part dels osteoblasts i la reabsorció òssia per part dels osteoclasts. La figura 3 resumeix les vies de senyalització que semblen mediar els efectes antiosteoporòtics de la medicina natural revisada per aquest article.
Els medicaments xinesos naturals d'aquesta revisió són medicaments clàssics i específics per als ossos. Com sabem, les experiències clíniques són molt importants per a la medicina xinesa. Les medicines xineses es van classificar en diferents categories amb funcions especials segons les riques pràctiques i experiències a la clínica i les teories de la medicina xinesa. Alguns d'ells eren els fàrmacs clàssics i específics de l'os per tractar fractures d'esquelet i malalties de pèrdua òssia per la seva millora beneficiosa en la formació òssia. La majoria d'ells tenen els efectes i funcions de tonificar el "Yang" en la medicina tradicional xinesa, que té una millora en el desenvolupament ossi i el metabolisme. Els medicaments "yang-tonificants" són el tipus més popular i clàssic de fàrmacs naturals per tractar l'osteoporosi a la medicina xinesa (Ju et al., 2014; Li et al., 2015b). A més, tots ells estan profundament estudiats amb efectes tant anabòlics com anticatabòlics. Tenen efectes potencials en la formació òssia millorant la proliferació i diferenciació d'osteoblasts i BMSC, millorant l'activitat de l'ALP i la formació de mineralització. Alguns d'ells podrien protegir els osteoblasts i els BMSC de l'apoptosi induïda per l'estrès oxidatiu (Liu et al., 2013). Mentre que l'osteoclastogènesi i la funció de reabsorció òssia dels osteoclasts es va inhibir pel tractament d'aquests medicaments (Wang et al., 2014). Curiosament, tenen efectes fitoestrògens o fitoandrogènics que podrien actuar com a alternatives naturals i potencials per al tractament de substitució hormonal o teràpies d'alendronat per inhibir significativament la pèrdua òssia i millorar el desenvolupament de l'esquelet dels pacients osteoporòtics. S'ha informat que la testosterona va jugar un paper bàsic i clínic vital en l'homeòstasi del teixit esquelètic (Ebeling, 2010). L'estudi in vivo va indicar que la deficiència d'andrògens conduiria significativament a un augment de l'osteopènia en rates mascles envellides (Erben et al., 2000). Clínicament, el mal funcionament testicular induït per la deficiència d'andrògens pot causar osteoporosi en homes grans amb una reabsorció òssia creixent (Foresta et al., 1984). Nombrosos estudis van indicar que aquests fàrmacs específics dels ossos contenen fitoestrògens (Edouard et al., 2014), que podrien actuar com una alternativa natural i potencial per a la teràpia de reemplaçament de testosterona (TRT). Podrien restaurar eficaçment el nivell de testosterona sèrica i, per tant, millorar significativament la salut òssia i la condició física dels pacients (George i Henkel, 2014). Alguns estudis van trobar que els compostos d'aquests fàrmacs clàssics també poden tenir efectes fitoestrògens (Jiao et al., 2009; Ma et al., 2011; Zhang et al., 2016b), amb una estructura similar de conformació d'estrògens i capacitats per unir-se amb receptors d'estrògens. Per tant, poden regular la remodelació òssia mitjançant la via del receptor d'estrògens (Wiseman, 2000). Més important encara, l'aplicació d'aquests fàrmacs que presenten efectes de fitoestrògens i fitoestrògens no sembla causar efectes secundaris evidents o nocius, com ara malalties cardiovasculars, càncer de pròstata i càncer de mama, que podrien ser induïts per l'ús a llarg termini i grans dosis de testosterona. o teràpia de substitució d'estrògens (Wiseman, 2000).
Tanmateix, el desenvolupament de l'osteoporosi és molt complex en dones postmenopàusiques, homes grans, pacients amb ús excessiu de glucocorticoides i altres pacients amb malalties metabòliques. Els mecanismes d'acció dels medicaments xinesos naturals eficaços per al tractament de l'osteoporosi encara no han estat ben investigats, la qual cosa indica la necessitat de més estudis (Ju et al., 2014). A més, les dosis grans o l'ús a llarg termini requereixen precaució i s'han d'observar determinades metodologies. Es necessiten més investigacions per aïllar i caracteritzar els compostos antiosteoporòtics bioactius dels fàrmacs clàssics i específics dels ossos per perfilar àmpliament els compostos per a ús farmacològic, especialment la seva seguretat, eficàcia i possibles interaccions químiques amb altres fàrmacs. Es requereixen estudis per determinar els mecanismes cel·lulars i moleculars especials i dirigits dels compostos naturals de la medicina xinesa per desenvolupar la seva aplicació potencial per al tractament de l'osteoporosi, com una alternativa eficaç i segura a les estratègies terapèutiques primàries, o en combinació amb els tractaments farmacològics primaris actuals. A més, pocs estudis clínics d'alta qualitat han documentat els efectes antiosteoporosi de compostos ben coneguts d'estructura, per exemple, els fitoestrògens derivats d'Epimedium.flavonoideses van utilitzar per tractar i inhibir l'osteoporosi i la pèrdua òssia de les dones postmenopàusiques en un assaig clínic (Zhang et al., 2007a). Encara hi ha algunes limitacions i deficiències d'aquests descobriments clínics de fàrmacs, que s'estudien juntament amb medicaments combinats en fórmules tradicionals, a causa del potencial d'interaccions desconegudes entre els diversos fàrmacs i compostos inespecífics d'aquest medicament (Wei H. et al., 2011). ; Wei R. et al., 2011; Shi et al., 2012). Per tant, en el futur es necessiten més estudis clínics d'alta qualitat amb medicaments xinesos naturals que posseeixen efectes anabòlics i anticatabòlics.
CONCLUSIÓ
Les troballes recents in vivo i in vitro suggereixen que la medicina natural xinesa pot proporcionar beneficis terapèutics potencials per al tractament de l'osteoporosi. Es necessiten més investigacions per garantir la seguretat, l'eficàcia i l'especificitat dels compostos dels medicaments xinesos per desenvolupar el seu potencial terapèutic. Es necessita més investigació clínica d'alta qualitat amb aquests medicaments naturals per proporcionar una major evidència per al candidat a una aplicació antiosteoporòtica beneficiosa i segura.
APORTACIONS DE L'AUTOR
JH, XL i ZW van contribuir per igual a aquest treball. JH i XL van concebre la idea i van escriure el manuscrit. ZW, SB i KC van ajudar a modificar el llenguatge i la revisió. ZX va recollir la literatura. JX, DL i SW van ajudar a supervisar la investigació i contribuir a l'esborrany final del document. Hem agraït a JZ, SC, YH i JC l'ajuda amb aquesta revisió. Tots els autors van revisar i aprovar el manuscrit final.
FINANÇAMENT
Aquest treball va comptar amb el suport de la National Natural Science Foundation of China (núm. 81673992), National Natural Science Foundation of China Youth Fund (núm. 81904091) i Fons de recerca fonamental per a les universitats centrals (núm. 21619307).
