Segona part| Un inhibidor de NF-κB i un agonista de l'AMPK: predicció de xarxa i integració multiòmica per obtenir vies de senyalització per a l'acteòsid contra la malaltia d'Alzheimer

Per a més informació:ali.ma@wecistanche.com

FEU CLIC AQUÍ PER A LA PRIMERA PART

Segona part|Acteòsids: com tractar la malaltia d'Alzheimer com un dels ingredients efectius de Cistanche?

Feu clic a Cistanche extracte en pols per a la memòria

DISCUSSIÓ

Malaltia d'Alzheimerés una malaltia de disfunció neuronal i cognitiva progressiva amb mecanismes complexos desregulats (Fakhri et al., 2020). L'acumulació d'evidències ha demostrat que hi ha una associació significativa entre la inflamació provocada per la microglia al cervell. La micròglia són macròfags del cervell (Afridi et al., 2020) que es podrien activar en un fenotip inflamatori M1 clàssic, caracteritzat per una secreció millorada de citocines proinflamatòries (Hanslik i Ulland, 2020). Com a conseqüència, l'activació excessiva de M1 podria accelerar el dany neuronal i la neurodegeneració, i fins i tot agreujarMalaltia d'Alzheimer(Bagheri-Mohammadi, 2020). Per tant, és imprescindible buscar nous enfocaments terapèutics dirigits a controlar els punts de polarització de la microglia, per tal de proporcionar beneficis adaptatius.

El nostre treball anterior ho ha comprovatActeòsidté efectes significatius en la millora de la capacitat d'aprenentatge i memòria i en la protecció de les neurones de les rates (Chen Y. et al., 2020). De manera consistent, el present estudi també ho demostraActeòsidpodria alleujar la discinesia induïda per AlCl3- i el trastorn del sistema colinèrgic en el peix zebra. Emocionada,Acteòsidva presentar activitats antiinflamatòries notables en cèl·lules BV-2 induïdes per LPS.

Acteòsidva suprimir la polarització M1 mitjançant la inhibició de la via NK-κB. A més de la via NF-κB, l'anàlisi d'ARN-seq i HPLC-Q-TOF-MS també va descobrir que el tractament amb acteòsids podria afectar la biosíntesi d'arginina així com la biosíntesi de pantotenat i CoA. S'ha informat àmpliament que iNOS podria metabolitzar Arg a NO i citrulina, mentre que Arg-1 podria hidrolitzar Arg a ornitina i urea, que s'associen a la reparació de neurones (Rath et al., 2014). L'estimulació LPS va conduir a la regulació a l'alça d'iNOS (figura 2D) i a la baixada d'Arg-1 (figura 2E), donant lloc a un augment del nivell de NO (figura 2C). Les dades van descobrir que l'ACT va alleujar l'augment del nivell de NO mitjançant la biosíntesi d'arginina.

L'àcid pantotènic (PA) és el substrat principal de la pantotenat cinasa (Kumar et al., 2020) i el metabòlit limitant de la velocitat en la biosíntesi de CoA. PA és el precursor obligat de l'acetil-CoA, que és d'especial importància per a les neurones colinèrgiques (Xu et al., 2020) i participa en el cicle de l'àcid tricarboxílic (TCA) (Atamna, 2004). Estudis recents van demostrar que concentracions elevades de CoA conduirien a una morfologia mitocondrial alterada i un contingut més baix d'ATP (Kumar et al., 2020). Les cèl·lules BV-2 induïdes per LPS van mostrar una disminució del nombre de mitocondris i un canvi de forma mitocondrial. Després de la inducció de LPS, la producció de ROS a les cèl·lules BV-2 va augmentar. Aleshores, el ROS sobrecarregat va provocar que els radicals lliures atacaven els fosfolípids de la membrana (Magnani et al., 2020), donant lloc a la pèrdua de MMP i, al seu torn, a la disfunció mitocondrial i l'esgotament d'ATP. Va ser excepcional que el tractament ACT va mitigar la disminució del contingut de MMP i ATP. Aquestes dades van suggerir que l'ACT va induir una disfunció mitocondrial mitjançant la regulació de la biosíntesi de pantotenat i CoA.

S'ha informat àmpliament que la polarització de la microglia està estretament associada amb el metabolisme cel·lular (Orihuela et al., 2016). En particular, com a centre metabòlic, els mitocondris tenen un paper notable en la regulació del metabolisme cel·lular. Recentment, els mitocondris s'han posicionat com un punt determinant clau en la polarització de la microglia (Harry et al., 2020). Per entendre millor el mecanisme de l'ACT, vam jutjar l'eix funcional dels mitocondris mitjançant Western blot. Va revelar aixòACTUARdisfunció mitocondrial induïda per l'activació de l'eix AMPK /PGC-1/UCP-2.

PGC-1 i UCP-2 estan relacionats amb la biogènesi mitocondrial (Uittenbogaard i Chiaramello, 2014; de Oliveira Bristot et al., 2019), i es poden considerar els reguladors mestres de ROS (Jamwal). et al., 2020). Els informes van indicar que la biogènesi mitocondrial mediada per PGC-1 -i la reducció de ROS depenen de la inducció de UCP-2 (Uittenbogaard i Chiaramello, 2014; de Oliveira Bristot et al., 2019; Jamwal et al., 2020) . A causa de la sobrecàrrega de ROS, l'expressió de PGC-1 i UCP{-2 es va reduir a les cèl·lules BV-2 induïdes per LPS. Va suggerir queACTUARpodria eliminar l'excés de ROS mitjançant PGC-1 i UCP-2, restaurant així la funció mitocondrial. Segons la literatura, l'alteració de PGC-1 a les cèl·lules BV-2 podria contribuir a regular la polarització. Curiosament, l'informe anterior ha trobat que l'augment de l'expressió de PGC-1 va inhibir l'activitat de NF-κB a les cèl·lules BV-2 induïdes per LPS (Yang et al., 2017), cosa que va qualificar la relació entre PGC{{ 9}} i NF- κB al nostre estudi.

L'expressió de PGC-1 es veu afectada per proteïnes de la via aigües amunt, com AMPK. AMPK és una proteïna clau per al manteniment de l'homeòstasi cel·lular (Qiu et al., 2020), jugant diversos papers en la promoció de la polarització M2 de la microglia (Chu et al., 2019). Modula les vies metabòliques a les cèl·lules (Szewczuk et al., 2020). Ho vam trobarActeòsidva promoure l'activació d'AMPK. Al mateix temps, l'aplicació del compost C (inhibidor de l'AMPK) va bloquejar l'efecte de l'ACT sobre l'atenuació de l'excés de NO induït per LPS. Per tant, ACT també va suprimir la polarització M1 estimulada per LPS mitjançant la via de senyalització AMPK.

És la primera vegada que s'informa del mecanisme de l'ACT sobre la regulació de la polarització de la microglia (figura 6). Les dades van recolzar que l'ACT es podria desenvolupar com a agent terapèutic per a malalties neurodegeneratives associades a la neuroinflamació, com l'AD. En particular, vam vincular la polarització de la microglia amb el metabolisme cel·lular, explicant l'efecte de l'ACT mitjançant l'alteració de la funció mitocondrial. La identificació d'aquest eix metabòlic, com a objectiu d'una entitat única, pot conduir a enfocaments terapèutics molt millors contra la polarització de la microglia M1, especialment enMalaltia d'Alzheimer.

DECLARACIÓ ÈTICA

L'estudi animal va ser revisat i aprovat pel Comitè d'Ètica Animal de la Universitat Farmacèutica de la Xina

APORTACIONS DE L'AUTOR

Y-QL, YC, Y-YS i S-QJ van realitzar la conceptualització i la metodologia. Y-QL va realitzar la preparació de la mostra. Y-QL, S-QJ, Y-YS i S-SW van realitzar treballs experimentals i de curació de dades. Y-QL, YC i X-LJ van realitzar l'escriptura i la preparació de l'esborrany original. FL i PL van realitzar la supervisió, la revisió i l'edició. Tots els autors van contribuir a l'article i van aprovar la versió enviada.

FINANÇAMENT

Aquest treball va comptar amb el suport de subvencions del Programa Nacional d'R+D de la Xina (2019YFC1711000), la Fundació Nacional de Ciències Naturals de la Xina (núms. 81860773 i 81873185), la Fundació de Ciències Naturals de la província de Jiangsu (núm. BK20181327) i la Ciència de Xinjiang Fons per al projecte Distinguished Young Scholar (núm. 2018Q003).

AGRAÏMENTS

Els autors van agrair a PZ, H-YW, Yu-Meng Shen i Wei Jiang la seva assistència tècnica, així com a Jia-Lin Yu pel seu poliment.