Segona part Genètica de la malaltia renal: el paper inesperat dels trastorns rars

ENFOQUES PER A LA IDENTIFICACIÓ DE NOVES ASSOCIACIONS

És important trobar noves associacions gens-malalties, ja que poden millorar les avaluacions diagnòstiques i l'atenció al pacient. La identificació de nous gens pot proporcionar una comprensió més precisa de l'estructura i la fisiologia del ronyó, amb l'objectiu final de desenvolupar noves teràpies. Tanmateix, la llarga cua en la distribució de malalties genètiques del ronyó (figura 2) indica que el descobriment de noves malalties renals monogèniques requerirà l'accés a cohorts de pacients amb trastorns rars o requerirà enfocaments nous per al fenotipat a gran escala per identificar subconjunts rars.

1. Estudis de base familiar

Malgrat el coneixement precoç de l'existència i els patrons d'herència de les causes genètiques de la malaltia renal, la identificació dels gens associats a condicions específiques no es va produir fins a la dècada de 1990, quan es van disposar dels primers mapes del genoma. L'anàlisi d'enllaç i el mapatge d'homozigosi van permetre la clonació posicional de gens subjacents als trastorns mendelians clàssics (45, 46). Una de les primeres malalties genètiques del ronyó amb una causa molecular definida va ser la síndrome d'Alport. La clonació de COL43, COL4A4 i COL4A5, els gens de col·lagen de tipus IV expressats a les membranes basals glomerulars, va conduir a la identificació de variants en formes autosòmiques i lligades a X de la síndrome d'Alport (47, 48). En els darrers anys, s'ha demostrat que les variants d'aquests gens contribueixen a moltes formes diferents de malaltia renal, destacant la importància del component de col·lagen tipus IV de la membrana basal glomerular en el manteniment de la funció renal (15, 28–30, 47, 48).

Feu clic aquí per saber-hoquins són els beneficis de Cistanche

De la mateixa manera, els esforços de mapeig gènic van conduir a la identificació del primer gen per a l'ADPKD, que va ser causat per variants de PKD1 (49). Aquest descobriment es basava en una família que portava una translocació inusual i rara del cromosoma 22 al cromosoma 16, que va provocar una interrupció de PKD1 que es va segregar dins de la família. Després, els investigadors van examinar altres individus amb presentacions clíniques molt similars i van identificar tres proves més amb variants a PKD1, incloses dues amb variants estructurals rares i una variant de lloc d'empalmament canònic privat que va provocar una supressió en el marc que es va segregar a través de tres generacions d'una família nombrosa. Després de la clonació posicional de PKD2 com a segon gen principal per a l'ADPKD, no hi va haver descobriment de gens addicionals durant molts anys (50). Recentment, ES dels casos negatius de PKD1/PKD2-va identificar altres gens que representen cadascun d'ells una petita fracció dels casos restants (51).

Another example of the utility of identifying a rare variant in a large family is the discovery of TRPC6 as a cause of autosomal dominant focal segmental glomerulosclerosis (FSGS) (52). A novel missense variant c.335C>A, p.P112Q, es va identificar mitjançant la seqüenciació directa després que l'anàlisi haplotip identifiqués la regió candidata mínima en una família nombrosa i mostrés una segregació perfecta amb la malaltia a través de 21 individus. Aleshores, els investigadors van demostrar diferències funcionals en la funció del canal TRPC6 induïdes pel canvi de missense, cosa que suggereix un mecanisme de guany de funció. Des de llavors, TRPC6 ha estat comunament implicat en casos esporàdics i familiars de FSGS. Tanmateix, FSGS ha demostrat ser altament heterogeni, amb més de 30 gens descoberts fins ara (53).

Molts altres estudis han utilitzat el mapeig d'homozigosi en famílies consanguines per identificar variants de malalties rares com la nefronoftisi o la síndrome nefròtica. Aquest enfocament ha portat a la identificació de múltiples gens per a la nefronoftisi malgrat una heterogeneïtat genètica molt elevada, implicant defectes en els cilis primaris i el centrosoma en la patogènesi (54, 55).

Suplements de cistanche

Un dels reptes dels estudis basats en la família és el requisit de famílies nombroses amb múltiples membres afectats vius i disponibles tant per al fenotipat com per a les proves genètiques. Els investigadors han identificat la base molecular de la malaltia per a la majoria de famílies nombroses que segregan els trastorns monogènics, i la majoria dels casos no resolts inclouen famílies petites amb pocs individus afectats o solteres amb pares no afectats, cosa que complica la identificació de gens. Com que la demostració d'un vincle causal entre un gen i una malaltia requereix la identificació de variants independents, s'han desenvolupat altres enfocaments. Com a alternativa al mapatge gènic basat en famílies amb múltiples individus afectats, es poden cercar variants de novo en trios de pares no afectats amb un fill afectat (56). Aquest enfocament permet la identificació de variants amb grans efectes que afecten l'aptitud reproductiva i que solen ser molt adequades per estudiar els trastorns del desenvolupament. A partir de la taxa de mutació relativament baixa a la regió codificant del genoma humà, és probable que les variants de novo recurrents a la regió codificant del mateix gen i via siguin causants de malalties. Aquest disseny d'estudi ha portat a la identificació de gens per a molts trastorns neuropsiquiàtrics, discapacitat intel·lectual i cardiopatia congènita, però no s'ha dut a terme sistemàticament per estudiar els trastorns del desenvolupament renal (57–61).

A causa de l'heterogeneïtat genètica important, els esforços de descobriment de gens solen produir senyals suggeridors en gens candidats que requereixen confirmació mitjançant la identificació de mutacions independents. Eines com l'intercanvi de casadors han tingut èxit en connectar diferents centres amb dades sobre individus separats amb fenotips similars per confirmar noves associacions gens-malalties i probablement continuaran creixent en influència en el futur (62). Aquests serveis de combinació depenen dels investigadors per recopilar informació clínica completa, ja que les indicacions que condueixen a la seqüenciació solen estar esbiaixades per l'interès de l'investigador. Sovint, les manifestacions extrarenals són clau per vincular casos sindròmics que poden no ser reconeguts a causa del biaix de determinació dels investigadors (63, 64).

2. Estudis de casos i controls

Un altre enfocament aplicat a la identificació de noves associacions gen-malaltia es basa en comparar dades genètiques d'un conjunt de casos, sovint definits per un fenotip clínic específic, amb un conjunt de controls. Aquests estudis poden utilitzar dades de microarrays amb imputació o seqüenciació massiva paral·lela per capturar variants implicades en la malaltia. Com que la majoria de les variants implicades en la malaltia renal mendeliana són molt rares o privades, els estudis d'associació d'una sola variant tenen poca capacitat. Per tant, les variants sovint s'agreguen o col·lapsen per gen, o dins d'un conjunt de gens que conté gens dins d'una via o xarxa compartida (65). Les variants normalment es filtren i estratifiquen abans de l'agregació en funció dels talls MAF i d'eines in silico per seleccionar les variants que es preveu que siguin les més perjudicials. A la pràctica, es posen a prova molts models diferents amb correccions posteriors per a la prova d'hipòtesis múltiples.

Extracte de Cistanche

En l'àmbit de la nefrologia, s'han realitzat poques anàlisis de col·lapse basades en gens per a trastorns rars. Un estudi va comparar les dades d'ES de 195 casos afectats per displàsia renal de maluc amb 6.905 controls no afectats (66). Van identificar un senyal suggerent en GREB1L impulsat per un truncat de proteïnes privades i van predir variants nocives de sentit erroni (p=4.1 × 10).^–6). Després d'integrar les dades de segregació familiar per millorar el poder estadístic, van demostrar una significació a tot l'exoma (p=2,3 × 10).^–7). L'estat de GREB1L com a gen de susceptibilitat per a la displàsia renal de maluc i el seu paper en la morfogènesi renal es va validar mitjançant un model de peix zebra.

Tanmateix, la majoria dels estudis de casos i controls que utilitzen anàlisis de col·lapse a nivell de gens no han conduït a la identificació de nous gens de malaltia renal. La principal limitació d'aquest enfocament sembla ser l'alta heterogeneïtat genètica de les malalties renals. Quan es combinen grans cohorts de pacients amb presentacions clíniques diverses, només els gens coneguts que contribueixen a les malalties monogèniques més comunes són estadísticament significatius (67). Quan només s'inclouen persones amb una presentació específica, el nombre de casos no és suficient (68). A més, aquestes anàlisis requereixen un filtrat de variants estricte perquè entre l'1 i el 5% de la població de control pot portar variants nocives previstes en el gen associat a la malaltia renal (19, 68).

3. Integració de grans conjunts de dades

Els enfocaments esmentats anteriorment s'han centrat en cohorts recollides amb finalitats d'investigació que varien en grandària des de famílies solteres fins a uns quants milers d'individus. S'estan realitzant múltiples esforços per produir bases de dades biomèdiques que vinculen dades de seqüenciació genètica amb dades de participants de centenars de milers a milions d'individus, com ara el Biobanc del Regne Unit (UKB), All of Us, el Million Veteran Program i el DiscovEHR del Geisinger Health System. Aquests grans conjunts de dades permeten avaluar simultàniament moltes característiques genètiques i fenotípiques diferents a gran escala per descobrir senyals que no serien possibles amb mides de mostres més petites. Els resultats d'aquests grans biobancs es comencen a publicar, i un dels conjunts de dades més interessants inclou 281.104 resultats ES integrats amb fenotipats basats en la Classificació Internacional de Malalties (ICD-10) i dades de laboratori de la UKB (69). Aquest estudi va presentar una visió general d'alt nivell de la cohort i les anàlisis realitzades amb grans quantitats de dades disponibles dins dels materials suplementaris, que vam analitzar per identificar troballes d'importància per a la malaltia renal. Un enfocament relacionat és estudiar poblacions especials l'estructura de les quals les fa més avantatjoses per al descobriment de gens. Per exemple, el recurs genòmic pakistanès pretén caracteritzar malalties comunes a la població pakistanesa, que té una taxa de consanguinitat més alta (70). Com que les unions consanguines tenen més probabilitats de donar lloc a descendència amb mutacions homozigotes amb pèrdua de funció, l'anàlisi d'aquesta població permet una millor avaluació de la conseqüència fenotípica dels al·lels nuls en humans i facilita el descobriment de nous gens. Finalment, la integració de múltiples conjunts de dades grans pot permetre la identificació de senyals de protecció. Per exemple, l'anàlisi de grans cohorts ha permès la identificació de mutacions amb pèrdua de funció que confereixen protecció per a la malaltia hepàtica crònica i la malaltia cardiovascular ateroscleròtica que suggereixen oportunitats per a la teràpia farmacològica (71–73).

pastilles de Cistanche

4. Seqüenciació de l'exoma al Biobanc del Regne Unit

L'estudi d'associació a tot l'exoma (ExWAS) de la UKB es va realitzar utilitzant 2.108.983 variants comunes i rares de les dades d'ES per avaluar 17.361 trets binaris i 1.419 quantitatius, inclosos els resultats relacionats amb la malaltia renal de la lesió renal aguda (AKI), el trasplantament de ronyó i el trasplantament de ronyó. , així com els biomarcadors rellevants per al ronyó nivells de creatinina i cistatina C (69). Dins dels trets binaris d'AKI, CKD, trasplantament de ronyó i càlculs del ronyó, es van identificar 78 parells variant-fenotip significatius, impulsats per 11 variants en tres gens. Cinc d'aquestes variants són rares i representen el 42 (53 per cent) dels senyals significatius. Els resultats de la variant comuna s'alineen amb el GWAS anterior, on es van identificar principalment variants sinònimes amb petits efectes protectors i nocius. Les variants rares són força diferents, ja que totes no són sinònimes amb grans efectes nocius. La mida de l'efecte de les variants rares oscil·la entre una proporció de probabilitats de 9 per a AKI associada amb 9–5073770-GT a JAK2 a 2.358 per a l'estadi G5 de CKD associada a 16–20349020-CA-C a UMOD. Tot i que s'ha plantejat la hipòtesi que les variants comunes en gens associats a la malaltia renal mendeliana poden estar associades a formes comunes d'ERC, no hi va haver senyals ExWAS significatius. L'ús del fenotipat basat en codi ICD limita la granularitat fenotípica i pot limitar la capacitat d'identificar una cohort de casos uniforme amb etiologies genètiques compartides. Això està recolzat per un GWAS recent que va utilitzar un enfocament de selecció de casos més específic per avaluar les associacions genètiques amb hematúria glomerular mitjançant dades de microarrays imputades de l'UKB i va identificar dos senyals de variants rares significatives en els gens coneguts COL4A3 i COL4A4 (74–76).

El mateix conjunt de dades es va utilitzar per realitzar una anàlisi de col·lapse basada en gens per avaluar l'enriquiment de variants a través de 18.762 gens i 18.780 fenotips sota 12 models de selecció de variants diferents. Això va identificar quatre gens amb associacions amb fenotips de malaltia renal, inclosos dos gens coneguts, PKD1 i PKD2. A més, es van identificar potencials noves associacions entre la malaltia renal i altres dos gens coneguts, però sota un mode d'herència diferent: IFT140 i UMOD. Malgrat la inclusió de 521 individus amb malaltia renal quística, 326 amb malaltia renal poliquística i 1.695 individus amb glomerulonefritis, no es van descobrir gens nous associats a la malaltia renal mendeliana.

El gen amb les associacions més significatives i l'enriquiment més fort és PKD1, que va demostrar l'enriquiment de la truncada de proteïnes rares i ultrarares, així com variants no sinònimes a través de fenotips que capturen la malaltia renal poliquística, la ERC, la insuficiència renal i el trasplantament de ronyó. Quan es considera la insuficiència renal com a fenotip, les variants que trunquen proteïnes s'associen amb la mida d'efecte més gran [odds ratio (OR)=328, p=1,01 × 10−31], mentre que les variants rares no sinònimes s'associen amb les mides d'efecte més petites (OR=3.2–5.8). Dins de les variants no sinònimes, les variants ultrarares tenen una mida d'efecte més gran (OR=32–54) que les variants rares, d'acord amb el paradigma de variants més comunes amb mides d'efecte més petites (figura 3).

A més, es va trobar que les variants somàtiques que trunquen proteïnes rares dins del gen TET2 i les variants somàtiques comunes que trunquen proteïnes a ASXL1 s'enriqueixen en casos amb CKD malgrat la inclusió de l'edat com a covariable. Les variants somàtiques en TET2 i ASXL1 són variants de conductor comunes en individus amb CHIP, i la mida de l'efecte associat observada en aquesta cohort UKB era similar a la observada en altres cohorts amb ERC, cosa que suggereix que aquesta troballa probablement és impulsada per individus no reconeguts amb CHIP (OR).=3–5) (17).

5. Estudi d'associació a tot el fenomen i fenotipat electrònic

També es poden utilitzar grans conjunts de dades de biobancs en un enfocament de genotip a fenotip per dur a terme un estudi d'associació a tot el fenomen (PheWAS) en molts fenotips simultàniament, avaluant variants individuals o recomptes de variants agregades basades en gens per identificar fenotips associats. Els enfocaments PheWAS poden identificar pacients que potser no tenen un diagnòstic clínic de malaltia però tenen evidència de manifestacions dins del seu historial clínic, i poden ser útils per a gens que presenten pleiotropia. PheWAS es va aplicar al Penn Medicine Biobank per avaluar els fenotips associats a variants en LMNA, un gen escollit a causa de l'heterogeneïtat fenotípica (77). Dels 68 individus amb una variant qualificada rara a LMNA, només 10 (15 per cent) s'havien sotmès a proves genètiques a causa d'una preocupació per les laminopaties, cosa que suggereix que la majoria dels casos no es van identificar mitjançant una avaluació clínica estàndard. Com era d'esperar, es va identificar un senyal significatiu que associava variants de LMNA amb cardiomiopatia i altres fenotips cardíacs com la fibril·lació auricular, la insuficiència cardíaca i el trasplantament cardíac. A més, es va observar una associació significativa entre les variants en l'estadi G3 de LMNA i CKD, definida com una taxa de filtració glomerular estimada Menor o igual a 60 ml/min/1,73 m2 (OR=4,91, p {{15} }}.13 × 10−6), que era relativament robust (p=1.33 × 10−3) per condicionar el senyal fenotípic superior de la miocardiopatia, cosa que suggereix que potser no es deu a una malaltia cardíaca subjacent. Tot i que hi ha hagut informes de malaltia renal proteïnúrica, en particular FSGS, associada a la lipodistròfia parcial adquirida a causa de variants LMNA a la literatura, aquests resultats de PheWAS donen suport a un fenotip renal infradiagnosticat i demostren la utilitat de PheWAS per avaluar noves associacions gen-malaltia (78-78). 80). En el futur, els enfocaments PheWAS es poden utilitzar per identificar manifestacions fenotípiques de la malaltia renal mendeliana coneguda que no es va reconèixer a causa de la penetració reduïda, la subtilesa clínica o les avaluacions de casos no estructurades.

Els beneficis esperats de l'ús de grans conjunts de dades per identificar noves associacions gens-malalties encara no s'han realitzat en nefrologia, ja que gairebé totes les associacions identificades provenen d'estudis familiars petits i ben fenotipats o anàlisis de casos i controls. Donada la raresa esperada de les condicions genètiques i l'heterogeneïtat clínica de la malaltia renal, la utilització de mostres encara més grans pot no portar a descobriments. Les millores en el fenotipat de grans cohorts existents seran clau per desbloquejar el seu potencial. La identificació d'individus amb ERC utilitzant múltiples fonts de dades en registres sanitaris electrònics en lloc de confiar únicament en codis ICD ha tingut molt èxit, però encara no té la granularitat necessària per crear cohorts de casos homogenis de subtipus de malaltia renal (81). No obstant això, la derivació d'un algorisme electrònic per a la CKD va permetre la derivació i validació d'una puntuació poligènica (GPS) a tot el genoma que identifica pacients amb alt risc de progressió (82). A mesura que es desenvolupen puntuacions poligèniques específiques de la malaltia, es poden combinar amb el GPS CKD i altres predictors clínics per proporcionar una millor estratificació del risc. A més, la millora del fenotipat a gran escala continua sent una àrea activa de recerca, que inclou l'aprenentatge automàtic, el processament del llenguatge natural i la integració de dades d'imatges i biòpsies (83). Per exemple, s'ha demostrat que les puntuacions de risc del fenotip identifiquen trastorns mendelians no diagnosticats als biobancs (84, 85).

Cistanche en pols

CONCLUSIONS I ORIENTACIONS FUTURES

Les variants rares tenen un paper important en la malaltia renal, donada la naturalesa comuna i complexa de la CKD. Variants molt rares i privades han estat destacades en els estudis de diagnòstic d'individus amb malaltia renal i són cada cop més importants en la identificació de noves associacions de gens i fenotips. Entendre tot el poder predictiu de les variants rares per als pacients amb malaltia renal requereix més investigacions per oferir als pacients recomanacions de pronòstic i tractament personalitzades.

Hem vist les limitacions de treballar amb variants rares, sobretot les dificultats per identificar noves associacions motivades tant per la manca de mida de mostra adequada com per les dificultats per fenotipar casos a escala. Aquest repte ha portat al desenvolupament de nous enfocaments per obtenir informació sobre el paper de la genètica en la malaltia renal. En el futur, el nombre de persones que s'han sotmès a proves genètiques continuarà creixent, i podrem aprofitar mides de mostres encara més grans per millorar el poder dels futurs estudis d'associació. També veurem millores en les tècniques de fenotipat que proporcionen fenotips més específics i profunds a escala, permetent una millor classificació dels casos i la construcció de cohorts més homogènies per a l'avaluació. La integració àmplia de les dades multiòmiques permetrà conèixer millor les interaccions de la genètica amb l'entorn, la transcripció i la traducció i l'epigenètica, tal com estem començant a veure com prenen forma en estudis com el Kidney Precision Medicine Project (86 ). A mesura que aquestes dades es perfeccionin, esperem que ens permetin oferir als pacients una atenció personalitzada basada en diagnòstics moleculars, pronòstic precís i teràpia dirigida.

REFERÈNCIES

45. Lander ES, Botstein D. 1989. Cartografia de factors mendelians subjacents a trets quantitatius mitjançant mapes d'enllaç RFLP. Genètica 121(1):185–99

46. ​​Claussnitzer M, Cho JH, Collins R, et al. 2020. Una breu història de la genètica de les malalties humanes. Nature 577(7789):179–89

47. Barker DF, Hotikka SL, Zhou J, et al. 1990. Identificació de mutacions en el gen del col·lagen COL4A5 en la síndrome d'Alport. Science 248(4960):1224–27

48. Mochizuki T, Lemmink HH, Mariyama M, et al. 1994. Identificació de mutacions en els gens de col·lagen alfa 3(IV) i alfa 4(IV) en la síndrome d'Alport autosòmica recessiva. Nat. Genet. 8(1):77–81

49. Eur. Dis de ronyó poliquístic. Consort. 1994. El gen 1 de la malaltia poliquística del ronyó codifica una transcripció de 14 kb i es troba dins d'una regió duplicada al cromosoma 16. Cèl·lula 77(6):881–94

50. Mochizuki T, Wu G, Hayashi T, et al. 1996. PKD2 és un gen per a la malaltia renal poliquística que codifica una proteïna integral de membrana. Science 272(5266):1339–42

51. Cornec-Le Gall E, Alam A, Perrone RD. 2019. Malaltia renal poliquística autosòmica dominant. Lancet 393(10174):919–35

52. Winn MP, Conlon PJ, Lynn KL, et al. 2005. Una mutació en el canal catiònic TRPC6 provoca una glomeruloesclerosi segmentària focal familiar. Science 308(5729):1801–4

53. Li AS, Ingham JF, Lennon R. 2020. Trastorns genètics de la barrera de filtració glomerular. Clin. Melmelada. Soc. Nefrol. 15 (12): 1818–28

54. Braun DA, Hildebrandt F. 2017. Ciliopaties. Cold Spring Harb. Perspectiva. Biol. 9(3):a028191

55. Hildebrandt F, Benzing T, Katsanis N. 2011. Ciliopathies. N. Anglès. J. Med. 364(16):1533–43

56. Roach JC, Glusman G, Smit AFA, et al. 2010. Anàlisi de l'herència genètica en un quartet familiar mitjançant la seqüenciació del genoma sencer. Science 328(5978):636–39

57. Sebat J, Lakshmi B, Malhotra D, et al. 2007. Forta associació de mutacions del nombre de còpies de novo amb l'autisme. Science 316(5823):445–49

58. Iossifov I, O'Roak BJ, Sanders SJ, et al. 2014. La contribució de les mutacions de codificació de novo al trastorn de l'espectre autista. Nature 515(7526):216–21

59. Xu B, Roos JL, Dexheimer P, et al. 2011. La seqüenciació d'exomes admet un paradigma mutacional de novo per a l'esquizofrènia. Nat. Genet. 43(9):864–68

60. Vissers LELM, de Ligt J, Gilissen C, et al. 2010. Un paradigma de nou per al retard mental. Nat. Genet. 42(12):1109–12

61. Zaidi S, Choi M, Wakimoto H, et al. 2013. Mutacions de novo en gens modificadors d'histones en cardiopatia congènita. Nature 498(7453):220–23

62. Azzariti DR, Hamosh A. 2020. Compartició de dades genòmiques per al descobriment de gens de la malaltia mendeliana nova: l'intercanvi de casament. Ann. Reverent Genom. Brunzit. Genet. 21:305–26

63. Martin EMMA, Enriquez A, Sparrow DB, et al. 2020. La pèrdua heterozigota de la funció WBP11 provoca múltiples defectes congènits en humans i ratolins. Brunzit. Mol. Genet. 29(22):3662–78

64. Connaughton DM, Dai R, Owen DJ, et al. 2020. Les mutacions del corepressor transcripcional ZMYM2 causen malformacions sindròmiques del tracte urinari. Am. J. Hum. Genet. 107(4):727–42

65. Povysil G, Petrovski S, Hostyk J, et al. 2019. Anàlisis de col·lapse de variants rares per a trets complexos: directrius i aplicacions. Nat. Reverent Genet. 20(12):747–59

66. Sanna-Cherchi S, Khan K, Westland R, et al. 2017. L'estudi d'associació a tot l'exoma identifica mutacions GREB1L en malformacions renals congènites. Am. J. Hum. Genet. 101(5):789–802

67. Cameron-Christie S, Wolock CJ, Groopman E, et al. 2019. Anàlisis de variants rares basades en exoma en ERC. Melmelada. Soc. Nefrol. 30(6):1109–22

68. Wang M, Chun J, Genovese G, et al. 2019. Contribucions de variants genètiques rares a FSGS familiar i esporàdic. Melmelada. Soc. Nefrol. 30(9):1625–40

69. Wang Q, Dhindsa RS, Carss K, et al. 2021. Contribució de variants rares a la malaltia humana en 281.104 exomes del biobanc del Regne Unit. Nature 597(7877):527–32

70. Saleheen D, Natarajan P, Armean IM, et al. 2017. Knockouts humans i anàlisi fenotípica en una cohort amb una alta taxa de consanguinitat. Nature 544(7649):235–39

71. Verweij N, Haas ME, Nielsen JB, et al. 2022. Mutacions germinals en CIDEB i protecció contra malalties hepàtiques. N. Anglès. J. Med. 387(4):332–44

72. Abul-Husn NS, Cheng X, Li AH, et al. 2018. Una variant de HSD17B13 que trunca proteïnes i protecció de la malaltia hepàtica crònica. N. Anglès. J. Med. 378(12):1096–106

73. Cohen JC, Boerwinkle E, Mosley TH, et al. 2006. Variacions de seqüència en PCSK9, LDL baix i protecció contra la malaltia coronària. N. Anglès. J. Med. 354(12):1264–72

74. Bycroft C, Freeman C, Petkova D, et al. 2018. El recurs del biobanc del Regne Unit amb fenotipatge profund i dades genòmiques. Nature 562(7726):203–9

75. Das S, Forer L, Schönherr S, et al. 2016. Servei i mètodes d'imputació de genotips de nova generació. Nat. Genet. 48(10):1284–87

76. Taliun SAG, Sulem P, Sveinbjornsson G, et al. 2022. GWAS d'hematúria. Clin. Melmelada. Soc. Nefrol. 17(5):672–83

77. Pais LS, Snow H, Weisburd B, et al. 2022. sear: una eina d'anàlisi i col·laboració basada en web per a la genòmica de malalties rares. Brunzit. Mutat. 43(6):698–707

78. Thong KM, Xu Y, Cook J, et al. 2013. Cosegregació de glomerulosclerosis segmentària focal en una família amb lipodistròfia parcial familiar a causa d'una mutació en LMNA. Nephron Clin. Practiqueu. 124(1–2):31–37

79. Fountas A, Giotaki Z, Dounousi E, et al. 2017. Lipodistròfia parcial familiar i malaltia renal proteïnúrica a causa d'una mutació missense c.1045C > T LMNA. Endocrinol. Diabetis Metab. Representant del cas 2017:17-0049

80. Hussain I, Jin RR, Baum HBA, et al. 2020. Síndrome progeroide multisistèmic amb lipodistròfia, miocardiopatia i nefropatia a causa d'una variant LMNA p.R349W. J. Endocr. Soc. 4(10):bvaa104

81. Shang N, Khan A, Polubriaginof F, et al. 2021. Fenotip de malaltia renal crònica basat en registres mèdics per a l'atenció clínica i estudis observacionals i genètics de "big data". Dígit NPJ. Med. 4(1):70

82. Khan A, Turchin MC, Patki A, et al. 2022. Puntuació poligènica a tot el genoma per predir la malaltia renal crònica a través dels ascendents. Nat. Med. 28(7):1412–20

83. Garcelon N, Burgun A, Salomon R, et al. 2020. Registres sanitaris electrònics per al diagnòstic de malalties rares. Ronyó Int. 97(4):676–86

84. Bastarache L, Hughey JJ, Hebbring S, et al. 2018. Les puntuacions de risc de fenotip identifiquen pacients amb patrons de malaltia mendeliana no reconeguts. Science 359(6381):1233–39

85. Son JH, Xie G, Yuan C, et al. 2018. El fenotipat profund en els registres sanitaris electrònics facilita el diagnòstic genètic mitjançant exomes clínics. Am. J. Hum. Genet. 103(1):58–73

86. de Boer IH, Alpers CE, Azeloglu EU, et al. 2021. Justificació i disseny del projecte Kidney Precision Medicine. Ronyó Int. 99(3):498–510

Mark D. Elliott,1,2,3 Hila Milo Rasouly,1,2 i Ali G. Gharavi1,2,3

1 Division of Nephrology, Department of Medicine, Columbia University Vagelos College of Physicians and Surgeons, New York, NY, USA; email: ag2239@columbia.edu

2 Centre de Medicina de Precisió i Genòmica, Departament de Medicina, Universitat de Columbia Vagelos College of Physicians and Surgeons, Nova York, NY, EUA

3 Institut de Medicina Genòmica, Universitat de Columbia Vagelos College of Physicians and Surgeons, Nova York, NY, EUA