Segona part Investigant noves oportunitats de tractament per a pacients amb malaltia renal crònica en diabetis tipus 2: el paper de la finerenona

Projecte Finerenone Fase III

FIDELIO-DKD i FIGARO-DKD són assaigs internacionals, aleatoritzats, doble cec i controlats amb placebo a gran escala (n=5674 i n=7354, respectivament) que investiguen l'eficàcia i la seguretat de l'enona més fina per reduir la progressió de la ERC i la mortalitat CV i morbiditat en pacients amb ERC i DT2 [43, 44]. Els estudis van inscriure pacients de 48 països i territoris de 6 continents (figura 3 i dades suplementàries, figura 1) [43, 44].

FIDELIO-DKD i FIGARO-DKD són assaigs independents basats en esdeveniments que individualment, amb el nombre total de punts finals primaris acumulats, proporcionen un mínim del 90 per cent de poder per detectar una reducció del risc relatiu del 20 per cent en els seus respectius punts finals primaris amb una enona més fina en comparació amb placebo. Els assaigs es van dissenyar per incloure criteris secundaris primaris i recíprocs comuns i recíprocs que consisteixen en resultats renals i CV importants i rellevants (figura 3). L'objectiu principal de FIDELIO-DKD és una combinació de temps fins a la primera aparició d'insuficiència renal, definida com l'inici de la diàlisi crònica durant 90 dies o un trasplantament renal (ESKD) o un eGFR sostingut.<15 mL/min/1.73 m2 over at least 4 weeks, a sustained decrease in eGFR of 40% from baseline over at least 4 weeks or renal death, whereas the key prespecified secondary endpoint is a composite of CV death, nonfatal myocardial infarction, nonfatal stroke or hospitalization for heart failure [43]. The FIGARO-DKD primary endpoint is the composite of CV death, nonfatal myocardial infarction, nonfatal stroke, or hospitalization for heart failure, with the key prespecified secondary endpoint replicating the primary composite endpoint of FIDELIO-DKD (Figure 3) [43, 44]

Altres efectes secundaris inclouen morts i hospitalitzacions per qualsevol causa. També s'estudiaran els punts finals exploratoris com ara el pendent anualitzat d'eGFR. A més, els assaigs avaluaran de manera prospectiva el canvi en la qualitat de vida relacionada amb la salut, que s'avaluarà en tots els pacients mitjançant l'36-element Qualitat de vida de la malaltia renal i el 5-nivell de qualitat de vida europeu{ {3}} Qüestionaris de dimensions. A més, els assaigs inclouran ecocardiografia i subestudis de biomarcadors, aportant així una visió profunda que considera la fisiopatologia i els resultats centrats en el pacient, aspectes que no s'havien tractat prèviament fins a aquest punt en aquesta població de pacients.

Feu clic aquí per obtenirels beneficis de Cistanche

Comparació de les poblacions FIGARO-DKD i FIDELIO-DKD amb altres assaigs en ERC amb T2D

Els pacients amb eGFR conservat sovint són exclosos de la CKD amb assajos de T2D. Grups de pacients prèviament poc estudiats pel que fa als resultats renals i CV, com ara aquells amb albumínúria elevada (UACR 30–<300 mg/g) or very high albuminuria (UACR >300 mg/g) and eGFR >60 ml/min/1,73 m2 (figura 4A i taula 1) ara està ben representat. En total, el 39,9 per cent (5196/ 13 028) dels pacients inclosos en ambdós assaigs corresponien a aquesta població amb eGFR conservada.

Per quantificar millor el risc cardiorenal a les poblacions de pacients FIDELIO-DKD i FIGARO-DKD hem utilitzat una eina validada. El grup de treball de KDIGO CKD utilitza una combinació de categories d'eGFR i UACR a la seva eina d'estratificació del risc per predir els resultats de CKD i CV [12]. Els resultats es mostren a la figura 4B. En els dos assaigs, es van observar puntuacions de risc KDIGO moderades, altes i molt altes en el 10, el 41,1 i el 48,3% dels pacients, respectivament; ~ 90 per cent tenia almenys un alt risc d'un resultat clínic important.

Extracte de Cistanche i pols de Cistanche

Per comparar encara més les poblacions de pacients FIDELIO-DKD i FIGARO-DKD amb altres assaigs, vam representar les estimacions resumides de les dades basals de UACR i eGFR inscrites en CKD recents en assaigs de T2D que investiguen resultats CV i/o renals (Figura 5; Dades suplementàries, Figura 2). i dades complementàries, taula 2). La població d'albumínúria alta està infrarepresentada en altres assaigs, però està ben representada al programa FIDELIODKD i FIGARO-DKD, on 4070 (31,2 per cent) pacients tenen albumínúria alta a la línia de base (figura 5; dades suplementàries, figura 2 i dades suplementàries, taula 2) . L'albuminúria és un marcador de risc independent per a la CV i la mortalitat per totes les causes, fins i tot a nivells dins del rang normal superior [8, 9]. En conseqüència, aquesta població de CV d'alt risc hauria de permetre una visió més gran del possible benefici de l'enona més fina per reduir els resultats CV en aquest grup de pacients amb estadis anteriors d'ERC.

Tot i que la població de l'assaig agrupat té un alt risc d'esdeveniments CV i té una FGe mitjana més baixa a l'inici en comparació amb l'assaig CREDENCE (Canagliflozin and Renal Events in Diabetes and Nephropathy Clinical Evaluation) de canagliflozina en pacients amb DT2 i ERC (taula 1; suplementària). dades, taula 2 i dades suplementàries, figura 2), la població FIDELIODKD i FIGARO-DKD estava ben controlada en relació amb l'assaig CREDENCE sobre HbA1c inicial i pressió arterial sistòlica més baixa (taula 1; dades suplementàries, taula 2). L'avaluació d'una població de pacients ben controlada minimitza la variació i els factors de confusió dins dels resultats de l'assaig. A més, permet validar el benefici cardiorenal potencial de l'enona més fina, a més del millor estàndard d'atenció per al control glucèmic i el risc CV.

Els assaigs FIDELIO-DKD i FIGARO-DKD estan dissenyats per investigar l'efecte de l'enona més fina en la reducció del risc de malaltia CV en FIGARO-DKD, així com la progressió de la CKD en FIDELIO-DKD, però validant les troballes en un programa d'assaig. No s'ha dissenyat cap programa de prova anterior d'aquesta manera. Com amb altres assaigs, FIDELIO-DKD i FIGARO-DKD van investigar pacients que rebien l'estàndard d'atenció aprovat amb les dosis màximes tolerades d'IECA o ARB (taula 1). A més, el 7% dels pacients inclosos també van rebre SGLT2is i agonistes del receptor de pèptids semblants al glucagó-1 a la línia de base (taula 1). Tot i que la població que rep SGLT2 als assaigs FIDELIO-DKD i FIGARO-DKD és relativament petita, aquest subgrup pot proporcionar informació sobre els efectes de rebre tant enona més fina com SGLT2i.

Herba Cistanche

Conclusions

Els estudis FIDELIO-DKD i FIGARO-DKD inclouen el programa de resultats de CKD més gran fins ara i determinaran l'efecte d'un nou enfocament per al tractament de la CKD en T2D que s'orienti als processos subjacents de la malaltia. Aquest enfocament amplia l'abast del pacient amb CKD incloent subgrups cardiorenals d'alt risc i poc estudiats prèviament. Com a tal, els assaigs van incloure deliberadament pacients amb albuminúria alta i molt alta amb alt risc cardiorenal malgrat el millor estàndard d'atenció per al control glucèmic i el control dels factors de risc CV (taula 1). A més, els assaigs tenen la capacitat de demostrar l'eficàcia i la seguretat dels principals resultats renals i CV en aquesta població d'alt risc. Finalment, els assaigs FIDELIO-DKD i FIGARO-DKD són estudis de superioritat preespecificats en contraposició als assaigs de seguretat i avaluen un tractament que no té efectes hipoglucemiants. Aquests assaigs tenen el potencial de reduir la progressió de la CKD i oferir protecció cardiorenal en pacients amb T2D en tot el continu de CKD. Es preveu que les proves finalitzin el 2020 i el 2021, respectivament

pastilles de Cistanche

REFERÈNCIES

1. Fundació Nacional del Ronyó. Guia de pràctica clínica KDOQI per a diabetis i ERC: actualització de 2012. Am J Kidney Dis 2012; 60: 850–886

2. Federació Internacional de Diabetis. IDF Diabetes Atlas, 9a ed. Brussel·les: Federació Internacional de Diabetis, 2019

3. Abbasi M, Chertow G, Hall Y. Malaltia renal en fase terminal. Am Fam Physician 2010; 82: 1512

4. Luyckx VA, Tonelli M, Stanifer JW. La càrrega global de la malaltia renal i els objectius de desenvolupament sostenible. Bull World Health Org 2018; 96: 414–422

5. Servei Nacional de Salut. Malaltia renal crònica a Anglaterra: el cost humà i financer. 2012.

6. Wen CP, Chang CH, Tsai MK et al. La diabetis amb afectació renal precoç pot escurçar l'esperança de vida en 16 anys. Kidney Int 2017; 92: 388–396

7. Lovre D, Shah SJ, Sihota A et al. Gestió de la diabetis i el risc cardiovascular en pacients amb malaltia renal crònica. Endocrinol Metab Clin 2018; 47: 237–257

8. Solomon SD, Lin J, Solomon CG, et al. Influència de l'albumínúria en el risc cardiovascular en pacients amb malaltia arterial coronària estable. Circulació 2007; 116: 2687–2693

9. Gansevoort RT, Correa-Rotter R, Hemmelgarn BR et al. Malaltia renal crònica i risc cardiovascular: epidemiologia, mecanismes i prevenció. Lancet 2013; 382: 339–352

10. Pavkov ME, Collins AJ, Coresh J et al. Malaltia renal en diabetis. A: CC Cowie, SS Casagrande, A Menke et al. (eds). La diabetis a Amèrica, 3a ed. Publicació 17-1468. Bethesda, MD, Instituts Nacionals de Salut, 2018: 22-1–22-80.

11. Alicic RZ, Rooney MT, Tuttle KR. Malaltia renal diabètica: reptes, progrés i possibilitats. Clin J Am Soc Nephrol 2017; 12: 2032–2045

12. Malaltia renal: Millora dels resultats globals Grup de treball de la CKD. Guia de pràctica clínica KDIGO 2012 per a l'avaluació i el maneig de la malaltia renal crònica. Kidney Int Suppl 2013; 3: 1–150

13. Associació Americana de Diabetis. Complicacions microvasculars i cura dels peus: estàndards d'atenció mèdica en diabetis. Cura de la Diabetis 2020; 43 (Suppl 1): S135–S151

14. Perkovic V, Jardine MJ, Neal B et al. Canagliflozina i resultats renals en diabetis tipus 2 i nefropatia. N Engl J Med 2019; 380: 2295–2306

15. Kolkhof P, Jaisser F, Kim SY et al. Antagonistes dels receptors de mineralocorticoides esteroides i nous no esteroides en insuficiència cardíaca i malalties cardiorenals: comparació al banc i al llit. Handb Exp Pharmacol 2017; 243: 271–305

16. Agarwal R, Kolkhof P, Bakris G, et al. Antagonistes dels receptors de mineralocorticoides esteroides i no esteroides en medicina cardiorenal. Eur Heart J 2020; 10.1093/eurheartj/ehaa736

17. Whaley-Connell A, Nistala R, Chaudhary K. La importància de la identificació precoç de la malaltia renal crònica. Mo Med 2011; 108: 25–28

18. Pfizer. Aldactone (espironolactona) pastilles per a ús oral, informació de prescripció. http://labeling.pfizer.com/ShowLabeling.aspx?format¼PDF&id¼520 (9 de novembre de 2020, data de l'últim accés)

19. Upjohn UK Ltd. 2020. Eplerenone 25 mg comprimits revestits amb pel·lícula, un resum de les característiques del producte.

20. Pfizer Inc. 2020. Comprimits d'inspra (eplerenona) per a ús oral, informació de prescripció.

21. Pfizer Ltd. 2019. Aldactone 25 mg taules revestides amb pel·lícula, un resum de les característiques del producte.

22. Pitt B, Zannad F, Remme WJ et al. L'efecte de l'espironolactona sobre la morbiditat i la mortalitat en pacients amb insuficiència cardíaca greu. Investigadors de l'estudi d'avaluació aleatòria d'Aldactone. N Engl J Med 1999; 341: 709–717

23. Zannad F, McMurray JJ, Krum H, et al. Eplerenona en pacients amb insuficiència cardíaca sistòlica i símptomes lleus. N Engl J Med 2011; 364: 11–21

24. Kolkhof P, Delbeck M, Kretschmer A et al. La finerenona, un nou antagonista selectiu del receptor de mineralocorticoides no esteroides protegeix de la lesió cardiorenal de rata. J Cardiovasc Pharmacol 2014; 64: 69–78

25. Lattenist L, Lechner SM, Messaoudi S et al. L'antagonista del receptor de mineralocorticoides no esteroides enona més fina protegeix contra la malaltia renal crònica mediada per lesions renals agudes: paper de l'estrès oxidatiu. Hipertensió 2017; 69: 870–878

26. Barrera-Chimal J, Estrela GR, Lechner SM et al. El receptor mineralocorticoide mieloide controla les respostes inflamatòries i fibròtiques després d'una lesió renal mitjançant la senyalització del receptor d'interleucina-4 dels macròfags. Kidney Int 2018; 93: 1344–1355

27. Kolkhof P, Barfacker L. 30 anys del receptor de mineralocorticoides: antagonistes del receptor de mineralocorticoides: 60 anys d'investigació i desenvolupament. J Endocrinol 2017; 234: T125–T140

28. Bakris GL, Agarwal R, Chan JC et al. Efecte de l'enona més fina sobre l'albuminúria en pacients amb nefropatia diabètica: un assaig clínic aleatoritzat. JAMA 2015; 314: 884–894

29. Huang LL, Nikolic-Paterson DJ, Han Y et al. L'activació del receptor de mineralocorticoides mieloides contribueix a la progressió de la malaltia renal. J Am Soc Nephrol 2014; 25: 2231–2240

30. Farquharson CA, Struthers AD. L'espironolactona augmenta la bioactivitat de l'òxid nítric, millora la disfunció del vasodilatador endotelial i suprimeix la conversió vascular d'angiotensina I/angiotensina II en pacients amb insuficiència cardíaca crònica. Circulació 2000; 101: 594–597

31. Davies JI, Band M, Morris A, et al. L'espironolactona afecta la funció endotelial i la variabilitat de la freqüència cardíaca en pacients amb diabetis tipus 2. Diabetologia 2004; 47: 1687–1694

32. Yamaji M, Tsutamoto T, Kawahara C et al. Efecte de l'eplerenona versus l'espironolactona sobre els nivells de cortisol i hemoglobina A1c en pacients amb insuficiència cardíaca crònica. Am Heart J 2010; 160: 915–921

33. Zhao JV, Xu L, Lin SL, et al. El metabolisme de l'espironolactona i la glucosa, una revisió sistemàtica i metaanàlisi d'assajos controlats aleatoris. J Am Soc Hypertens 2016; 10: 671–682

34. Bayer AG. Dades a l'arxiu. 2015

35. Savarese G, Carrero JJ, Pitt B et al. Factors associats a la infrautilització d'antagonistes dels receptors de mineralocorticoides en insuficiència cardíaca amb fracció d'ejecció reduïda: una anàlisi de 11 215 pacients del Registre suec d'insuficiència cardíaca. Eur J Heart Fail 2018; 20: 1326–1334

36. Amazit L, Le Billan F, Kolkhof P et al. La finerenona impedeix la importació nuclear depenent de l'aldosterona del receptor mineralocorticoide i impedeix el reclutament genòmic del coactivador del receptor d'esteroides-1. J Biol Chem 2015; 290: 21876–21889

37. Grune J, Beyhoff N, Smeir E et al. Modulació selectiva del cofactor del receptor de mineralocorticoides com a base molecular per a l'activitat antifibròtica de l'enona més fina. Hipertensió 2018; 71: 599–608

38. Grune J, Benz V, Brix S et al. Els antagonistes del receptor de mineralocorticoides esteroides i no esteroides provoquen una expressió gènica cardíaca diferencial en la hipertròfia cardíaca induïda per la sobrecàrrega de pressió. J Cardiovasc Pharmacol 2016; 67: 402–411

39. Ma FY, Han Y, Nikolic-Paterson DJet al. Supressió de la glomerulonefritis de ratolí ràpidament progressiva amb l'antagonista del receptor de mineralocorticoides no esteroïdals BR-4628. PLoS One 2015; 10: e0145666

40. Filippatos G, Anker SD, Bohm M, et al. Un estudi controlat aleatoritzat d'enona més fina versus eplerenona en pacients amb empitjorament d'insuficiència cardíaca crònica i diabetis mellitus i/o malaltia renal crònica. Eur Heart J 2016; 37: 2105–2114

41. Pitt B, Kober L, Ponikowski P et al. Seguretat i tolerabilitat del nou antagonista del receptor de mineralocorticoides no esteroides BAY 94-8862 en pacients amb insuficiència cardíaca crònica i malaltia renal crònica lleu o moderada: un assaig aleatoritzat, doble cec. Eur Heart J 2013; 34: 2453–2463

42. Bolignano D, Palmer SC, Navaneethan SD et al. Antagonistes de l'aldosterona per prevenir la progressió de la malaltia renal crònica. Cochrane Database Syst Rev 2014; 4: CD007004

43. Bakris GL, Agarwal R, Anker SD et al. Disseny i característiques de referència de l'enona més fina per reduir la insuficiència renal i la progressió de la malaltia en un assaig de malaltia renal diabètica. Am J Nephrol 2019; 50: 333–344

44. Ruilope LM, Agarwal R, Anker SD et al. Disseny i característiques de referència de l'enona més fina per reduir la mortalitat i la morbiditat cardiovasculars en l'assaig de malaltia renal diabètica. Am J Nephrol 2019; 50: 345–356

45. Boehringer Ingelheim. EMPA-RENY (L'estudi de la protecció del cor i els ronyons amb empagliflozina).

46. ​​Fried LF, Emanuele N, Zhang JH et al. Inhibició combinada de l'angiotensina per al tractament de la nefropatia diabètica. N Engl J Med 2013; 369: 1892–1903

47. Heerspink HJL, Parving HH, Andress DL et al. Atrasentan i esdeveniments renals en pacients amb diabetis tipus 2 i malaltia renal crònica (SONAR): un assaig doble cec, aleatoritzat i controlat amb placebo. Lancet 2019; 393: 1937–1947

48. Heerspink HJL, Stefansson BV, Chertow GM, et al. Justificació i protocol de l'assaig controlat aleatoritzat amb Dapagliflozin i prevenció de resultats adversos en la malaltia renal crònica (DAPA-CKD). Nephrol Dial Transplant 2020; 35: 274–282

49. Parving HH, Brenner BM, McMurray JJ, et al. Punts finals cardiorenals en un assaig d'aliskiren per a la diabetis tipus 2. N Engl J Med 2012; 367: 2204–2213

Rajiv Agarwal 1 , Stefan D. Anker2 , George Bakris3 , Gerasimos Filippatos4 , Bertram Pitt5 , Peter Rossing6,7, Luis Ruilope8,9,10, Martin Gebel11, Peter Kolkhof12, Christina Nowack13 i Amer Joseph14; en representació dels Investigadors FIDELIO-DKD i FIGARO-DKD

1 Richard L. Roudebush VA Medical Center i Indiana University, Indianapolis, IN, EUA,

2 Departament de Cardiologia (CVK) i Centre de Salut de Berlín per a Teràpies Regeneratives, Centre Alemany d'Investigació Cardiovascular Partner Site Berlín, Charite´ Universita¨tsmedizin, Berlín, Alemanya,

3 Departament de Medicina, Universitat de Medicina de Chicago, Chicago, IL, EUA,

4 Universitat Nacional i Kapodistriana d'Atenes, Escola de Medicina, Departament de Cardiologia, Hospital Universitari Attikon, Atenes, Grècia,

5 Departament de Medicina, Facultat de Medicina de la Universitat de Michigan, Ann Arbor, MI, EUA,

6 Steno Diabetes Center Copenhaguen, Gentofte, Dinamarca,

7 Departament de Medicina Clínica, Universitat de Copenhaguen, Copenhaguen, Dinamarca,

8 Unitat de Laboratori Translacional Cardiorenal i Hipertensió, Institut de Recerca imas12, Madrid, Espanya,

9 IBER-CV, Hospital Universitari, 12 d'octubre, Madrid, Espanya,

10 Facultat de Ciències de l'Esport, Universitat Europea de Madrid, Madrid, Espanya,

11 Recerca i Desenvolupament, Estadístiques i Dades Insights, Bayer AG, Berlín, Alemanya,

12 Recerca i desenvolupament, Recerca preclínica Cardiovascular, Bayer AG, Wuppertal, Alemanya,

13 Recerca i desenvolupament, operacions de desenvolupament clínic, Bayer AG, Wuppertal, Alemanya

14 Desenvolupament clínic de cardiologia i nefrologia, Bayer AG, Berlín, Alemanya