Part 1: resultats cardiovasculars i renals amb finerenona en pacients amb diabetis tipus 2 i malaltia renal crònica: l'anàlisi conjunta de FIDELITY

Per a més informació. contactetina.xiang@wecistanche.com

Objectius

Els estudis complementaris FIDELIO-DKD i FIGARO-DKD en pacients amb diabetis tipus 2 i malaltia renal crònica (ERC) van examinar els resultats cardiovasculars i renals en diferents etapes superposades de la CKD. L'objectiu de l'anàlisi FIDELITY era realitzar una anàlisi conjunta d'eficàcia i seguretat preespecificada a nivell de pacient individual en un ampli espectre d'ERC per proporcionar estimacions més sòlides de la seguretat i l'eficàcia de la finerenona en comparació amb el placebo.

Mètodes i resultats

For this prespecified analysis, two-phase, multicentre, double-blind trials involving patients with CKD and type 2 diabetes, randomized 1:1 to finerenone or placebo, were combined. Main time-to-event efficacy outcomes were a composite of cardiovascular death, non-fatal myocardial infarction, non-fatal stroke, or hospitalization for heart failure, and a composite of kidney failure, a sustained >57% decrease in estimated glomerular filtration rate from baseline over >4 setmanes. o mort renal. Entre 13 026 pacients amb un seguiment mitjà de 3,0 anys (rang interquartil 2,3-3,8 anys), el resultat cardiovascular compost es va produir en 825 (12,7 per cent) pacients que rebien finerenona i 939 (14,4 per cent) que reben placebo Relació de perill (HR), 0.86: interval de confiança del 95 per cent (C), 0.78-0,95: P {{20}}.0018]. El resultat renal compost es va produir en 360 (5,5 per cent) pacients que van rebre finerenona i 465 (7,1 per cent) que van rebre placebo (HR, 0,77;95 per cent de Cl, 0,67-0,88;P{=0,0002) . Els resultats generals de seguretat eren generalment similars entre els braços de tractament. La hipercalèmia que va provocar l'interrupció permanent del tractament es va produir amb més freqüència en pacients que rebien finerenona (1,7 per cent) que en placebo (0,6 per cent).

Conclusió

La finerenona va reduir el risc de resultats cardiovasculars i renals clínicament importants en comparació amb el placebo en tot l'espectre d'ERC en pacients amb diabetis tipus 2.

Pregunta clau

La finerenona, un nou antagonista selectiu del receptor de mineralocorticoides no esteroides, afegit per tolerar al màxim la inhibició del sistema renina-angiotensina, redueix la progressió de la malaltia cardiovascular i de la malaltia renal en una àmplia gamma de malalties renals cròniques en pacients amb diabetis tipus 2?

Trobada clau

In a prespecified, pooled individual-level analysis from two randomized trials, we found reductions both in cardiovascular events and kidney failure outcomes with finerenone. Because 40% of the patients had an estimated glomerular filtration rate of>60 mLmin/1,73 m, es van identificar únicament a partir de l'albuminúria.

Missatge per portar a casa

La finerenona redueix el risc de resultats cardiovasculars clínics i de progressió de la malaltia renal en una àmplia gamma de pacients amb malaltia renal crònica i diabetis tipus 2. El cribratge d'albumínúria per identificar pacients amb risc entre pacients amb diabetis tipus 2 facilita la reducció de les càrregues de malalties cardiovasculars i renals.

Paraules clau

Resultats cardiorenals · Malaltia renal crònica ·Finerenona ·Hospitalització per insuficiència cardíaca ·Hipercalèmia ·Diabetis tipus 2

Feu clic aquí per conèixer els beneficis de l'extracte de cistanche tubulosa

Introducció

Pacients ambmalaltia renal crònica(CKD) idiabetis tipus 2tenen un residu elevatcardiorenalla morbiditat i mortalitat, malgrat les teràpies actuals, i els riscos de progressió cap a insuficiència renal i esdeveniments cardiovasculars augmenten amb la gravetat i l'estadi de la CKD. En comparació amb els pacients amb malaltia renal avançada, que tenen més probabilitats de progressar a la diàlisi, els pacients amb una taxa de filtració glomerular estimada (eGFR) millor conservada tenen un major risc de patir malalties cardiovasculars al llarg de la vida com ara insuficiència cardíaca, infart de miocardi (M), ictus o ictus. mort per causes cardiovasculars.

L'evidència suggereix que la sobreactivació del receptor de mineralocorticoides (MR) condueix ainflamaciói fibrosi al cor, els ronyons i la vasculatura on la RM s'expressa àmpliament que pot provocar ERC imalaltia cardiovascularprogressió. La finerenona és un nou antagonista de la RM (MRA) selectiu i no esteroide que bloqueja la reabsorció de sodi i la sobreactivació de la RM mediada per la RM i ha demostrat efectes antiinflamatoris i antifibròtics en models preclínics de ronyó i malalties cardiovasculars.89 La FInerenona en la reducció de la insuficiència renal. i la progressió de la malaltia en la malaltia renal diabètica (FIDELIO-DKD) i la finerenona en la reducció de la mortalitat i la morbilitat cardiovascular en la malaltia renal diabètica (FIGARO-DKD) Els assaigs de fase II són complementaris a causa de característiques com ara els seus dissenys i punts finals similars. Junts, formen el programa de resultats cardiorenals més gran en ERC en diabetis tipus 2 fins ara. Van investigar l'eficàcia i la seguretat de la finerenona, a més de la inhibició màxima tolerada del sistema renina-angiotensina, sobre els resultats renals i cardiovasculars en pacients amb CKD lleu a greu en diabetis tipus 2 (material suplementari en línia, figura S1). A FIDELIO-DKD, la finerenona va reduir significativament el risc del resultat compost primari del ronyó i el resultat secundari clau del compost cardiovascular en pacients amb ERC predominantment en estadi 3-4 amb albuminúria greument augmentada i diabetis tipus 2. A FIGARO-DKD, la finerenona va reduir significativament el risc de resultat cardiovascular compost primari en una població de pacients més àmplia que la estudiada a FIDELIO-DKD (pacients amb ERC en estadi 2-4 i albuminúria moderadament augmentada o ERC en estadi 1-2 amb ERC severament augmentada). albuminúria).710

L'assaig FIDELIO-DKD es va dissenyar per detectar un efecte del tractament de la finerenona en els punts finals d'insuficiència renal, mentre que l'assaig FIGARO-DKD tenia com a objectiu detectar un efecte en un punt final primari compost cardiovascular.710 Millorar la capacitat de detectar un efecte del tractament sobre el ronyó. Resultat de fracàs, els pacients amb una proporció d'albúmina-creatinina (UACR) més alta es van seleccionar preferentment a l'assaig FIDELIO-DKD. Per proporcionar un interval sense insuficiència renal més gran per detectar un efecte del tractament sobre els esdeveniments cardiovasculars, a FIGARO-DKD, es va seleccionar una població amb UACR moderada i un rang d'eGFR més ampli. Així, els dos assaigs es van complementar amb una lleugera superposició de les poblacions estudiades, i els seus dissenys similars i llocs de recerca superposats van permetre comparar i agrupar els seus resultats.

L'eficàcia i la seguretat de la finerenona, però, no s'han avaluat completament en tot l'espectre de la CKD en la diabetis tipus 2. La Fnerenona en la malaltia renal crònica i la diabetis tipus 2: l'anàlisi del programa d'assaig FIDELIO-DKD i FIGARO-DKD combinat (FIDELITY) agrupa aquests estudis complementaris amb dissenys, avaluacions i conductes similars. L'anàlisi conjunta preespecificada de FIDELITY tenia com a objectiu proporcionar estimacions més sòlides de l'eficàcia i la seguretat de la finerenona en tot l'espectre de pacients amb ERC i diabetis tipus 2, per proporcionar tranquil·litat sobre els resultats en una àmplia gamma de pacients amb un grau de precisió que no era possible obtenir. considerant els dos assaigs per separat.

Mètodes

Estudiar disseny

Aquesta anàlisi combinada d'eficàcia i seguretat preespecificada, que es va especificar prèviament en un pla d'anàlisi estadística formal, combina dades de FIDELIO-DKD (NCT02540993) i FIGARO-DKD (NCTO2545049), de dues fases III, aleatoritzat, doble cec, controlat amb placebo, assaigs clínics multicèntrics (taula 1 i material suplementari en línia, figura S2). El disseny de l'assaig i els detalls del protocol d'estudi s'han publicat anteriorment.11 Pacients

Els pacients elegibles eren adults (mayor o igual a 18 anys) amb diabetis tipus 2 i ERC tractats amb una dosi màxima tolerada d'un inhibidor de l'enzim convertidor d'angiotensina (ACEi) o bloquejador del receptor d'angiotensina (ARA).

Malaltia renal crònica en FIDELIO-DKD

La CKD a FIDELIO-DKD es va definir com: (i) persistent (que es va demostrar tant en les visites d'inici com en les de cribratge, que van tenir lloc entre un mínim de 4 i un màxim de 16 setmanes), l'albuminúria moderadament augmentada (UACR superior a o igual a 30-<300mg )="" with="" an="" egfr="" of=""><60ml in/1.73="" m²="" and="" the="" presence="" of="" diabetic="" retinopathy,="" or（i）="" persistent,="" severely="" increased=""><5000mg )and="" an="" egfr="" of=""><75ml in/1.73="">

Malaltia renal crònica en FIGARO-DKD

CKD in FIGARO-DKD was defined as either:(i) persistent, moderately increased albuminuria (UACR >30-<300mg )="" with="" an="" egfr="" of=""><90ml in/1.73="" m²,="" or="" （i）="" persistent,="" severely="" increased="" albuminuria="" （uacr=""><5000mg ）and="" an="" egfr="" ≥60ml/min/1.73="" m².="" patients="" in="" both="" trials="" had="" to="" have="" serum="" potassium≤4.8mmol/l="" at="" both="" the="" run-in="" and="" screening="" visits.="" other="" key="" exclusion="" criteria="" included="" a="" clinical="" diagnosis="" of="" symptomatic="" chronic="" heart="" failure="" with="" reduced="" ejection="" fraction="" (ie.,="" a="" class="" ia="" recommendation="" for="" mra="" treatment).="" inclusion="" and="" exclusion="" criteria="" are="" listed="" in="" the="" supplementary="" material="" online,="">

Procediments

Els procediments per als estudis FIDELIO-DKD i FIGARO-DKD s'han descrit anteriorment. Breument, els pacients elegibles van ser aleatoritzats 1:1 per rebre finerenona oral (10 o 20 mg) o un placebo. Tots dos estudis van consistir en períodes d'inici, cribratge, tractament doble cec i seguiment de seguretat (material suplementari en línia, figura S2).10 El període d'inici va requerir que la teràpia ACEi o ARB s'ajustés a una dosi etiquetada màxima tolerada. que no va provocar efectes secundaris inacceptables. El fàrmac d'estudi es va suspendre si les concentracions de potassi superaven els 5,5 mmol/L i es va reiniciar quan els nivells de potassi van baixar a<5.0mmol .="" further="" details="" are="" found="" in="" the="" supplementary="" material="" online,="">

Resultats

The outcome definitions for FIDELIO-DKD and FIGARO-DKD have been described previously.10 The efficacy outcomes selected for this analysis were either a primary or a secondary outcome or those prespecified in the hierarchical outcomes in the complementary studies. The eff-cacy outcomes of interest for this pooled analysis were a composite cardiovascular outcome of time to cardiovascular death, non-fatal MI, non-fatal stroke, or hospitalization for heart failure(HHF), and a composite kidney outcome of time to the first onset of kidney failure, sustained >Disminució del 57 per cent de l'eGFR des de la línia de base durant Més o menys de 4 setmanes, o mort renal. En

El resultat renal compost, la insuficiència renal es va definir com una malaltia renal en fase terminal (ESKD) o una disminució sostinguda de la FGe<15 ml/min/1.73="" m2,="" and="" eskd="" was="" defined="" as="" the="" initiation="" of="" chronic="" dialysis(for="">90days) or kidney transplantation. Other prespecified outcomes included: a second composite kidney outcome of time to the first occurrence of kidney failure, sustained >40% decrease in eGFR from baseline over >4 setmanes, o mort renal; temps per a la mortalitat per totes les causes; temps d'hospitalització per totes les causes; i canvi en la UACR des de la línia de base fins al mes 4.

The eGFR ≥40% composite kidney outcome was the primary or secondary outcome in the complimentary trials.10 However, a sustained >57% decrease in eGFR(equivalent to doubling of serum creatinine)was selected in FIDELITY because it is a classic outcome in diabetic nephropathy studies.12-14and is a more robust kidney failure surrogate outcome than a ≥40% decrease in eGFR, particularly when initial changes in eGFR occur.415 This outcome was selected before data pooling and analysis. Furthermore, the eGFR>El resultat del 57% va ser un resultat predefinit en els assaigs gratuïts.

En les anàlisis de seguretat, es van considerar esdeveniments adversos emergents del tractament si començaven o empitjoraven durant la ingesta del fàrmac d'estudi o fins a 3 dies després de qualsevol interrupció temporal o permanent. El procediment de gestió de la hipercalèmia s'ha descrit anteriorment.

Anàlisis estadístics

Les anàlisis estadístiques eren avaluacions exploratòries preespecificades en lloc de confirmar hipòtesis. Les proves estadístiques on es proporcionen valors P eren exploratòries; per tant, no es va realitzar cap ajust per multiplicitat.

El conjunt complet d'anàlisi incloïa tots els pacients aleatoritzats [excepte aquells amb infraccions crítiques de les bones pràctiques clíniques (GCP), que estaven molt exclosos de totes les anàlisis]. Les anàlisis de seguretat es van realitzar al conjunt d'anàlisis de seguretat, definits com tots els pacients aleatoris sense violacions crítiques de GCP que van prendre una dosi superior o igual a 1 del fàrmac d'estudi. Els resultats de l'estudi es van analitzar mitjançant models de perills proporcionals de Cox estratificats ajustats mitjançant els factors d'estratificació: estudi, regió (Amèrica del Nord, Amèrica Llatina, Europa, Àsia i altres), categoria d'eGFR en el cribratge (25-<><60, and="" ≥60mlmin/1.73="" m),="" albuminuria="" category="" (moderately="" increased="" and="" severely="" increased)="" at="" screening,="" and="" a="" history="" of="" cardiovascular="" dis-ease="" (present="" or="" absent;="" see="" supplementary="" material="" online,="" appendix,="" for="" further="" details).p-values="" for="" the="" comparison="" of="" treatment="" groups="" are="" presented="" based="" on="" a="" stratified="" log-rank="" test="" treatment="" effects="" are="" expressed="" as="" hazard="" ratios(hrs)="" with="" corresponding="" 95%="" confidence="" intervals(cls)="" from="" the="" stratified="" cox="" proportional="" hazards="" models.="" events="" were="" counted="" from="" randomization="" up="" to="" the="" end-of-study="" visit="" and="" patients="" without="" an="" event="" were="" censored="" at="" the="" date="" of="" their="" last="" contact="" with="" complete="" information="" on="" all="" components="" of="" the="" respective="" outcome.="" the="" time-to-event="" analysis="" reporting="" included="" first="" events="" only.="" events="" based="" on="" a="" sustained="" decrease="" in="" egfr="" were="" considered="" in="" the="" analysis="" from="" randomization="" up="" until="" 5="" months="" after="" the="" last="" egfr="" was="" recorded="" at="" a="" clinic="" visit.="" for="" subgroup="" analyses,="" hrs="" were="" derived="" from="" stratified="" cox="" proportional="" hazards="" models,="" including="" a="" treatment="" sub-group="" and="" a="" subgroup="" by="" treatment="" interaction="" term="" as="" fixed="">

Les incidències acumulades basades en la comptabilització d'Aalen-Johansen de la mortalitat com a risc competitiu i els nombres corresponents necessaris per tractar es van calcular en intervals de 6-mesos per al resultat cardiovascular compost i el resultat renal compost clau. Es van calcular les incidències acumulades basades en Kaplan-Meier per a la mortalitat per totes les causes. Es va realitzar una anàlisi de sensibilitat durant el tractament per als resultats tenint en compte només els esdeveniments que es van produir fins a 30 dies després de la cessació del fàrmac d'estudi al conjunt d'anàlisis complet.

El patrocinador, Bayer, va realitzar les anàlisis estadístiques, i tots els autors van tenir accés a les dades i van participar en la seva interpretació. Totes les anàlisis es van realitzar amb el programari SAS, versió 9.4 (SAS Institute, Cary, NC, EUA). Els mètodes estadístics addicionals es troben al material complementari en línia, apèndix.