Part 1: Funcionalització a mida dels fenols naturals per millorar l'activitat biològica

Per a més informació. contactetina.xiang@wecistanche.com

Resum: Fenolsestan molt estesos a la natura, sent els components principals de diverses plantes i olis essencials. antimicrobians de fenols naturals,antibacterià, antioxidant, les propietats farmacològiques i nutricionals estan, avui dia, ben consolidades. Per tant, donat el seu peculiar paper biològic, actualment s'estan realitzant nombrosos estudis per superar les seves limitacions, així com per potenciar la seva activitat. En aquesta revisió, s'examina críticament la funcionalització de fenols naturals seleccionats, destacant principalment la seva bioactivitat millorada després de les transformacions químiques adequades. En particular, s'explora la funcionalització dels monofenols, difenols, fenols lipídics, àcids fenòlics, polifenols i derivats de la curcumina més abundants.

Paraules clau: carvacrol; timol; eugenol; resveratrol; hispolon; hidroxitirosol; fenols lipídics; àcids fenòlics; polifenols; curcumina

Feu clic aquí per obtenir més informació

1. Introducció

Naturalsfenols, principalment d'origen vegetal, estan rebent una atenció creixent, a mesura que augmenta la informació sobre la seva activitat biològica.

En els darrers anys, han aparegut moltes ressenyes sobre perfils fenòlics de plantes i/o olis essencials, que evidencien antimicrobians, antibacterians [1-4], antioxidants [5-10], així com farmacològics [{{ 4}}] i propietats nutricionals [19-21], juntament amb un llibre [22] molt informat. Atesa la seva importància, els estudis es van dirigir a la reproducció de plantes capaços d'augmentar el contingut de fenols bioactius [23]. La investigació en el camp continua, i cada cop s'investiguen més plantes pel seu contingut fenòlic i la bioactivitat relacionada [24-41]. ElantioxidantL'activitat dels fenols naturals s'ha relacionat amb la seva capacitat d'eliminar els radicals lliures [42]. Particularment interessant és la possibilitat d'encapsular fenols, així com altres compostos naturals, en biopolímers de quitosà [43], o en -ciclodextrina [44].

Cal tenir en compte que l'aplicació de tècniques extractives modernes [45-52] fa que la determinació de compostos fenòlics en matrius vegetals sigui més accessible i completa.

S'informa de noves aplicacions de fenols naturals en diferents camps en l'aqüicultura de peixos [53], les actuacions esportives [54], la gelatina de peix i la gelatina procedent de la modificació de la pell bovina mitjançant la reticulació amb àcids fenòlics naturals [55,56]. Les tecnologies d'extracció avançades van permetre l'ús d'extractes fenòlics d'algunes plantes per a la conservació dels aliments [57-60]. A més, s'estan disposant d'aplicacions tecnològiques, com araantibacteriàpel·lícules basades en espècies de cel·lulosa/fenòlica |61l, pel·lícules d'envasament d'antimicrobians basades en nanoencapsulació d'olis bioactius mitjançant polimerització en emulsió [62], escumes fenòliques resistents al foc [63] i compostos reforçats amb fibres naturals amb aglutinant de lignina fenol [64] .

Encara que fora de l'àmbit de la present revisió, val la pena assenyalar l'ús de compostos fenòlics naturals com a elements bàsics per obtenir materials funcionals [65] o com a antioxidants per al biodièsel [66].

Amb tanta informació recollida i disponible, el següent pas va ser l'esforç per entendre els factors estructurals responsables de la bioactivitat, examinant la relació estructura-activitat dels compostos fenòlics antioxidants [67,68].

Des del punt de vista químic, pot ser interessant buscar la derivatització química dels fenols naturals que condueixi a una activitat biològica millorada. De fet, el tractament amb diazometà d'extractes fenòlics va donar lloc a derivats més adequats com a antioxidants per als aliments lipòfils [69]. Tenint en compte la importància per a la salut humana, es van discutir mètodes representatius per modificar químicament els fenols naturals [70, així com revisions de la modificació enzimàtica [71] i de l'enginyeria metabòlica per a la biosíntesi microbiana de compostos naturals, entre els quals es van informar els fenols [72] .

En la present revisió, pretenem donar una visió general de la situació, informant dels fenols naturals modificats químicament i comparant les seves prestacions amb les dels compostos matrius. El nombre de fenols naturals aïllats i bioactius és enorme i cada cop més gran, per la qual cosa la nostra atenció se centra principalment en els més abundants a la natura. A més, no es parla dels polímers fenòlics ja que mereixen una revisió a part, tenint en compte la seva importància creixent. Es considera la literatura publicada des del 2000 fins a principis del 2021.

2. Monofenols

La funcionalització del monofenol atrau l'interès d'un nombre creixent d'investigadors ja que la síntesi de nous derivats biològicament actius a partir de compostos naturals és una eina competent per millorar les seves propietats. De fet, la funcionalització a mida és una estratègia valuosa per superar les debilitats del fenol natural, com ara la toxicitat, la baixa solubilitat en aigua, així com per suavitzar les seves fragàncies fortes, que sovint limiten la seva aplicació [73-78].

Com a exemple, elantioxidantL'activitat del tirosol (2-(4-hidroxifenil)-etanol), que és un fenol abundant en l'oli d'oliva, responsable de les propietats beneficioses de l'oli [79], es pot millorar sensiblement mitjançant l'esterificació de l'hidroxil alcohòlic. grup amb diferents àcids fenòlics (Esquema 1)[80]. De manera anàloga, la hidroarilació amb èsters cinàmics millora les propietats antioxidants del tirosol, especialment en presència de grups hidroxil addicionals a l'anell aromàtic de la part àcida (Esquema 1) [81].

No obstant això, tenint en compte la seva abundància a la natura, examinem amb detall la funcionalització del carvacrol, el timol i l'eugenol, ja que es troben entre els fenols més estesos a la natura, normalment responsables de les propietats beneficioses de les plantes.

2.1. Cara~acrol

El carvacrol (5-isopropil-2-metil fenol) és un compost monoterpenoide fenòlic i és un component principal dels olis essencials d'orenga i farigola. Juntament amb el seu isòmer, el ti-mol (2-isopropil-5-metil fenol), és el principal ingredient actiu responsable de l'activitat biològica dels olis essencials [82-84]. De fet, les peculiars activitats antibacterianes, antifúngiques, antiinflamatòries, ansiolítices i anticancerígenes del carvacrol estan actualment ben establertes, i la FDA (Food and Drug Administration) n'ha aprovat l'ús com a additiu en productes alimentaris.

No obstant això, la investigació de nous anàlegs de carvacrol està inspirant actualment diversos grups de recerca, amb l'objectiu d'ampliar l'aplicació potencial del compost [85]. La funcionalització del carvacrol sol produir-se a la part -OH; de fet, es pot trobar una gran varietat d'èsters de carvacrol sintètics a la literatura. Òbviament, mitjançant l'esterificació de fenols, es pot accedir a productes funcionalitzats variats [86], per explorar-los en diverses àrees. Com a exemple, l'acetat de carvacrol va mostrar efectes antiinflamatoris 87 antinociceptius [87], antioxidants [88] i antifúngics [89] importants. També es pot utilitzar en el tractament de trastorns d'ansietat [90 i com a agent acaricida contra Rhipicephalus micro plus, una paparra perillosa de bestiar que està causant importants pèrdues econòmiques a la indústria ramadera [91,92]. De la mateixa manera, el propionat de carvacrol, obtingut per esterificació de carvacrol amb clorur de propionil en presència de trietilamina (TEA), va mostrar efectes analgèsics, antiinflamatoris i antihiperalgèsics més elevats en comparació amb el carvacrol pur [93]. Curiosament, l'esterificació amb l'àcid -amino butanoic protegit per Boc (GABA), que és el neurotransmissor inhibidor principal del sistema nerviós central, s'ha realitzat amb N, N'-diciclohexilcarbodiimida (DCC) i 4-dimetilaminopiridina. (DMAP) en diclorometà (DCM)[94,95]. L'èster corresponent, obtingut després de l'eliminació de Boc en condicions àcides, és un fàrmac adequat per a diferents aplicacions farmacològiques. De fet, pot modular els canals del potencial del receptor transitori (TRP) i unir els receptors GABA, exercint així efectes analgèsics i antiinflamatoris elevats. A més, els èsters de carvacrol que tenen àcids cinàmics substituïts per hidroxi són inhibidors eficients de la tirosinasa [96].

No obstant això, val la pena esmentar que l'esterificació no sempre és una estratègia d'èxit per obtenir derivats altament efectius. De fet, l'activitat antibacteriana del carvacrol contra S.mutans, S.aureus, B.subtilis, S.epidermidis i E.coli es va reduir després de l'esterificació amb diferents clorurs d'acil basats en alquil o aril [97]. De la mateixa manera, s'han realitzat diversos intents per millorar encara més l'activitat del carvacrol contra l'enzim mutasa chorismat de Mycobacterium tuberculosis: l'acetilació o eterificació d'un grup-OH, o la introducció de diferents substituents (-Cl,-Br,-NO2) en anells aromàtics de carvacrol van provocar activitat antitubercular insatisfactòria [98].

Per contra, una sèrie d'èsters de carvacrol i 4-bromocarvacrol amb furà, tiofè i piridina s'han sintetitzat i seleccionat com a agents antifúngics (Esquema 2)[991.

Les diferents unitats heterocícliques influeixen sensiblement en l'activitat del carvacrol: els èsters amb àcids de furà i tiofè són més actius que el carvacrol contra R.solani, mentre que els èsters de piridina de 4-bromocarvacrol van mostrar una activitat antifúngica millorada en comparació amb P.oryzae.

Els èsters de sulfonat de carvacrol, obtinguts tractant carvacrol amb triclorometil hipoclorotionita (ClSCCl3) en presència de TEA, són agents antibacterians notables, sent 40 vegades més efectius que el carvacrol cap a S.epidermidis, i 8 vegades més actius cap a P. aeruginosa [100] . A més, el4-clorocarvacrol, obtingut mitjançant l'oxicloració de carvacrol en àcid acètic, amb catalitzador de LiCl i CuCl2, sota atmosfera d'O2, va mostrar una bona activitat contra diverses soques bacterianes. En particular, és molt més eficaç que el seu precursor contra P. aeruginOSa [101].

Recentment, es van sintetitzar vint profàrmacs diferents d'èsters d'aminoàcids de carvacrol, amb l'objectiu de millorar la solubilitat del carvacrol a l'aigua alhora que es conserven les seves propietats antimicrobianes[102]. CAR-1 és molt eficaç per inhibir el creixement de C.albicans, mentre que C. tropicalis i C.glabrata van ser inhibits amb èxit per CAR-2(Esquema 3). És important destacar que CAR-1 i CAR{-2 no van demostrar ser citotòxics a les concentracions adoptades.

De la mateixa manera, s'han sintetitzat deu codis de carvacrol, obtinguts mitjançant esterificació de carvacrol amb aminoàcids que contenen sofre [103]. Tot i que aquests compostos van mostrar una toxicitat reduïda respecte al carvacrol, la seva activitat antimicrobiana va ser més pobre. Tanmateix, el CAR-3 (esquema 4) és més efectiu que el fenol lliure corresponent per afectar el biofilm madur d'E.coli. De fet, la conjugació de carvacrol amb Ac-Cys(Alyl)-OH és crucial per promoure la permeabilització i la desestabilització de la membrana bacteriana, assegurant així una reducció de la formació de biofilm. Els estudis farmacocinètics també van revelar una bona estabilitat de CAR-3 al pH de l'estómac, en presència de pepsina i pancreatina, cosa que suggereix que després de l'administració oral, CAR-3 pot travessar l'estómac i es pot absorbir de l'intestí. , alliberant carvacrol després de la hidròlisi enzimàtica.

Un enfocament més avançat es va relacionar amb l'ancoratge de carvacrol sobre una superfície daurada, per desenvolupar capes antimicrobianes[104]. De fet, es va realitzar la funcionalització del carvacrol al grup fenòlic per obtenir un èster de carvacrol i un èter, amb un grup terminal a-NH (Esquema 5). Aquest últim es podria unir de manera covalent a una superfície d'or correctament modificada. Així, es va avaluar l'activitat antifúngica de les superfícies Au funcionalitzades amb carvacrol contra C.albicans i es va observar més d'un 75 per cent d'inhibició per al derivat de l'èster, mentre que es va assolir un 65 per cent d'inhibició amb l'èter. Cal destacar que l'activitat fungicida es va mantenir després d'haver estat emmagatzemat durant un mes a 4 graus.

Al costat dels derivats de l'èster de carvacrol, els èters també s'han estudiat àmpliament al llarg dels anys per implementar aplicacions de carvacrol [105,106]. En particular, s'han explorat diversos èters de carvacrol en el tractament de la infecció bacteriana per H. pylori i com a agents antiproliferatius contra línies cel·lulars d'adenocarcinoma gàstric humà, amb resultats prometedors [107]. De la mateixa manera, un derivat de l'èter de carvacrol de metronidazol ha mostrat una activitat notable contra dues soques de H. pylori i una soca de Clostridium perfringens (Esquema 6)[108].

Els èters de carvacrol propil, butil, octil i benzil van demostrar la capacitat de reduir la fertilitat i la viabilitat de la mosca de la fruita Drosophila melanogaster després de l'administració oral o l'exposició per inhalació [109]. A més, s'han sintetitzat diferents èters etílics de carvacrol p-substituïts d'alquil 4-oxobutanoat (Esquema 7) i s'han seleccionat com a inhibidors de la tirosinasa, que són molècules valuoses en medicina, agricultura i cosmètica per la seva capacitat per controlar la sobreproducció de melanina [110]. ]. Les dades van mostrar que els èters sintètics eren més efectius per inhibir la tirosinasa respecte al compost original.

Els estudis d'acoblament van demostrar que el derivat del carvacrol CAR-4(Scheme8) és un agent contra la malària prometedor [111]. En particular, CAR-4 interacciona amb els residus d'aminoàcids a la butxaca d'unió de la proteasa del paràsit de P.falciparum, un objectiu comú per als fàrmacs contra la malària. Per tant, CAR-4 es va sintetitzar a partir de carvacrol i bromur de propargil en presència de K2CO3. L'alquin resultant es va fer reaccionar amb p-metoxifenilazida en presència d'una sal de Cu (I) i ascorbat de sodi en THF/H2O2, per formar el producte de cicloaddició [3 més 2] (Esquema 8). CAR-4 va mostrar una alta activitat antimalària, amb un valor IC50 de 8,8 μM. Les proves in vivo van mostrar una reducció significativa del paràsit fins a 8 dies, fent que CAR-4 sigui un potencial líder contra la proteasa objectiu.

Els derivats d'oxipropanolamina del carvacrol es van provar per avaluar la seva aplicació en diferents malalties (Esquema 9)[113]. En particular, s'han avaluat els seus efectes inhibidors cap a diferents tipus d'enzims d'anhidrasa carbònica, -glicosidasa i acetilcolinesterasa i els resultats van mostrar una molt bona inhibició. efecte, fins i tot superior al dels compostos de referència. Per tant, aquests derivats sintètics del carvacrol es poden aprofitar encara més com a diürètics, antiepilèptics, antiglaucoma, antidiabètics i antiinflamatoris en el tractament d'úlceres gàstriques i duodenals i en trastorns neurològics, com la malaltia d'Alzheimer.

3-Derivat de carbamat de fluorofenil del carvacrol (CAR-5, sintetitzat a partir de la reacció entre carvacrol amb3-isocianat de fluorofenil en DCM, esquema 10) és 130- vegades més actiu en comparació amb carvacrol en la inhibició de l'acetilcolinesterasa i 400- vegades més eficient en la inhibició de la butirilcolinesterasa, amb mort cel·lular insignificant [114]. Més interessant, una sèrie de derivats de carvacrol amida s'han examinat contra enzims acetilcolinesterasa i butirilcolinesterasa [115]. El derivat del carvacrol modificat amb una part de quinolina (CAR-6, Esquema 10) és 149- vegades més eficaç que el carvacrol per inhibir l'acetil-colinesterasa i més de 8000- vegades més eficient per a la inhibició de la butirilcolinesterasa. La major activitat en comparació amb el carvacrol es va relacionar amb la presència del nucli de quinolina aromàtica heterocíclica que pot interaccionar amb els residus d'aminoàcids al lloc actiu de l'enzim mitjançant interaccions T-7T.

El carvacrol funcionalitzat amb àcid sulfònic, sintetitzat mitjançant la reacció de sulfonació aromàtica electròfila amb H2SO concentrat, i la corresponent sal de potassi, són agents antibacterians menys efectius respecte al carvacrol, però la seva notable solubilitat en aigua i la seva reduïda olor permeten el seu ús en el indústria alimentària per a la conservació dels aliments i per augmentar la vida útil [116]. Una sèrie d'anàlegs interessants de carvacrol substituïts de manera diferent, com els èsters de sulfonat [117] (obtinguts per reacció amb clorur d'etan sulfonil o clorur d'arilsulfonil en diclorometà, en presència de TEA), dihidroxi-[118], acetohvdrazona-[119], S'han sintetitzat i analitzat els derivats de la hidrazona, la sulfonil hidrazona-[120] i la sulfonamida-[121] hidrazida-carvacrol per les seves activitats antimicrobianes, antioxidants i anticancerígenes. Els resultats suggereixen que els compostos sintetitzats presenten propietats biològiques molt prometedores en els camps estudiats, tot i que la seva eficiència no es va comparar directament amb la del carvacrol. En un article recent, el carvacrol s'ha acoblat amb èxit amb ftalocianines[122]:3-nitrobenzè-1,2-dicarbonitril es va fer reaccionar inicialment amb carvacrol i després el compost resultant es va sotmetre a macrociclització sota MW. irradiació, per obtenir la ftalocianina corresponent, CAR-7 (Esquema 11).

Es va avaluar l'activitat antibacteriana fotodinàmica de la ftalocianina sintetitzada: després de l'excitació amb llum, la ftalocianina substituïda amb carvacrol va mostrar una fotoinactivació augmentada a 100 uM respecte a l'única ftalocianina de zinc (I). Es va observar una toxicitat fosca més baixa en comparació amb el carvacrol pur, probablement a causa de la menor penetració en la membrana bacteriana de la ftalocianina a granel respecte al carvacrol. No obstant això, es va observar la menor fotoestabilitat del conjugat [122].

2.2.Tlymol

Al costat del carvacrol, el seu isòmer, el timol, s'utilitza àmpliament com a ingredient actiu antibacterià, antifúngic, antioxidant i antiinflamatori en diversos productes, així com com a conservant d'aliments [84,123].

De fet, al llarg dels anys s'han proposat diversos derivats del timol naturals i sintètics per ampliar encara més la seva aplicació a nivell industrial[124-126].

S'han sintetitzat i avaluat bastants derivats del timol amb diferents finalitats biològiques [86,127-130]. La funcionalització del timol mitjançant reaccions d'esterificació o eterificació constitueix un dels enfocaments més útils per accedir a una àmplia biblioteca de diferents molècules bioactives. L'esterificació del timol sol produir-se en condicions clàssiques, fent reaccionar el timol amb l'anhídrid o clorur d'acil adequat en presència d'una base. També s'han proposat procediments assistits per MW en un medi aquós, per realitzar reaccions en temps reduïts i amb rendiments millorats [131].

L'acetilació del timol ha estat àmpliament estudiada, ja que el producte, és a dir, l'acetat de timol, és més eficaç que el timol contra els fongs patògens de les plantes, com ara A. solani, B.cinerea, P. grisea i R. solami[89] i Gram- soques bacterianes positives com S.mutans, B.subtilis i S.epidermidis[97]. Es va avaluar una activitat superior o igual respecte al timol per a E.coli Gram-negatiu, S. Typhimurium, P. aeruginosa i K.pneumonia [132]. S'han aconseguit millores similars en l'acció antibacteriana amb el propanoat de timol i els derivats del propanoat de metil [97], mentre que l'esterificació del timol amb àcids carboxílics heteroaromàtics va conduir a compostos antifúngics eficients[99]. A més, en un examen de diferents èsters i èters de timol sintètics, el benzoat de timol va mostrar la potència larvicida més alta sobre Aedes aegypti, que és un mosquit perillós i vector de la febre del dengue i altres malalties del món [133]. És important destacar que la protecció del timol mitjançant l'esterificació va demostrar ser eficaç per reduir la toxicitat del timol. De fet, l'acetat i el benzoat de timol són candidats prometedors com a fàrmacs antileishmanials, sent menys tòxics i més actius que el timol contra el paràsit Leishmania infantil umchagasi [134]. L'acetilació de timol s'ha considerat eficaç també en el tractament de la infecció per nematodes gastrointestinals de petits remugants a causa de la toxicitat reduïda de l'èster en comparació amb el compost original, tot i que l'acetat de timol era realment menys efectiu que els estudis in vitro de timol [135].

Els derivats d'acrilat del timol s'han sintetitzat segons un procés de diversos passos (Esquema 12) [136].

Es va realitzar esterificació de timol amb àcid acrílic en presència de DCC i una quantitat catalítica de DMAP en DCM. El producte obtingut es va fer reaccionar amb benzaldehid nitrosubstituït en acetonitril sec, amb el catalitzador nucleòfil 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octà (DABCO). Les reaccions van procedir amb bons rendiments i es va obtenir un producte amb una activitat antileishmanial més alta que el timol contra Leishmania amazonensis [136].

També s'han aconseguit resultats prometedors amb la conjugació de fàrmacs antiinflamatoris no esteroides (AINE) amb timol, per prevenir reaccions adverses de la mucosa gastrointestinal, que són efectes secundaris típics relacionats amb l'ús a llarg termini dels AINE[137-140]. La formació d'ulceració gàstrica relacionada amb la teràpia amb AINE sol ser deguda a la generació local d'espècies reactives d'oxigen (ROS); per tant, la introducció de components antioxidants a l'estructura dels AINE pot limitar aquests efectes no desitjats. En conseqüència, el producte d'esterificació del timol amb indometacina, etodolac i àcid tolfenàmic va mostrar una retenció de l'activitat farmacològica respecte al fàrmac pare i una reducció significativa dels efectes secundaris ulcerogènics del AINE corresponent [137]. De la mateixa manera, el timol s'ha inclòs en el fàrmac ketoprofè (2-(3-benzoilfenil)propanoic), a través d'un espaiador d'àcid glicòlic (Esquema 13) [139].

El ketoprofè modificat va mostrar millors activitats analgèsiques i antiinflamatòries i va reduir la toxicitat gastrointestinal, demostrant així el gran avantatge d'utilitzar aquests profàrmacs per al tractament de trastorns inflamatoris crònics.

S'ha aprofitat la conjugació de timol amb diacereïna (1,8-diacetoxi-3-carboxyantraquinona), un derivat de l'antraquinona utilitzat com a fàrmac antiartrític, antiinflamatori moderat, antipirètic i analgèsic. L'enllaç de la diacereïna amb el timol mitjançant l'esterificació amb DCC va millorar la lipofilia i la biodisponibilitat del fàrmac, alhora que disminueix l'efecte irritant gàstric i millora l'activitat antiinflamatòria [140].

A causa de la seva activitat antioxidant i inhibidora de la tirosinasa de bolets ja coneguda, s'han sintetitzat àcids benzoics substituïts i àcids cinàmics que porten una part timol per descobrir nous inhibidors de tirosinasa efectius [141-144]. Amb aquest objectiu, s'ha dut a terme esterificació del timol, amb àcids benzoics o cinàmics degudament substituïts, en presència de TEA (Esquema 14).

Entre els compostos provats, els derivats que posseeixen 4-àcid cinàmic substituït amb hidroxil són els més actius, amb la màxima afinitat d'unió amb la proteïna receptora [141,144]. Així, els derivats sintetitzats poden servir com a estructures principals per desenvolupar inhibidors de la tirosinasa encara més efectius.

2-Isopropoxi-1-isopropil-4-metilbenzè, obtingut per eterificació del timol amb 2-cloropropà en presència de TEA en èter dietílic, va mostrar una activitat antibacteriana millorada respecte al timol contra E .coli, S.typhimurium, S.aureus, P. aeruginosa i K. pneumonia[132]. Els derivats interessants de timoloxipropanolamina van mostrar una potent activitat antibacteriana sobre diferents bacteris Gram-negatius i Gram-positius, així com una bona inhibició d'alguns enzims metabòlics, com ara les anhidrases carbòniques humanes, els isoenzims I i I, -glicosidasa i acetilcolinesterasa [145]. També s'han detectat millores de l'activitat biològica del timol amb els glucòsids del timol.

La glicosilació és un mètode versàtil que ens permet millorar la hidrofilicitat dels compostos orgànics, ampliant també les seves aplicacions farmacològiques. Al llarg dels anys s'han sintetitzat i provat diversos derivats de timol glucòsids [146-148]. En particular, l'activitat antifúngica in vitro d'2-isopropil-5-metilfenil-4, 6-di-O-acetil-2,3-didesoxi-aD -eritro-hex-2-enepiranòsid(THY-1),2-isopropil-5-metilfenil{-2,3-didesoxi- -D- eritrohex-2-enepiranòsid (THY-2) i 2-isopropil{-5-metilfenil-23-didesoxi- -D-eritrohexanopiranòsid (-3) (Figura 1) s'ha avaluat i es van aconseguir zones d'inhibició més grans i MIC més baixes contra els sabors d'A., A.ochraceus i F.oxysporum en comparació amb el timol. Així, a causa de la hidrofilicitat millorada, al costat de l'activitat biològica, els derivats del timol glucòsids es poden suggerir com a agents antifúngics en els sistemes alimentaris [149].

L'activitat antioxidant d'una sèrie de derivats de sulfur heterocíclic del timol s'ha explotat recentment [150]; es van preparar seguint un procediment de diversos passos (Esquema 15), on el fenol natural es va sotmetre en primer lloc a una reacció de metilació amb carbonat de cesi i iodur de metil en DMF. Per tenir en compte, el DMC pot substituir de manera eficient CH3I en la reacció de metilació del timol [151]. A continuació, l'acilació de Friedel-Crafts del timol protegit amb metil amb clorur de cloroacetil va conduir a 2-cloro-1-({5-isopropil-4-metoxi-2-metilfenil) etano{ {12}}un rendiment del 48 per cent. Després es va realitzar la substitució nucleòfila de Cl-, amb els tiols aromàtics heterocíclics adequats, en presència de carbonat de potassi i iodur de potassi en acetonitril, per obtenir els derivats de timol desitjats.

Els compostos sintetitzats van mostrar una bona activitat antioxidant, i els estudis d'acoblament sobre la tirosinasa van revelar una afinitat més alta pel que fa al timol i el compost de referència (àcid cògic) cap al lloc d'unió de l'enzim. En particular, els derivats d'oxadiazol presentaven les majors afinitats d'unió amb l'enzim a causa de les interaccions favorables de l'enllaç H amb els residus d'aminoàcids al lloc actiu [150].

Recentment, s'han preparat nous derivats de timol sulfonamida. La via sintètica requereix primer la síntesi de sal de diazoni a partir de l'amina aromàtica, i després la substitució electròfila a l'anell aromàtic de timol, en solució bàsica. El derivat conjugat de timol-sulfadiazina és el més actiu antibacterià, mostrant activitat inhibidora contra S.aureus i E.faecalis [152]. S'han obtingut derivats de timol funcionalitzats de manera diferent, com anàlegs de paracetamol a base de timol [153] o timol substituït amb arilazo [154], així com derivats de N-metilcarbamat [155,156] i van mostrar bons antioxidants i antimicrobians. activitats. Un derivat del timol de 1,3,5-triazina piperazines va mostrar perspectives terapèutiques molt interessants com a fàrmac contra la memòria i el deteriorament cognitiu, és a dir, la malaltia d'Alzheimer i la demència, amb bons perfils farmacèutics i de seguretat in vitro[157]. S'ha observat un augment de l'activitat antibacteriana i antifúngica per als derivats de timol piridazina [158] i timol piridina [159] respecte al timol, mentre que 2-(4H{-12,4-triazol{{22) Els derivats del timol de }}il)tioacetamida van mostrar una activitat anticancerígen prometedora [160]. Les bases de Mannich del timol es van investigar com a inhibidors de l'anhidrasa carbònica, mostrant una activitat moderada [161].

S'han provat pirazolines i calcones substituïdes a base de timol contra l'activitat de Plasmodium falciparum de la soca del paràsit de la malària humana [162]. La via sintètica proposada per accedir a aquests compostos bioactius requereix primer la síntesi d'3-isopropil-4-metoxi-6-metilbenzaldehid. A continuació, s'obtenen calcones mitjançant la condensació de Claisen-Schmidt de l'aldehid amb diferents acetofenones en metanol, amb excés de KOH. La reacció de les calcones a base de timol amb azodicarboxilat de diisopropil (DIAD) en presència de PPh i toluè va proporcionar les pirazolines funcionalitzades, sota irradiació de MW, amb bons rendiments (Esquema 16).

Els compostos sintetitzats van mostrar una activitat antimalària millorada pel que fa al timol, i en particular, les calcones THY-4 i THY-5 i la pirazolina THY-6 van mostrar l'activitat més alta contra el paràsit de la malària humana P. falciparum, sent molt més efectiu que el compost original [162].

Diferents estudis també van demostrar que l'halogenació és una estratègia eficaç per millorar l'activitat biològica del timol. No obstant això, la cloració del timol proporciona 4-cloroetil com a producte principal [163,164], que és fins a sis vegades més actiu que el timol contra S.aureus, S. epidermis i diferents soques de C. albicans [163]. Més interessant, la bromació del timol en condicions suaus condueix a 4-bromotimol [165-167, que és un compost actiu antimicrobià molt eficaç [168]. De fet, la seva activitat és fins a 15 vegades més forta que la del compost original, enfront de diverses soques bacterianes i fúngiques patògenes per a humans i animals. Així, la síntesi sostenible de 4-bromotimol va ser objecte de diversos estudis[167], i també s'han desenvolupat mètodes d'administració de fàrmacs biocompatibles per estudiar l'aplicació potencial d'un compost antimicrobià tan interessant per a aplicacions tòpics en cosmètica [151].

2.3. Eugenol

L'eugenol (4-alil-2-metoxifenil) és el component principal dels olis essencials de clau, però també es pot trobar en petites quantitats a la canyella, el trèvol i altres plantes. S'utilitza a les perfumeries per la seva agradable fragància, com a aromatitzant en aliments, com a antisèptic i desinfectant en productes dentals i en molts altres camps [169]. L'eugenol es pot funcionalitzar fàcilment mitjançant la transformació química del grup fenòlic-OH (principalment mitjançant les reaccions clàssiques d'eterificació i esterificació)[170-176], a l'anell aromàtic (mitjançant la reacció de nitració o la formació de bases de Mannich)[{{5 }}], així com sobre la funcionalitat al·lílica, mitjançant epoxidació [175] (Figura 2).

Gràcies a la seva estructura altament versàtil, en els darrers deu anys s'han sintetitzat diversos derivats d'eugenol amb diferents propòsits biològics [181,182]. A més, l'eugenol es pot utilitzar com a bastida per sintetitzar productes naturals biològicament actius [183,184]. S'ha explorat la possibilitat d'introduir l'esquelet d'eugenol en estructures complexes com ara ftalocianines [185], complexos de platí (II) [186] i polímers antimicrobians orgànics [187I, obtenint noves espècies biològicament actives interessants (Figura 3).

Els èsters d'alquil i aril eugenol tenen agents antiinflamatoris prometedors per a la inflamació de la pell [188], antioxidants [189], així com compostos antibacterians i antifúngics eficaços [190]. En particular, s'han sintetitzat diferents eugenolesters amb alta activitat antioxidant per a la seva aplicació en cosmètica. Els resultats van mostrar que després de l'esterificació, la penetració de la pell dels compostos actius va augmentar; per tant, els derivats d'èster d'eugenol podrien explicar la seva activitat antioxidant a les capes més profundes de la pell [191]. També s'han sintetitzat derivats de tosilat d'eugenol per reacció amb diferents clorurs de sulfonil en presència de piridina. Els tosilats obtinguts són inhibidors efectius de Candida albicans [192-194].

També s'ha realitzat esterificació d'eugenol amb aspirina (àcid acetilsalicílic, prèviament activat amb SOCl, per formar el corresponent clorur d'acil). L'èster obtingut és un compost molt prometedor, que té menys efectes tòxics que l'aspirina i l'eugenol [195] i mostra efectes terapèutics interessants [196-198]. De fet, és un fàrmac antiinflamatori i antipirètic, amb efectes més forts i més llargs que els seus precursors, probablement indicant un efecte sinèrgic entre els dos fragments [195]. A més, l'esterificació d'eugenol amb ibuprofè va conduir a un profàrmac amb retenció de l'activitat antiinflamatòria i minimitzar la toxicitat gastrointestinal [199].

L'epoxidació d'eugenol a la posició al·lílica, seguida de l'obertura de l'anell amb diferents nucleòfils, dóna accés a una àmplia biblioteca de derivats de l'eugenol que s'han provat com a inhibidors d'anhidrasa carbònica, acetilcolinesterasa i -glicosidasa, amb bons resultats (Esquema 17)[200,201. Els derivats d'oxipropanolamina, obtinguts per obertura d'anell amb amines, van mostrar activitat antibacteriana sobre bacteris Gram-negatius (A.baumani, P. aeruginosa i E. coli) i Gram-positius (S.aureus) [202].

S'ha accedit amb èxit a nombrosos derivats d'eugenol que contenen funcionalitats de triazol mitjançant l'enfocament de "química del clic" (figura 4, esquema 18). Hi ha diversos exemples presents a la literatura sobre () O-alquilació d'eugenol amb alquins terminals, seguida de reacció amb diferents azides de bencil [203-205]; (ii) conversió d'eugenol en epòxid i obertura d'anell per obtenir l'alquil corresponent azides, seguida de reacció amb diferents alquins [206]; (ii) oxidació per hidroboració a la posició al·lílica de l'eugenol, seguida de reaccions de metilació i oxidació, per aconseguir l'azida d'eugenol; després, reacció amb fenilacetilè per donar el triazol. És important destacar que el primer pas d'aquest darrer procés requereix protecció amb OH mitjançant la sililació, permetent així la síntesi de productes substituïts de manera diversa (Esquema 18) [207].

Els derivats de triazol eugenol sintetitzats van mostrar una activitat leishmanicida [205], antimicobacteriana [207], tripanocida [206], anticancerígen [203] així com una activitat inhibidora de la proteasa [204]. Els glucòsids de triazol eugenol també van mostrar una activitat bactericida significativa i una baixa toxicitat per a les cèl·lules normals [208].

Recentment s'han sintetitzat una sèrie d'hidrazones d'eugenol mitjançant la condensació d'una hidrazida d'eugenol amb diversos aldehids o cetones aromàtics (Esquema 19) [209]. Totes les hidrazones obtingudes van mostrar una prometedora activitat antitubercular, mesurada per prova d'activitat antimicobacteriana in vitro contra M. tuberculosis. Els estudis d'acoblament van revelar que el derivat d'eugenol hidrazona EUG-5 interacciona amb els residus d'aminoàcids del lloc actiu de l'enzim objectiu, mitjançant les funcionalitats amino i fenil.

Recentment s'ha dedicat una gran atenció als nous derivats de glucòsid eugenol. Aquí, la síntesi es realitza generalment mitjançant una reacció de substitució nucleòfila entre el grup fenol de l'eugenol i el bromur de -D-tetra-O-acetilglucopiranosil [210-212]. Alguns dels derivats obtinguts van mostrar una forta activitat antibacteriana[211] i antifúngica, principalment contra diferents espècies de Candida [210,212,213].