Part 2: Plantes nefroprotectores: una revisió sobre l'ús en malalties prerenals i postrenals

Per a més informació. contactetina.xiang@wecistanche.com

4. El paper de les plantes en la fisiopatologia renal

4.1.Factors prerenals

4.1.1.Diabetis mellitus

Diabetismellitus (DM) és una malaltia caracteritzada per hiperglucèmia i resistència a la insulina. En la diabetis tipus 1, les cèl·lules p pancreàtiques responsables de la producció d'insulina estan compromeses i provoquen una elevació del nivell de glucosa. La diabetis tipus 2 és una resposta baixa d'insulina secretada als teixits diana[72,73]. Amb el pas del temps, la DM és un factor de risc per a la ERC, i la nefropatia diabètica és la causa més freqüent d'estadi terminal.malaltia renal[45,79]. La fisiopatologia induïda per la DM es desenvolupa en formes multifactorials i fins i tot pot desencadenar altres factors de risc renal.

La diabetis provoca hiperfiltració glomerular i augmenta la pressió intraglomerular a causa de les altes quantitats de glucosa a filtrar. Les proteïnes de transport de sodi i glucosa (SLGT) i els transportadors de glucosa (GLUT) als túbuls contornejats proximals han de treballar en excés, donant lloc a una hiperperfusió renal. Els túbuls no poden suportar la quantitat de glucosa, i la seva excreció a través de l'orina indueix la diüresi osmòtica. A més, això també pot causar microalbuminúria, macroalbuminúria, síndrome nefròtica i insuficiència renal crònica, gradualment. La hiperglucèmia també provoca deshidratació cel·lular augmentant la pressió osmòtica del líquid extracel·lular. Per tant, es pot arribar a un estat hipovolèmic per la pèrdua d'orina, per algunes reabsorcions, i la deshidratació intracel·lular. Elronyó, a través dels barorreceptors, detecta baixa pressió i activa contínuament el sistema renina-angiotensina-aldosterona (RAAS), donant lloc a hipertensió [80-82]. D'altra banda, la resistència a la insulina provoca una sobreproducció de superòxids mitocondrials, activant les vies de la proteïna cinasa C (PKC) mitjançant l'acumulació d'aldosa sorbitol i la formació de productes finals de glicació avançada (AGE). Les espècies reactives d'oxigen (ROS) indueixen danys greus a través de la peroxidació lipídica, oxidant la lipoproteïna de baixa densitat (LDL). ROS també activaresposta inflamatòriaactivant la via de senyalització amb els factors de transcripció Bcl2, NF-kB que afavoreix l'expressió de citocines inflamatòries (IL-16, IL-2, IL-6, IL{-12 i IL -18, TNF-i MCP1) i cascada d'apoptosi[45,80]. Finalment, la hipertròfia glomerular es produeix amb l'engrossiment de la membrana basal i l'expansió mesangial, que pot provocar glomeruloesclerosi, desregulació hemodinàmica i fibrosi tubulointersticial (Figura 2) [45,79].

Feu clic aquí per obtenir informació sobre el cistanche orgànic

El cacau en pols pot ajudar a contrarestar la hiperglucèmia mitjançant la regulació de l'homeòstasi de la glucosa i la resistència a la insulina. La dieta del 10% de cacau per a rates grasses diabétiques Zucker va restaurar els transportadors de glucosa (SGLT-2 i GLUT{-2) i va impedir la inactivació de la glicogènesi que regula la GSK-3 (glucogen sintasa cinasa 3) Via /GS (glicogen sintasa) i fosforilació (G-6-PASE: glucosa 6 fosfatases). A més, el cacau reverteix la disminució dels nivells fosforilats d'insulina fosforilada de tirosina [58]. L'extracte aquós de polpa de Coffea arabica, ric en polifenols, prevé eficaçment la hiperglucèmia, la resistència a la insulina i els trastorns del metabolisme dels lípids. L'extracte de polpa de cafè va augmentar els nivells dels enzims antioxidants del fetge catalasa (CAT) i superòxid dismutasa de coure-zinc (Cu-Zn SOD), bloquejant la via de senyalització sensible a l'estrès reduint els nivells d'expressió de p-PKCo/PKCo i millorant els catiònics. transport. Aquests efectes es van observar amb l'extracte de cafè administrat com a suplements a 1000 mg/kg de pes corporal (BW) en un model de diabetis tipus 2 en rates, induït per una dieta alta en greixos, i l'efecte es va comparar amb la metformina com a tractament antidiabètic. 30 mg/kg de peso corporal) i un tractament combinat extracte de polpa de cafè/metformina (1000/30 mg/kg de peso corporal)[59]. De la mateixa manera, en rates Wistar amb dany renal causat per diabetis i el fàrmac nefrotòxic estreptozotocina, l'ús d'extracte aquós de fulla d'Anchomanes difformis reverteix el dany tissular de les cèl·lules mesangials, la hipertròfia glomerular i el dany de la membrana. A nivell molecular, l'extracte va reduir la concentració sèrica d'urea, va reduir l'estrès oxidatiu augmentant els nivells de CAT i SOD i va tenir efectes antiinflamatoris en reduir l'expressió de NF-kB i Bdl2, disminuint així la IL{{ 23}}, IL-18 i TNF , IL-18 nivells. En aquest treball, no es va trobar cap diferència significativa entre les dues concentracions provades: 200 i 400 mg/kg de peso corporal, i l'efecte no es va associar específicament amb fitoquímics [45]. En canvi, efectes antioxidants similars de la infusió d'Hibiscus sabdariffa en la síndrome metabòlica. El model de rata s'ha atribuït a l'alt contingut d'antioxidants fitoquímics com ara polifenols, antocians, flavonoides i àcids fenòlics. A més de les vies fisiològiques antioxidants millorades, els compostos fenòlics participen en la neutralització de ROS donant un àtom d'hidrogen o un electró. L'efecte beneficiós sobre el pes corporal, el metabolisme dels lípids, l'homeòstasi de la insulina i la funció renal es va obtenir amb un tractament del 2% de la infusió d'H. sabdariffa a l'aigua potable [61]. A més, s'han provat flavonoides aïllats d'Eysenhardtia polystachya pels seus efectes antidiabètics i nefroprotectors en ratolins diabètics amb dany renal induït per estreptozotocina. Els resultats van revelar que 20 mg/kg de peso corporal de l'extracte purificat van reduir significativament els danys oxidatius tant als ronyons com al fetge, i aquest efecte s'ha relacionat amb l'alta capacitat antioxidant dels fitoquímics caracteritzats [60]. A més dels polifenols, els efectes antioxidants i la mitigació de les anomalies dels lípids sèrics observades en rates Wistar diabétiques tractades amb extractes de subproductes d'Agave lechuguilla es van atribuir a les saponines (glicòsids triterpenoides) i la concentració efectiva es va establir en 300 mg/kg de peso corporal. 83].

Els estudis revisats avalen l'ús de plantes com a tractament complementari per a la diabetis i la protecció renal. Un factor comú de les plantes per contrarestar els efectes de les patologies relacionades amb la diabetis són les seves propietats antioxidants i antiinflamatòries. Aquestes bioactivitats s'han atribuït principalment a compostos fenòlics. Tanmateix, altres fitoquímics també poden ser responsables dels efectes observats i es requereixen estudis addicionals dirigits per dilucidar el seu potencial terapèutic. D'altra banda, cal fer estudis dosi-resposta per establir la posologia.

4.1.2. Hipertensió

La hipertensió és una malaltia caracteritzada per una pressió elevada permanent o contínua; segons les directrius internacionals sobre hipertensió, els valors de la pressió arterial sistòlica han de ser superiors a 140 mmHg i la pressió arterial diastòlica superior a 90 mmHg. Tanmateix, els tractaments farmacològics depenen de l'edat del pacient i de les comorbiditats [84-87]. El ronyó té mecanismes d'autoregulació per esmorteir les fluctuacions de la pressió arterial sistèmica per evitar un augment de la pressió intraglomerular. Tanmateix, a pressió arterial alta constant, aquests mecanismes renals fallen perquè els vasos entrants es tornen més febles, rígids o prims, i es produeix un fenomen anomenat reflex miogènic. Durant la primera resposta compensatòria, la despolarització de la membrana, en augmentar el flux intracel·lular de calci a través dels canals de tipus L, provoca un canvi de calibre (contracció) a l'artèriola aferent. Quan aquest primer mecanisme falla, hi ha un augment de la filtració intraglomerular i de la pressió, associat també a un augment de la càrrega de clorur sòdic. Per compensar, s'activa un altre mecanisme autorregulador anomenat retroalimentació tubuloglomerular, que les cèl·lules de la màcula densa detecten al túbul distal. El fracàs en els mecanismes d'autoregulació compensatoris va acabar amb glomerulonefritis, desenvolupament de glomeruloesclerosi i ruptura de la fenestra, que va provocar la filtració de molècules més grans com les proteïnes, que condueix a la proteinúria. A mesura que les proteïnes s'acumulen als túbuls, activen vies profibròtiques, proinflamatòries i citotòxiques, provocant danys tubulointersticials i cicatrius renals (Figura 3) [88-90].

En aquest context, la tintura obtinguda de la planta herbàcia Cichorium intybus va mostrar efectes cardioprotectors i nefroprotectors prometedors en el model d'isquèmia miocàrdica induïda per isoprenalina de rata. Els efectes terapèutics es van evidenciar per l'augment de l'activitat dels mecanismes antioxidants i antiinflamatoris i la disminució dels nivells de banda miocàrdica de creatinina cinasa (CK-MB), aspartat aminotransferasa (AST) i malondialdehid (MDA). Aquests efectes s'han relacionat amb l'alta capacitat antioxidant determinada in vitro i atribuïda als àcids polifenòlics iflavonoidesquantificat en els extractes. L'efecte nefroprotector més alt es va obtenir amb 100 mg/ml en aigua potable en comparació amb concentracions més baixes, destacant que les concentracions més altes poden tenir efectes oxidants i inflamatoris adversos [62]. De la mateixa manera, s'ha demostrat l'efecte antihipertensiu de la infusió d'H. sabdariffa rica en polifenols en humans amb hipertensió no controlada. S'ha obtingut una prova d'efecte amb dosis que van des de 10,000 a 20,000 mg/d, tanmateix, els autors van plantejar la hipòtesi que una dosi més baixa podria ser suficient, de 2500 a 5000 mg/d, i podria ajudar a minimitzar la probabilitat d'acidesa gàstrica que s'ha observat com a efecte secundari en molt pocs casos [46]. El mecanisme de regulació de la pressió arterial s'ha descrit més en rates espontàniament hipertenses i rates Wistar-Kyoto complementades amb 360 mg/kg de peso corporal d'extractes etanòlics de Gardenia jasminoides o 25 i 50 mg/kg de peso corporal dels compostos actius purificats genipòsid (glicòsid iridoide terpè). Aquest treball va demostrar que el genipòsid va disminuir el diàmetre telediastòlic del ventricle esquerre (LVEDD) i el diàmetre telesistòlic del ventricle esquerre (LVESD) i va millorar la funció sistòlica augmentant la fracció d'ejecció del ventricle esquerre (LVEF) i l'escurçament de la fracció ventricular esquerre (LVFS) . A nivell molecular, l'anàlisi dels biomarcadors de lesió miocàrdica va revelar que el tractament amb genipòsid va millorar la funció cardíaca activant la via metabòlica energètica (AMPK/SirT1/FOXO1) i va disminuir la taxa d'apoptosi mitjançant la regulació de la via p38/Bcl2/BAX [63]. Els efectes de G.jasminoides només s'han explicat parcialment pel genocidi; així, altres compostos bioactius també han de tenir beneficis cardioprotectors i s'han de caracteritzar. Des d'una altra perspectiva, l'efecte sinèrgic dels fitoquímics sobre els extractes de plantes podria potencialitzar l'efecte terapèutic.

Els bons resultats obtinguts, especialment en l'assaig humà, fomenten estudis posteriors sobre les propietats antihipertensives de les plantes per determinar dosis efectives, caracteritzar els fitoquímics bioactius, avaluar els possibles efectes secundaris i relacionar els seus usos amb efectes nefroprotectors.

4.1.3. Lesió Hepàtica

El fetge és el principal òrgan encarregat de metabolitzar els xenobiòtics, i processos metabòlics com la hidroxilació, la conjugació, l'acilació, la reducció, l'oxidació, la sulfonació i les glucuronidacions[50]. Les principals causes de dany hepàtic són dosis elevades de fàrmacs antiinflamatoris no esteroides, consum d'alcohol, leptospirosi, infeccions, intoxicació per acetaminofè, antibiòtics i febre hemorràgica viral [91,92].

La malaltia hepàtica té 4 etapes diferents; els estadis 1 i 2 pertanyen a la fase compensatòria caracteritzada per ser asimptomàtica, mentre que els estadis 3 i 4 pertanyen a la fase descompensatòria, caracteritzada per ascites, sagnat varicial i encefalopatia hepàtica, que acaba en l'última etapa en sèpsia i insuficiència renal. La cirrosi és representativa de l'última etapa de la malaltia hepàtica crònica, comunament anomenada cirrosi, caracteritzada per nòduls regeneratius, fibrosi progressiva i resposta inflamatòria crònica que condueix a hipertensió. S'han observat múltiples mecanismes que causen dany renal agut, secundàriament cirrosi. Una alteració del sistema circulatori hepàtic com a conseqüència de la inflamació crònica i la hipertensió té com a resultat un alliberament excessiu de vasodilatadors com el monòxid de carboni (CO) i l'òxid nítric (NO). L'anterior disminueix la resistència vascular provocant insuficiència cardíaca, que es compensa inicialment per un augment de la freqüència cardíaca. A mesura que avança la malaltia, la GFR disminueix, donant lloc a l'activació de sistemes vasoconstrictors endògens com el sistema nerviós simpàtic (SNS), endotelina (ET), arginina vasopressina (AT), RAAS, tromboxà A2 i leucotriens, que al seu torn causa edema i ascites (figura 4).

Secundari de l'anterior, hi ha un augment de la permeabilitat intestinal, provocant translocació bacteriana, inflamació sistèmica i estrès oxidatiu [91,93].

El model de dany hepàtic induït pel tetraclorur de carboni (CCl) es caracteritza per la peroxidació lipídica i la posterior MDA. A més, el radical CCl3O2· interacciona amb els àcids grassos poliinsaturats del reticle endoplasmàtic que es reflecteix en altes concentracions de bilirrubina, transaminasa glutàmica-pirúvica sèrica (SGPT), oxaloacetat transaminasa glutàmica sèrica (SGOT) i fosfatasa alcalina (ALP). Amb el temps, aquesta alteració metabòlica genera necrosi del teixit hepàtic. En el model de rata Wistar induït per CCl4-, l'extracte de metanol de la planta medicinal Tinospora crispa va moderar significativament l'elevació de tots els biomarcadors i va millorar la resposta antioxidant augmentant els nivells de SOD. L'activitat hepatoprotectora màxima es va observar a 400 mg/kg de peso corporal, que va ser la concentració més alta provada a l'assaig. Entre els fitoquímics caracteritzats en l'extracte, la predicció in silico dels espectres d'activitat de les substàncies va suggerir que el tinocrispòside diterpenoide té el potencial hepatoprotector més alt. No obstant això, l'anàlisi farmacodinàmica assistida per ordinador va revelar que aquest compost no és un candidat a un medicament adequat, de fet, només el flavonoide genkwanin va aparèixer com un producte natural hepatoprotector segur. Aquest estudi va posar de manifest la paradoxa entre la propietat terapèutica i la toxicitat potencial dels fitoquímics [50]. En el mateix model, els extractes no polars de les flors Cirsium vulgare i Cirsium ehrenbergi van mostrar efectes hepatoprotectors comparables amb una evidència de resposta depenent de la dosi entre 250 i 500 mg/kg de peso corporal. La principal molècula que es troba en els extractes és l'acetat de lupeol (triterpenoide), per la qual cosa van suposar que és l'agent protector. L'estudi va suggerir que l'acetat de lupeol té propietats antioxidants evitant els danys causats per l'estrès oxidatiu; inhibeix els enzims proinflamatoris i prevé l'esgotament del glucogen [51]. Tot i que aquestes propietats terapèutiques s'han de confirmar avaluant l'efecte aïllat de l'acetat de lupeol in vivo o predint la seva activitat mitjançant PASS in silico i anàlisis farmacodinàmiques. L'extracte aquós-etanòlic de la planta halòfit comestible Suaeda vermiculata, amb alt contingut en flavonoides antioxidants, va demostrar que captura els radicals lliures generats per CCl, aquest extracte va aconseguir una disminució de l'AST i l'ALT, en rates Sprague Dawley mascles. A més dels efectes hepatoprotectors, nefroprotectors i cardioprotectors demostrats a 250 mg/kg de peso corporal, la seguretat de l'extracte es va confirmar a 5 g/kg de peso corporal i l'IC50 es va establir a 56,19 i 78,40 ug/mL mitjançant assaig in vitro. A més, l'IC50 del fàrmac citotòxic doxorubicina es va invertir 2.77-vegades quan es va administrar conjuntament amb els extractes de S.vermiculata, aquest efecte es va definir com a sinèrgic [52]. Així mateix, la curcumina en pols (compost de polifenol obtingut a partir del rizoma de la Curcuma longa) va protegir el ronyó dels danys causats per la doxorubicina en rates Wistar a 200 mg/kg de peso corporal. L'anàlisi dels biomarcadors va revelar que la curcumina augmenta l'antioxidant

l'activitat enzimàtica (GPx (glutatió peroxidasa), CAT i SOD), prevé la peroxidació lipídica, redueix la inflamació mitjançant la modulació dels nivells de citocines (TNF-, NF-kB, IL-1, iNOS i COX-2) , i mitiga la toxicitat limitant l'activació de l'apoptosi (caspasa 3)[65].

Un altre tipus d'hepatotoxicitat és la toxicitat induïda per acetaminofè (APAP), que es deu a la producció del metabòlit reactiu N-acetil-p-benzoquinona imina (NAPQI) mitjançant vies metabòliques de sulfatació i glucuronidació. A concentracions elevades, el GSH hepàtic està desbordat i el NADQI, que no s'elimina, reacciona amb les proteïnes mitocondrials dels hepatòcits. El dany mitocondrial augmenta l'estrès oxidatiu i, posteriorment, condueix a la necrosi dels hepatòcits [92]. A més, els nivells d'òxid nítric (NO) augmenten als túbuls contornejats proximals del ronyó, el glomèrul i els túbuls contornejats distals; aquest vasodilatador altera el sistema circulatori renal. En un estudi de ratolins albins suïssos amb danys induïts per acetaminofè, la coadministració d'extracte de llavors de Descurainia Sophia a 300 mg/kg es va protegir significativament de la nefrotoxicitat. Es va preservar l'estructura del túbul envolut proximal, es van reduir la inflamació, la inflor i la necrosi i es van observar nivells més baixos d'àcid úric, creatinina i nitrogen ureic sanguini (BUN) [53].

En un altre model de toxicitat, la tioacetamida (TAA) recrea la lesió hepàtica aguda i la cirrosi de manera similar a CCL4 i APAPA. Quan es metabolitza, es produeix el diòxid de tioacetamida-S altament reactiu amb una elevació posterior dels nivells d'estrès oxidatiu i de citocines inflamatòries [94]. En rates masculines Sprague-Dawley, l'hepatotoxicitat i la nefrotoxicitat induïdes per la tioacetamida es van mitigar amb èxit mitjançant un extracte d'herbes. L'alt contingut de polifenols antioxidants en els extractes d'Euphorbia para las va millorar l'estat redox del teixit renal, reduint la creatinina sèrica i la urea sèrica i augmentant els nivells de CAT i SOD. L'anàlisi histològica va revelar que l'extracte, administrat a 200 mg/kg de pes corporal, va prevenir de manera eficient el dany a la nefrona de la congestió dels vasos sanguinis i el dany glomerular [67].

L'hepatotoxicitat i la posterior nefrotoxicitat també poden ser induïdes per fàrmacs antiinflamatoris no esteroides (AINE) com el paracetamol, un dels analgèsics més consumits a tot el món. En un estudi del model de toxicitat induïda per paracetamol en rates Wistar tractades amb Eurycoma longifolia, es va observar protecció mitjançant la disminució dels nivells de creatinina, urea, albúmina i proteïna sèrica total. A nivell de teixit, va aconseguir la preservació dels glomèruls, l'interstici i els túbuls als ronyons. L'extracte d'herbes medicinals va presentar un efecte a 200 mg/kg de peso corporal, amb un efecte depenent de la dosi observat quan es va augmentar a 400 mg/kg de peso corporal [54]. De la mateixa manera, l'extracte de pell de fruita de la passió (Passiflora spp.) va mantenir els biomarcadors de la funció renal sèrica com la urea i la creatinina en nivells normals quan es va administrar conjuntament amb paracetamol en rates albines. Els autors també van destacar una activitat nefroprotectora depenent de la dosi de 150 a 500 mg/kg de peso corporal. Aquest efecte s'ha associat amb el potencial antioxidant dels flavonoides i tanins com els principals fitoquímics que es troben en els extractes [66].

Quan les malalties prerenals arriben al seu estadi final, els danys són irreversibles i calen trasplantaments d'òrgans. La ciclosporina-A s'utilitza com a fàrmac immunosupressor per millorar l'èxit del trasplantament, tot i que les sobredosis d'aquesta molècula indueixen danys en els òrgans. En rates Wistar mascles albines amb nefrotoxicitat induïda per ciclosporina A, l'extracte de fulla de la planta medicinal Costus després, a 200 mg/kg de peso corporal, va reduir els nivells sèrics de potassi i nitrogen d'urea en sang, va inhibir l'elevació de MDA, va augmentar la defensa antioxidant i va prevenir qualsevol canvi estructural (histologia glomerular i tubular)[69].

Les lesions hepàtiques es deuen principalment a la ingestió de substàncies tòxiques, i l'hepatotoxicitat i la nefrotoxicitat estan estretament relacionades. L'efecte protector dels productes vegetals s'informa a partir de 200 mg/kg de peso corporal amb una resposta dependent de la dosi. Aquest potencial terapèutic de les plantes, en diversos models de toxicitat i combinat amb fàrmacs àmpliament utilitzats, afavoreix el seu ús per tractar malalties prerenals així com per prevenir danys renals secundaris. El treball esmentat va subratllar els mecanismes d'acció dels productes vegetals, tot i que calen anàlisis posteriors per relacionar amb precisió l'efecte observat amb els fitoquímics, que podrien ser mitjançant anàlisis dirigides in vivo o nous enfocaments in silico.

4.1.4.Dany de fàrmacs antibiòtics

Els factors de risc addicionals són les infeccions que també poden ser generades per bacteris multiresistents; en aquests casos, l'ús de determinats antibiòtics com les polimixines i la colistina s'ha de considerar com a darrer recurs. Les plantes són àmpliament reconegudes com a font d'agents antibacterians i són d'interès per ser actives contra soques resistents als antibiòtics. Per exemple, s'han avaluat extractes bruts i fraccions dissolvents de fulles i tiges de la planta medicinal Arbutus Bavaria en soques d'Staphylococcus aureus (MRSA) resistents a la meticil·lina. Els assajos in vitro van revelar que tots els extractes i fraccions exercien efectes bacteriostàtics i bactericides. El perfil dels metabòlits va suggerir que els àcids fenòlics i els flavonoides, com els principals fitoquímics dels extractes i fraccions, són els responsables de l'activitat antibacteriana [55]. Les propietats antimicrobianes de les plantes s'han informat àmpliament. Tanmateix, la major part de l'estudi es realitza in vitro i els resultats s'han de confirmar mitjançant assaigs in vivo per recomanar-ne els usos en el tractament de malalties infeccioses. Això podria explicar per què els antibiòtics encara s'utilitzen en gran mesura.

Els antibiòtics poden provocar hepatotoxicitat i nefrotoxicitat. L'efecte tòxic es genera per l'ancoratge a la membrana del túbul proximal; a la vora del raspall hi ha càrregues negatives i aquests antibiòtics presenten un anell policatinic en la seva estructura, per a la posterior interiorització i dany cel·lular. A més, regula la biosíntesi del colesterol i augmenta els nivells de colesterol urinari. La nefrotoxicitat de la gentamicina segueix un ancoratge a la mateixa zona del túbul proximal, posterior interiorització per endocitosi, ruptura dins de la cèl·lula, alliberament de proteases i dany als orgànuls, generació de ROS, acabant en necrosi [56,95]. Alguns antibiòtics podrien causar AKI a través de lesions mitocondrials amb la consegüent producció de ROS i canvis en la via de consum d'energia metabòlica, alteracions en la circulació renal a nivells micro i macro i danys als teixits[13]. L'ús d'antibiòtics és fonamental en la vida diària per combatre les infeccions que, si no es tracten, podrien provocar un xoc sèptic; aquí es pot observar que combatre aquestes malalties amb antibiòtics també provoca hepatotoxicitat i nefrotoxicitat. In vivo, les plantes han demostrat el seu potencial per revertir el dany induït per antibiòtics als teixits hepàtics i renals. En rates Wistar tractades amb gentamicina i arbre de llentiscle Atlas (Pistacia Atlantica), els extractes de fulles van mostrar simultàniament una menor nefropatia induïda per antibiòtics amb una resposta depenent de la dosi evidenciada entre 200 i 800 mg/kg de pes corporal. L'efecte protector es va atribuir a l'efecte antioxidant i antiinflamatori dels àcids fenòlics i flavonoides. La reducció de la inflamació s'evidencia amb una disminució del nivell de perfil lipídic sèric i un augment del nivell de lipoproteïnes d'alta densitat (HDL). Els efectes protectors contra el dany oxidatiu es van reflectir en la reducció de la prevalença de MDA augmentant la capacitat antioxidant del plasma amb una major activitat de CAT i SOD i nivells més alts de vitamina C [68]. De la mateixa manera, en el mateix model de nefropatia induïda per gentamicina, l'extracte de fulla de Punica granatum (magrana) va disminuir els nivells de creatinina sèrica, urea i albúmina, així com l'albúmina d'orina. A més, aquest extracte va eliminar els radicals hidroxil i l'oxigen singlet, va augmentar el nombre d'enzims antioxidants com CAT, SOD i GSH, va disminuir la MDA i l'expressió de TNF- i, finalment, en el teixit va millorar alteracions morfològiques com l'atròfia tubular, necrosi, vascularització i congestió dels vasos sanguinis peritubulars. Aquest efecte es va demostrar a 200 i 400 mg/kg de peso corporal, mentre que a 100 mg/kg de peso corporal es va obtenir una nefroprotecció incompleta |56]. En canvi, 100 mg/kg de peso corporal d'extracte de pell de fruita de magrana van mostrar propietats hepatoprotectores i nefroprotectores efectives en el cotractament amb dosis elevades de l'antibiòtic vancomicina, i es va destacar una millor protecció quan es va administrar abans del tractament amb vancomicina 57 . Aquest resultat suggereix un efecte antagonista de l'antibiòtic i l'extracte vegetal.

Per tant, les plantes i les seves diferents parts es poden utilitzar per revertir la toxicitat dels antibiòtics no només al ronyó sinó també al fetge i l'intestí, actuant especialment com a antioxidants i antiinflamatoris. S'ha d'estudiar més l'estratègia de tractament complementari com la manera d'administració i les dosis per garantir l'efecte terapèutic tant dels productes vegetals com dels antibiòtics.

4.1.5. La microbiota intestinal

Els estudis de microbiota intestinal han guanyat importància ja que s'ha comprovat que la seva alteració condueix a la producció de soluts de retenció urémica (URS) i està directament relacionada amb un deteriorament de la funció renal. Un d'aquests metabòlits tòxics és el N-Òxid de trimetilamina (TMAO) . La molècula de TMA és produïda per la microbiota a partir dels seus precursors dietètics com la carnitina, la colina i la betaïna obtingudes principalment a partir de la ingesta de proteïnes animals. Posteriorment, al fetge, s'oxida gràcies a la monooxigenasa, alliberada a la circulació, i arriba als ronyons, en aquesta part, els ronyons han de treballar per excretar el metabòlit. El TMAO augmenta la inflamació endògena, promou l'aterogènesi i modula el metabolisme dels lípids. S'ha demostrat en estudis in vivo i assaigs clínics que la ingesta de proteïnes vegetals disminueix els nivells de TMAO [96,97], donant suport al benefici d'una dieta basada en plantes i l'ús de suplements vegetals per tractar malalties prerenals.

Els antidiabètics, antibiòtics, analgèsics i antipirètics, i altres fàrmacs, a més de causar danys hepàtics i renals, també són responsables d'alteracions de la microbiota intestinal, provocant diarrea, entre altres trastorns fisiològics. En la diarrea, es veu afectada la disminució dels probiòtics i hi ha un creixement excessiu de patògens oportunistes. Un dels usos més habituals de les plantes com a tractament farmacèutic complementari és com a prebiòtics. Diversos fitoquímics ja han demostrat que modulen positivament la microbiota intestinal, millorant el creixement dels probiòtics i limitant el desenvolupament de patògens. Entre ells, el polifenol resveratrol és un compost sintetitzat per una gran diversitat de plantes. A causa de la seva baixa biodisponibilitat, no es metabolitza precoçment arribant així al còlon i interacciona amb la microbiota intestinal, canviant la composició de la comunitat microbiana. En canviar la microbiota, es poden augmentar les unions estretes per formar una barrera que impedeix que els residus metabòlics nocius travessin i arribin al fetge; aquesta interacció s'anomena eix intestí-fetge. El resveratrol (50 mg/kg de peso corporal) va reparar la unió estreta de la malaltia del fetge gras no alcohòlic induïda per la dieta alta en greixos en el model de ratolins C57BL/6J. També va augmentar els gèneres Olsenella i Allocaculu, que presenten un canvi beneficiós per a la malaltia [98]. En un model de ratolí C57BL/6 amb diarrea induïda per clorhidrat de lincomicina, diversos residus d'herbes medicinals (Dioscorea rizoma oposat, tubercle d'arrel de Pseudostellaria heterophylla, fruita de Crataegus pinnatifida, pericarp de Citrus reticulata i fruita d'Hordeum Tulare) van fermentar amb probiòtics o bacillusperbiòtics (bacillusperbiòtics) i Lactobacillus Plantarum M3) van ser provats pel seu efecte beneficiós sobre la microbiota intestinal. El sobrenedant de fermentació va inhibir significativament la diarrea causada pels antibiòtics, va augmentar la diversitat bacteriana i va restaurar el domini de Lactobacillus johnsoni a la comunitat microbiana intestinal. A més, es van demostrar propietats antioxidants i antibacterianes in vitro [99]. En aquest darrer treball de referència, els autors fomenten l'ús de residus d'herbes medicinals processats prèviament per empreses farmacològiques per obtenir nous productes terapèutics. Això posa de manifest que el potencial de les plantes en farmacologia està lluny d'estar plenament explotat.

4.1.6. Rabdomiòlisi

La rabdomiòlisi és una síndrome caracteritzada per lesions del sarcolema muscular. S'han identificat dues vies, la fallada en la producció d'energia per les bombes AT-Pase sodi-potàsica i ATPasa calci, i l'activació de fosfo-lipases i proteases dependents del calci per un augment del calci intracel·lular. Aquests enzims destrueixen la membrana i les proteïnes del citoesquelet provocant necrosi. A causa de la necrosi, electròlits i proteïnes intracel·lulars com la mioglobina, la creatina cinasa, la lactat deshidrogenasa, l'aspartat transaminasa i l'aldosa s'alliberen a la circulació sistèmica. La síndrome de rabdomiòlisi és causada principalment per causes metabòliques, genètiques, estructurals, inflamatòries i/o traumàtiques com ara síndrome d'aixafament, hipòxia muscular, exercici intens, defectes genètics, abús de drogues i/o medicaments[100,101]. A més d'aquests factors, hi ha una associació amb antibiòtics com cefditoren, daptomicina, cefaclor, norfloxacina, eritromicina, claritromicina, azitromicina, meropenem, cefdinir, trimetoprim-sulfametoxazol, piperacil·lina-tazobactam, linezolid i ciprofloxacina [102].

La rabdomiòlisi provoca posteriorment dany renal a través de l'activació de les plaquetes i del grup hemo (producte de la necrosi muscular); aquest grup interacciona amb l'antigen 1 dels macròfags (Mac-1) i promou la citrulinació de les histones, la producció de ROS i la posterior formació de trampa extracel·lular de macròfags (MET). El dany renal es produeix per danys a les cèl·lules del túbul contornejat proximal a causa de l'acumulació de ROS, peroxidació lipídica i precipitació de mioglobina amb uromodulina (figura 5)[100,103].

Com que aquesta malaltia s'ha de tractar amb cura, és important tenir una cura addicional del ronyó, evitant els efectes adversos dels medicaments. Per exemple, algunes herbes medicinals (Pteridium sp.) s'han investigat per ser responsables de la rabdomiòlisi i la disfunció múltiple d'òrgans en pacients sense antecedents mèdics particulars i amb hipertensió. Aquesta planta conté flavonoides, cardíacsglicòsids, saponines ifenols; tanmateix, la toxicitat no es va poder atribuir a un fitoquímic en particular [104]. En canvi, els efectes exercits per la curcumina s'han presentat com una opció prometedora per al maneig de la rabdomiòlisi. En un model de rabdomiòlisi induïda per glicerol de ratolins C57BL/6J, la curcumina va reduir la producció de ROS mitjançant l'activació de l'eix Nrf2/HO-1, va invertir la disminució dels nivells de GSH renals i va reduir l'activació de NF-KB i ERK pro. - vies inflamatòries. A més, la histopatologia va demostrar que la curcumina millorava la mort de les cèl·lules tubulars i la dilatació del lumen, l'edema intersticial i la pèrdua de la vora del raspall. Aquests efectes es van obtenir utilitzant 1000 mg/kg de peso corporal de curcumina com a tractament preventiu i després de la inducció de la rabdomiòlisi. A més, HO-1 es va identificar com una via clau implicada en l'efecte nefroprotector de la curcumina [64]. L'ús de plantes per prevenir lesions renals requereix una atenció específica quan el factor prerenal és la rabdomiòlisi a causa del potencial efecte advers d'alguns fitoquímics vegetals. En aquest context, s'han de preferir els extractes i compostos purificats en lloc dels extractes complexos per evitar efectes negatius i proporcionar una alternativa terapèutica.