Part 2: Beneficis potencials dels flavonoides en la progressió de l'aterosclerosi pel seu efecte sobre l'excitabilitat del múscul llis vascular

Per a més detalls, contacteutina.xiang@wecistanche.com

Feu clic a l'enllaç per aprendre la part 1:https://www.xjcistanche.com/news/part1-potencial-benefits-of-flavonoids-on-the-55147149.html

3. Flavonoides en l'aterosclerosi

3.1. Conceptes generals

3.1.1. Classificació i Estructura

Flavonoidestenen una estructura bàsica que consta de dos anells aromàtics o fenílics, A i B, i un anell heterocíclic C; l'últim anell està format amb un àtom d'oxigen (figura 2). La seva estructura bàsica conté 15 carbonis que es poden abreujar com a C6-C{3-C6 [12,102], i poden tenir més d'un substituent formant diferents compostos perquè l'estructura bàsica del flavonoide pot patir modificacions. Aquestes modificacions inclouen l'augment o disminució del nombre de grups hidroxil, la metilació del nucli de flavonoides o grups hidroxil, la metilació de grups ortohidroxil, la dimerització, la formació de bisulfats i la glicosilació de grups hidroxil per produir flavonoides O-glicòsids o la glicosilació dels nuclis de flavonoides. per produir flavonoides C-glicòsids. La majoria pertanyen als grups següents: calcones, aurones, flavanols, catequines, flavones, flavonols, flavanones, isoflavones i antocianidines. Algunes característiques per distingir-les en funció de la seva estructura, és a dir, les isoflavones, tenen l'anell B a la posició 3 del Cring [103] (Taula 3).

3.1.2.Font i absorció de la dieta dels flavonoides

Les antocianidines es troben habitualment en pigments vegetals, mentre que els flavonols es troben en fruites i te, flavonols en verdures i fruites, flavanones en cítrics, flavones en verdures, isoflavones en llegums, calcones en verdures i fruites i aurones en plantes amb flors. Tanmateix, els seus efectes fisiològics depenen de la seva biodisponibilitat, començant pel procés d'absorció. En general, consumim més quantitats d'antocians, flavonols, flavan{0}}ols i flavanones. La forma natural deflavonoidesa les plantes és els glucòsids. Els consumim com a -glicòsids, excepte les catequines. EnzVmes hidrolitzen aquests compostos a la vora del raspall de les cèl·lules epitelials de l'intestí prim. Les aglicones alliberades són lipòfiles, i poden travessar membranes per difusió passiva a les cèl·lules sense l'ajuda de transportadors; tanmateix, els nivells de permeabilitat depenen de la mida i la hidrofobicitat. Abans de passar al torrent sanguini, són metabolitzats pels enzims i es converteixen en sulfat, glucurònid i/o metabòlits metilats. L'absorció de la majoria d'ells es produeix a l'intestí prim (taula 3). Si no s'absorbeixen, es mouen a les porcions intestinals distals on es produeix la interacció amb la microbiota i la producció d'altres metabòlits [104,105]. Les aurones s'han utilitzat per al desenvolupament de colorants i fàrmacs; la seva absorció prevista es troba a l'intestí demostrada pels paràmetres farmacocinètics ADMET in silico [106].

Feu clic aquí per conèixer més productes

3.1.3. Mecanismes antioxidants dels flavonoides

La característica estructura de flavonoides els confereix propietats antioxidants. En alguns casos, combaten dos objectius simultàniament; per exemple, s'ha observat que només es pot produir una inhibició de l'oxidació del colesterol-LDL [110,111] i de l'agregació plaquetària amb un compost [112]. En altres casos, inhibeixen les oxidases, és a dir, la lipoxigenasa i la ciclooxigenasa[113,114], o fan una quelació de ferro o coure amb metalls de transició[115], regulant els nivells sanguinis de metalls [116].

La ingesta de flavonoides en una dieta saludable és superior a la d'altres antioxidants com les vitamines C o E i els carotens[117]. Alguns flavonoides tenen una gran capacitat d'actuar sobre els radicals lliures neutralitzant-los per donació d'electrons i transferència d'hidrogen; aquest és el cas de la quercetina i la miricetina perquè tenen grups ortohidroxil a l'anell B en la posició C3'i C4', o C4'i C5' (Figura 3). Aquesta característica, juntament amb l'estructura dels flavonols, els confereix una millor capacitat antioxidant [118].

Un altre mecanisme antioxidant és possible per a qualsevol flavona C3-OH o C{5-OH per donació d'electrons on una forma tautòmera es pot comportar com a antioxidant in vivo mitjançant la inhibició dels enzims prooxidants (figura 4) [119] .

Els quelants d'ions fèrrics impedeixen la unió del ferro als components de la membrana i eviten la precipitació de Fe(OH)3; aquest procés evita la formació de radicals hidroxils o peròxids (Figura 5) [120].

S'han descrit alguns requisits perquè els flavonoides tinguin la capacitat d'inhibir algunes oxidases, com el grup OH almenys a C7 o un OH addicional a C5, inclòs un doble enllaç entre C2 i C3 a l'anell de benzopirona. El grup catecol de l'anell B podria estar present per tenir activitat inhibidora sobre la xantina oxidasa (Figura 6). Aquest enzim catalitza l'oxidació de la xantina i la hipoxantina a àcid úric [121-123]; això es pot utilitzar com a base per sintetitzar inhibidors d'aquest enzim.

Els flavonoides poden inhibir les lipoxigenases si compleixen especificacions estructurals com ara un doble enllaç entre C2 i C3, un grup carbonil en C4 i un grup catecol a l'anell B (l'OH en C4'és fonamental, en combinació amb OH en C3'o C5). .Un excés de grups OH redueix l'afinitat lipòfila dels flavonoides (Figura 7)[124].

Se sap que les aglicones poden protegir els lípids, ja que els flavonoides sense grups de glucòsids són menys solubles en aigua, més reactius i poden estar més propers als lípids que els glicosil-flavonoides. Poden participar en una reacció de lipoxigenasa donant hidrogen amb un electró en l'últim pas de la reacció per obtenir un lípid estable que s'havia oxidat prèviament (Figura 8) [125,126].

3.2.Efecte dels flavonoides en l'aterosclerosi

El consum de flavonoides en una dieta regular s'ha associat amb la reducció dels factors de risc de l'aterosclerosi, probablement per les seves propietats antioxidants i vasoactives[127]. Els efectes beneficiosos estan relacionats amb la salut vascular, inclosa la inhibició de l'oxidació de LDL [128], l'activitat antiplaquetària [129], la reducció de la lesió ateroscleròtica [130], la disminució de la pressió arterial [131], una millor funció endotelial [132] i millorar les funcions del múscul llis vascular [133]. Els efectes sobre VSMC podrien estar relacionats amb la modulació de l'activitat dels canals iònics, ja que l'efecte exerceix vasodilatació en la majoria dels casos. L'efecte de l'apigenina o Dioclecià sobre els canals de potassi redueix la seva activitat i produeix vasorelaxació. Altres flavonoides produeixen una vasorelaxació completa, per exemple, flavones i flavanones com ara acacetina, crisina, apigenina, hesperetina, pinocembrina, luteolina, 4'-hidroxiflavanona, 5-hidroxiflavona, 5-metoxiflavona, {{12}, }hidroxiflavanona i 7-hidroxiflavona; s'observa una relaxació parcial amb quercetina, quercitrina, hesperidina i rodifolina; i alguns d'ells no produeixen relaxació com la quercetagetina i la baicaleïna [134].

L'efecte anti-aterosclerosi s'ha estudiat principalment en dos grans grups de flavonoides: els flavonols i els flavan-3-ols perquè són els compostos més abundants en la dieta humana. També són estructuralment semblants; tots dos contenen un grup hidroxil a C3; tanmateix, els flavonols contenen un grup carbonil a C4 i un doble enllaç entre C2 i C3 de l'anell heterocíclic, mentre que els flavan-3-ols no. El seu efecte s'ha estudiat en moltes activitats biològiques amb els següents resultats: l'oxidació de LDL es va reduir ex vivo, utilitzant quercetina i glabridina [93,94], l'oxidació sèrica de LDL en ratolins apoE-/- es va reduir amb tractament amb miricitrina [91], El ROS aòrtic es va reduir amb kaempferol [92] i la concentració de greix plasmàtic amb quercetina [135].

Els flavonoides disminueixenestrès oxidatiueliminant radicals lliures i espècies reactives d'oxigen [136], regulant a la baixa les ciclooxigenases i lipoxigenases[137-139], regulant a l'alça els antioxidants cel·lulars [140] i millorantantiinflamatoriaccions[141].En el progrés de l'aterosclerosi, els flavonoides poden evitar la formació de trombes i millorar el metabolisme dels lípids i la glucosa [142-144].

Quan consumim flavonoides, els metabolitzem en glucòsids o aglicones. Els aglicons són més liposolubles i capaços d'interaccionar amb les membranes cel·lulars que els flavonoides glicòsids[145,146]. Aquesta característica els ajuda a estar en contacte amb canals iònics.

3.3. Efecte dels flavonoides en els canals iònics de VSMC

Els canals iònics de la membrana plasmàtica de VSMC estan afectats pels flavonoides. La modulació depèn de quin flavonoide exerceix el seu efecte sobre ells. El potencial de membrana de la cèl·lula muscular llisa es modula directament pel moviment dels ions de calci des del compartiment extracel·lular cap a l'espai citoplasmàtic i indirectament per l'alliberament de calci del reticle sarcoplasmàtic i els mitocondris, com hem esmentat abans [{0}}].

Les quantitats adequades de flavonoides dietètics influeixen en el desenvolupament demalalties cardiovascularsprotegint la bioactivitat de l'òxid nítric endotelial. Els flavonoides també interfereixen amb les cascades de senyalització de la inflamació. Poden prevenir la sobreproducció de NO i les seves conseqüències perjudicials. En teixits sans, els flavonoides poden augmentar l'activitat endotelial de l'òxid nítric sintasa (Enos), que és necessària per produir vasodilatació. En estrès oxidatiu i condicions inflamatòries, els flavonoides inhibeixen la via NFkB per prevenirinflamació. Els flavonoides redueixen els nivells de peroxinitrit i superòxid i eviten la sobreexpressió dels enzims generadors de ROS [147].

Fusi et al. (2017) van estudiar mitjançant l'anàlisi d'acoblament la interacció entre els flavonoides i la subunitat lc del canal Cav1.2. Van analitzar dos grups de flavonoides; el primer grup va inhibir els corrents de calci: scutellareïna, morin, 5-hidroxiflavona, trihidroxiflavona, (±)-naringenina, daidzeïna, genisteïna, crisina, resokaempferol, galangina i baicaleïna, i el segon grup va estimular els corrents de calci: miricetina, quercetina, isorhamnetina, luteolina, apigenina, kaempferol i tamarixetina. Aquest estudi va mostrar diferències entre les interaccions dels flavonoides; El galat d'epigalocatequina afecta els corrents Cav1.2 de manera independent de l'endoteli, mentre que el galat d'epicatequina no els afecta. L'hesperetina i la cardamona en bloquegen els canals Cav1.2 i augmenten els corrents Kv, produint vasorelaxació. Al mateix temps, el kaempferol 3-O-(6'-trans-p-cumaroil)- -D-glucopiranòsid (salidroside) provoca una inhibició parcial dels canals Cav1.2 al múscul llis vascular [148].

Altres possibles mecanismes que influeixen en l'aterosclerosi inclouen l'efecte dels flavonoides sobre els canals iònics per a la regulació de la pressió arterial. Marunaka (2017) informa d'una activitat de quercetina fora del teixit vascular que estimula Na més -K més -2Cl- cotransportador 1 (NKCC1), regulant la concentració de Cl citosòlic a les cèl·lules endotelials pulmonars. L'elevada concentració de clorur regula a la baixa l'expressió dels canals epitelials de Na*, controlant el volum sanguini mitjançant la reabsorció de Nat amb una disminució consegüent de la pressió arterial [149].

Recentment, Fusi et al. (2020) van estudiar els efectes beneficiosos dels flavonoides sobre el sistema cardiovascular, posant èmfasi en l'estudi dels canals de potassi mitjançant l'anàlisi de l'acoblament. Descriuen les interaccions dels canals flavonoides a nivell molecular i les relacionen amb evidències experimentals. Van observar que els principals efectes vasodilatadors s'associen amb l'obertura dels canals K. En alguns experiments, l'efecte depèn de la dosi; per exemple, la baicalina a dosis diàries de 50 a 200 mg/kg de pes corporal redueix la pressió arterial en un experiment amb rates hipertenses a causa de l'activació de K plus (KATp) dependent de l'ATP [150].

4. Efectes dels flavonoides sobre l'aterosclerosi mitjançant la modulació dels canals iònics en l'activitat VSMC

Els flavonoides poden exercir efectes sobre diferents canals iònics en VSMC i produir canvis en la progressió de l'aterosclerosi. Els efectes poden modular l'activitat del canal iònic i fer canvis en els corrents iònics i el to vascular. Diversos flavonoides inhibeixen els corrents de calci, produint vasorelaxació; és el cas de la genisteïna, la floretina i la biocanina-A, que actuen mitjançant un mecanisme independent de l'endoteli; aquest mecanisme no implica canals de potassi sensibles a l'ATP, però pot implicar altres canals[151]. L'escutellarina relaxa els anells aòrtics de rata en una forma dependent de la dosi mitjançant la inhibició dels corrents de calci; aquest procés és independent dels canals de calci dependents del voltatge, demostrant la participació d'altres canals de calci per a la mediació de l'afluència de calci durant la contracció. Els candidats per a aquesta acció inclouen canals catiònics no selectius, canals de calci operats per receptors (ROCC) i canals de calci operats per botiga (SOCC), entre d'altres. Com a resultat d'aquest efecte, l'escutellarina s'utilitza per tractar malalties isquèmiques o hipertensió relacionades amb l'aterosclerosi [152]. Altres activitats biològiques relacionades amb les accions flavonoides relaxants són l'agregació antiplaquetària i la inhibició de la proliferació de cèl·lules musculars llises[153]. La daidzeïna, la genisteïna, l'apigenina i el trans-resveratrol inhibeixen els SOCC i impedeixen l'agregació plaquetària i la formació de trombes, amb un efecte relacionat amb els segons missatgers [154].

L'epigalocatequina del te verd pot actuar a dos nivells: primer, augmentant l'afluència de calci per generar vasoconstricció independent de l'endoteli, i segon, inhibint els canals de calci dependents del voltatge per induir la vasodilatació. Els tractaments llargs de 200 mg/kg/dia d'epigalocatequina redueixen significativament la pressió arterial sistòlica en rates espontàniament hipertenses; en rates normotenses, els efectes es van mostrar a una dosi de 25-100 mg/kg/dia[155,156]. L'epigalocatequina-3-gallat i (-）-epicatequina-3-gallat redueixen l'activitat dels canals de Karp a concentracions baixes, però les concentracions més altes inhibeixen completament el canal [157]. La quercetina és un flavonoide que activa els canals de Ca2 més L de tipus en VSMC; tanmateix, els mecanismes vasorelaxants induïts per la quercetina són més rellevants que l'augment de l'afluència de Ca2. D'altra banda, la rutina, la forma glicòsid de la quercetina, actua només durant la relaxació dependent de l'endoteli a causa de la seva menor liposolubilitat [158]. La quercetina disminueix l'expressió de la superfície cel·lularvascularmolècules d'adhesió cel·lular i redueix la peroxidació lipídica [109]. Els efectes significatius de la quercetina s'observen a les artèries de resistència en comparació amb les artèries conductores [107].

L'activació dels canals de potassi activats per calci és un mecanisme clau en la vasorelaxació induïda per flavonoides. El kaempferol activa els canals BKCa de les cèl·lules endotelials, donant lloc a una hiperpolarització de la membrana, i aquest mecanisme contribueix a la vasodilatació[159], mentre que la puerarina activa els canals BKCa a les cèl·lules musculars llises, donant lloc a una vasodilatació [160]. Dioclecià genera hipotensió en rates normals, que és causada per l'obertura dels canals de KCa [161. Saponara et al. (2006) van demostrar que la naringenina activa els canals BKCa i dilata els anells aòrtics [162]. Els mateixos resultats es van obtenir amb quercetina, puerarina, epigalocatequina i proantocianidines mitjançant l'activació del canal iònic, la hiperpolarització i la vasorelaxació [162-164]. La contribució dels agonistes de BKCa en l'aterosclerosi és reduir la pressió arterial i millorar altres símptomes cardiovasculars [160].

La genisteïna inhibeix el corrent Kv amb la lenta recuperació dels canals de potassi dependents de voltatge [165]. L'activació dels canals de potassi mostra efectes vasodilatadors. La tilianina produeix vasorelaxació que es pot produir a causa d'una obertura d'aquests canals de potassi [166]. Kolaviron, amentoflavona, pinocembrina, luteolina i cardamona actuen mitjançant dos efectes: en primer lloc, reduint els corrents de calci i, en segon lloc, augmentant els corrents de potassi, ambdós augmentant la vasodilatació [167-171].

Calderone et al. (2004) van investigar l'efecte vasorelaxant independent de l'endoteli dels flavonoides mediat pels canals de potassi. Els seus resultats van demostrar que dos flavonoides eren gairebé totalment ineficaços: la baicaleïna i la quercetagetina. La quercetina, la quercitrina, la rodifolina i l'hesperidina van tenir efectes vasorelaxants parcials, mentre que la resta van mostrar efectes vasorelaxants complets, com ara acacetina, apigenina, crisina, hesperetina, luteolina, pinocembrina, 4'-hidroxiflavanona, 5-hidroxiflavona, 5-hidroxiflava. 5}}metoxiflavona, 6-hidroxiflavona i 7-hidroxiflavona, totes elles pertanyents als grups de flavones i flavones. L'estudi va concloure una relació entre l'estructura dels flavonoides i els canals de potassi activats per calci de gran conductància. Sembla que la presència del grup C5-OH és necessària per a la interacció i també per a la implicació dels canals de potassi sensibles a l'ATP [134].

D'altra banda, l'acacetina prevé la fibril·lació auricular, inhibeix els corrents de potassi del rectificador retardat ultraràpid i bloqueja el corrent de potassi activat per acetilcolina, aconseguint la prolongació del potencial d'acció i el període refractari efectiu, evitant la fibril·lació auricular [172]. Els estudis han demostrat que la isoliquiritigenina inhibeix l'aterosclerosi bloquejant l'expressió del canal TRPC5 en VSMC. Aquest canal operat per botiga activa la transcripció dels gens de resposta primerenca per proliferar i migrar [108].

La taula 4 descriu els efectes dels flavonoides sobre els canals iònics i el seu impacte en la progressió de l'aterosclerosi; La figura 9 mostra la localització dels canals iònics que resumeixen els efectes dels flavonoides.

Es presenten cèl·lules endotelials, de múscul llis de l'aurícula i de múscul llis vascular. Els canals són inhibits (línia vermella) o estimulats (fletxa verda) pels flavonoides, donant lloc a diferents efectes durant la progressió de l'aterosclerosi. IKur: rectificador retardat ultraràpid K més corrents; IK: corrents de potassi; ICa: corrents de calci; Kv1.5: canal de potassi dependent de la tensió; BKCa: canal de potassi activat per calci de gran conductància; Karp: canal de potassi activat per ATP; Cav1.2: canal de calci dependent de la tensió; SKCa: canal de potassi de petita conductància; KCa: canal de potassi activat per calci; TRPC5: potencial de receptor transitori canònic 5 canals.

5. Perspectives de futur en el tractament

Els efectes nocius dels oxidants s'han reconegut durant dècades i s'han identificat molts mecanismes patògens en nombroses malalties. El cas de l'aterosclerosi és un exemple típic, ja que la progressió de la malaltia no es produiria sense l'oxidació dels lípids, com s'ha revisat àmpliament aquí. Tanmateix, en condicions d'estrès oxidatiu, els lípids no són les úniques molècules afectades. El paper d'altres estructures moleculars alterades s'ha de tenir en compte per a la comprensió adequada de la fisiopatologia i el disseny futur del fàrmac. Amb aquesta revisió, hem intentat emfatitzar el paper dels canals iònics dependents de voltatge en els VSMC. La regulació del potencial de membrana és transcendental per a la funció muscular i depèn de la funció adequada de cada conductància iònica. Encara hi ha moltes preguntes sense resposta sobre el paper específic dels canals oxidats durant l'aparició i desenvolupament de l'aterosclerosi. Desenvolupar mecanismes patògens específics de cada tipus de canal obrirà noves dianes terapèutiques que podrien prevenir complicacions cardiovasculars. Aquí, hem mostrat els principals canals iònics afectats per l'oxidació; Es necessiten més esforços per descriure com i quan el seu mal funcionament afecta el desenvolupament de la malaltia.

D'altra banda, els efectes beneficiosos dels aliments amplien les nostres opcions per trobar nous compostos naturals que es puguin utilitzar en diferents estadis de l'aterosclerosi. Tot i que es coneixen mecanismes antioxidants, antitrombòtics, antiinflamatoris i vasorelaxants dels flavonoides, l'abast dels seus beneficis s'ha d'ampliar a noves dianes moleculars que normalment no es consideren. Com es mostra a la taula 4, els efectes dels flavonoides sobre els canals iònics s'han descrit àmpliament; no obstant això, la connexió entre la seva restauració funcional i la millora de la malaltia s'ha d'abordar amb detall.

Els mecanismes antioxidants dels flavonoides es consideren part de la química medicinal; cal aprofundir en la seva relació estructural i funcional i el paper de la farmacocinètica i la farmacodinàmica pel seu efecte [173]. La nanotecnologia pot jugar un paper clau en breu per millorar la biodisponibilitat dels compostos. Es necessitarà treball futur amb l'ajuda d'enfocaments de farmacologia de xarxa per trobar objectius significatius en el tractament de l'aterosclerosi. En el cas de la quercetina, un dels flavonoides més estudiats, un recent estudi de farmacologia en xarxa va identificar 47 dianes relacionades amb malalties cardiovasculars i 12 vies de l'Enciclopèdia de Genomes i Genomes de Kyoto, que fins i tot poden mostrar efectes terapèutics sinèrgics. Estudis com l'anàlisi de l'acoblament desvelaran els mecanismes precisos pels quals els flavonoides interaccionen amb lípids i proteïnes dianes específiques [174]. El nostre treball demostra com la medicina nutricional i tradicional es pot combinar amb enfocaments bioinformàtics sofisticats per mostrar objectius moleculars específics de compostos naturals amb alta precisió per donar suport al desenvolupament de fàrmacs.

6. Conclusions

En conclusió, els flavonoides tenen efectes directes o indirectes sobre els canals iònics i la funció del múscul llis vascular; són compostos vasodilatadors,antioxidants, redueixen les reaccions peroxidatives, inhibeixen l'agregació plaquetària i disminueixen la tendència trombòtica.

Entre aquestes activitats, tenen la capacitat antioxidant de protegir les LDL, reduint les espècies reactives de l'oxigen i els enzims oxidants, la seva activitat de atrapar ions metàl·lics, reforçant la capacitat antioxidant endògena. La combinació d'aquestes accions, treballant en diferents objectius, inclosos els canals iònics, afecta el desenvolupament de l'aterosclerosi de manera significativa, millorant la funció del múscul llis vascular.

Referències

1. Buckley, ML; Ramji, DP La influència de la senyalització disfuncional i l'homeòstasi lipídica en la mediació de les respostes inflamatòries durant l'aterosclerosi. Biochim. Biofísica. Acta Mol. Base Dis. 2015, 1852, 1498–1510. [CrossRef] [PubMed]

2. Benjamí, EJ; Muntner, P.; Alonso, A.; Bittencourt, estadístiques de malalties del cor i ictus: actualització 2019: un informe de l'Associació Americana del Cor. Circulació 2019, 139, e56–e528. [Ref creuat]

3. OMS—Organització Mundial de la Salut. Dia Mundial del Cor 2017; OMS: Ginebra, Suïssa, 2017; Disponible en línia: https://www. who.int/cardiovascular_diseases/world-heart-day-2017/en/ (consultat el 15 d'abril de 2021).

4. Stocker, R.; Keaney, JF Rol de les modificacions oxidatives en l'aterosclerosi. Physiol. Rev. 2004, 84, 1381–1478. [Ref creuat]

5. Galkina, E.; Ley, K. Mecanismes immunològics i inflamatoris de l'aterosclerosi. Ann. Reverent Immunol. 2009, 27, 165–197. [Ref creuat]

6. Wang, S.; Petzold, M.; Cao, J.; Zhang, Y.; Wang, W. Costos mèdics directes de les hospitalitzacions per malalties cardiovasculars a Xangai, Xina: tendències i projeccions. Medicina 2015, 94, e837. [CrossRef] [PubMed]

7. Zhao, Y.; Chen, BN; Wang, SB; Wang, SH; Du, GH Efecte vasorelaxant de la formononetina a l'aorta toràcica de rata i els seus mecanismes. J. Asiàtic Nat. Prod. Res. 2012, 14, 46–54. [Ref creuat]

8. Wang, M.; Zhao, H.; Wen, X.; Ho, C.-T.; Li, S. Flavonoides cítrics i la barrera intestinal: interaccions i efectes. Compr. Rev. Food Science. Aliment segur. 2021, 20, 225–251. [Ref creuat]

9. Rusznyák, S.; Szent-Györgyi, A. Vitamina P: Flavonols com a vitamines. Natura 1936, 138, 27. [CrossRef]

10. Crozier, A.; Jaganath, IB; Clifford, MN Fenòlics dietètics: química, biodisponibilitat i efectes sobre la salut. Nat. Prod. Rep. 2009, 26, 1001–1043. [CrossRef] [PubMed]

11. Scarano, A.; Chieppa, M.; Santino, A. Mirant la biodiversitat de flavonoides en cultius hortícoles: una mina de colors amb beneficis nutricionals. Plantes 2018, 7, 98. [CrossRef]

12. Bondonno, CP; Croft, KD; Ward, N.; Considine, MJ; Hodgson, JM Flavonoides dietètics i nitrat: efectes sobre l'òxid nítric i la funció vascular. Nutr. Rev. 2015, 73, 216–235. [Ref creuat]