Part 2: Efectes protectors dels flavonoides contra les mitocondriopaties i les patologies associades: centrar-se en l'enfocament predictiu i la prevenció personalitzada

Per a més informació. contactetina.xiang@wecistance.com

4. Efectes protectors dels flavonoides contra patologies associades a mitocondriopaties

El consum regular de flavonoides exerceix efectes beneficiosos per a la salut que es poden utilitzar contra diverses mitocondriopaties, com ara càncers, ECV com l'aterosclerosi i trastorns neurodegeneratius com l'AD [103,104].

4.1.Recerca preclínica

Diversos estudis in vitro i in vivo van avaluar l'eficàcia dels flavonoides en les deficiències i/o malalties associades als mitocondris.

4.1.1.Càncer

La investigació preclínica del càncer va demostrar la potent capacitat deflavonoidesper modular la disfunció mitocondrial pro-carcinogènica, especialment en cascades de senyalització associades amb el fenotip de Warburg i la via apoptòtica intrínseca. L'apigenina (4',5,7-trihidroxiflavona) va bloquejar la glucòlisi cel·lular inhibint l'activitat i l'expressió de PKM2 específiques del tumor a les cèl·lules de càncer de còlon HCT116, HT29 i DLD1. A més, el tractament amb apigenina va disminuir la relació PKM2/PKM1 bloquejant la via de senyalització -catenina/c-Myc/PTBP1 [105]. A més,quercetinasuprimeix la glucòlisi regulant a la baixa PKM2, el transportador de glucosa 1 (GLUT1) i la lactat deshidrogenasa A (LDHA) a les línies cel·lulars de càncer de mama MCF-7 i MDA-MB{-231 humans. A més, el tractament amb quercetina va inhibir la glucòlisi i va induir l'autofàgia mitjançant la inhibició de p-Akt/Akt en xenografts de MCF-7 murins [106]. A més, el tractament amb shikonina va inhibir la captació de glucosa, la producció de lactat i la producció d'ATP al carcinoma de pulmó de Lewis i a les cèl·lules de melanoma B16 disminuint l'activitat PKM2 i, en conseqüència, revertint l'efecte Warburg [107]. A més, l'enzim hexocinasa 2 (HK2) converteix la glucosa en glucosa-6-fosfat en el primer pas del metabolisme de la glucosa [108] i promou l'efecte Warburg a les cèl·lules canceroses [109]. Tanmateix, el xantohumol va regular a la baixa HK2 i la glucòlisi i, posteriorment, va augmentar l'alliberament del citocrom c per activar la via apoptòtica intrínseca (mitocondrial) a les línies cel·lulars de càncer colorectal HT29, SW480, LOVO, HCT116 i SW620 [13]. El factor inductor de l'apoptosi (AF), una proteïna mitocondrial, està implicat en la mort cel·lular programada independent de la caspasa després de la seva translocació al nucli [110]. En una investigació in vitro utilitzant múltiples assajos bioquímics, es va detectar que el xantohumol provocava la inhibició de la proliferació i la mort de les cèl·lules C6 del glioma de rata (depenent del temps i de la dosi) mitjançant un mecanisme per induir l'apoptosi de la via AIF provocant l'estrès mitocondrial [111]. ]. Sorprenentment, la piruvat deshidrogenasa quinasa 1 (PDK1) és un guardià de la glicòlisi i l'OXPHOS mitocondrial; la seva inhibició pot revertir el fenotip de Warburg de les cèl·lules tumorals [112]. Lic-chalcone A va suprimir HIF1, GLUT1 i PDK1 en càncer colorectal HCT116, carcinoma de pulmó de cèl·lules no petites H1299 i cèl·lules de carcinoma bronquioalveolar primari H322. A més, es va observar un contingut d'oxigen intracel·lular més elevat com a resultat de la inhibició directa de la respiració mitocondrial després del tractament amb licocalcona A [113]. A més, EGCG va promoure la despolarització mitocondrial i va suprimir la glucòlisi a les cèl·lules de càncer de mama murí 4T1, com es va demostrar mitjançant nivells reduïts de glucosa, lactat, ATP, HIF-1 i GLUT1. L'EGCG també va inhibir diversos enzims glicolítics, inclosos HK, fosfofructocinasa, LDH i PK, en el mateix model [14]. A més, Albano B, un flavonoide benzofurà, va exercir potents efectes anticancerígens induint l'apoptosi mitjançant la producció de mtROS i l'augment de la fosforilació associada d'Akt i de la cinasa regulada per senyal extracel·lular 1/2 (ERK1/2) a A549, BZR, H1975 i H226. línies cel·lulars de càncer de pulmó humà. El potencial anticancerígen d'Albano B es va associar amb la inducció de l'apoptosi i l'aturada del cicle cel·lular en fase G2/M mitjançant la producció de mtROS [114]. La lisionotina, un flavonoide bioactiu de Li/sionofus pauciflorus Maxim., s'ha demostrat en un experiment combinat in vitro (cèl·lules HepG2 i SMMC-7721) i in vivo (model de ratolí de tumor xenograft SMMC{-7721-HepG2) la capacitat d'exercir propietats destacades contra el càncer de fetge mitjançant un mecanisme que provoca la via d'apoptosi mitocondrial mediada per la caspasa-3. Els resultats d'aquest estudi també han revelat que la lisionotina podria controlar l'estrès oxidatiu, que es va trobar que estava implicat en l'apoptosi mitocondrial mediada per lisionotina mitjançant la regulació de la via de senyalització relacionada amb el factor eritroide 2-factor2 (Nrf2) [115]. S'ha observat que BAS-4, un flavonoide prenilat (aïllat de la planta amazònica Brosimum acutifolium), provoca propietats anticancerígenes contra les cèl·lules del glioma C6 mitjançant la promoció de l'apoptosi mediada per la pèrdua potencial de la transmembrana mitocondrial i la interrupció de la via Akt [116]. A més, el tractament amb isoquercitrina （25 μM）, un flavonol bioactiu, va mostrar efectes anticancerígens contra cèl·lules de melanoma humà SK-Mel-2, i es va observar que el mecanisme estava relacionat amb el seu efecte sobre l'apoptosi mediada per mitocondris. Es van informar de diversos mecanismes, inclosa la reducció dels nivells de procaspasa-8 i-9 i proteïna Bcl{-2 i la millora de les expressions PARP i Bax escindides. Es va trobar que l'apoptosi mediada per mitocondrial independent de la caspasa estava relacionada amb l'augment de les expressions de proteïnes AIF i Endo G. A més, es va determinar que l'activitat antiproliferativa estava associada a la baixada de la via de senyalització PI3K/Akt/mTOR[117]. En un estudi mecanicista utilitzant assajos in vitro (cèl·lules A549) i in silico, la miricetina flavonoide (73ug/mL) va mostrar la capacitat d'induir propietats anticancerígenes contra cèl·lules canceroses de pulmó mitjançant la promoció de l'aturada del cicle cel·lular i l'apoptosi facilitada per mitocondris dependents de ROS [118] ]. A més, el flavonoide silibinina, una substància bioactiva de Silybum marianum, va exercir un efecte citotòxic contra les cèl·lules de carcinoma escamós oral SCC-25 humans. L'assaig in vitro va revelar el mecanisme d'acció mitjançant la inducció de l'apoptosi alliberant el citocrom c mitocondrial al citosol seguit de l'activació de caspases-3 i -9 [119].

Tal com s'ha demostrat en els estudis preclínics comentats anteriorment, els flavonoides tenen el potencial de revertir l'efecte Warburg dirigint-se a les molècules de senyalització associades a defectes respiratoris mitocondrials. A més, l'efecte anti-Warburg dels flavonoides es podria multiplicar per unantioxidant, antiinflamatori, eliminació de ROS, immunomodulació, anti-angiogènica [82] i altres activitats anticancerígenes com la participació en l'aturada del cicle cel·lular, la inducció de l'apoptosi, l'autofàgia i la supressió de la proliferació i la invasivitat de cèl·lules canceroses [83].

Feu clic aquí per conèixer més productes

4.1.2. Malalties Cardiovasculars

Els flavonoides afecten potentment les vies complexes associades a les disfuncions mitocondrials relacionades amb les ECV. El factor nuclear-kB (NF-kB), un factor de transcripció, regula molts processos cel·lulars, com ara la immunitat, la inflamació i la supervivència cel·lular. A més, la senyalització NF-kB també és essencial per als processos mitocondrials, com ara la biogènesi, el metabolisme i l'apoptosi [120]. A més, NF-kB és un factor de transcripció sensible a redox perquè ROS pot regular la seva activitat. Un extracte d'Aronia melanocarpa ric en polifenols, especialment antocians, va activar NF-kB per la producció de ROS a les cèl·lules endotelials aòrtiques humanes (HAEC), donant lloc a una cardioprotecció potencial [121]. A més, la família de receptors activats per la proliferació de peroxisomes (PPAR) regula la funció mitocondrial, el volum de negoci i el metabolisme energètic. Per tant, l'activitat PPAR pot representar un objectiu terapèutic per restaurar la funció mitocondrial deteriorada [122]. Les fruites de cirera corniola (Cornus mas L.) riques en antocianines, àcid fenòlic, flavonols i iridoides van disminuir els nivells de triglicèrids sèrics i van augmentar l'expressió de proteïna PPARa al fetge, cosa que suggereix efectes protectors sobre la hipertrigliceridèmia i l'aterosclerosi induïdes per la dieta en un model de conill hipercolesterolèmic. A més, l'augment de l'expressió de PPAR al fetge va indicar el seu efecte hipolipidèmic obtingut a partir d'un catabolisme millorat d'àcids grassos que posteriorment va provocar una disminució dels nivells de triglicèrids [123].

Curiosament, la disfunció mitocondrial contribueix a l'apoptosi dels cardiomiòcits induïda per la isquèmia miocàrdica. Yu et al. recentment va informar que la naringenina pot alleujar la lesió per isquèmia-reperfusió del miocardi reduint el dany de l'estrès oxidatiu mitocondrial, l'alliberament de citocrom c i els marcadors oxidatius. A més, la biogènesi mitocondrial es va mantenir mitjançant un augment del factor respiratori nuclear 1 (NRF1), TFAM i complexos de subunitats OXPHOS I, ⅡII i IV in vitro (cardiomioblasts H9c2) i models in vivo (rates) [15].

A més, la disfunció mitocondrial té un paper crucial en la patogènesi de la hipertròfia cardíaca induïda per la fructosa. La naringina bioflavonoide va inhibir la producció de mtROS i, per tant, va alleujar la disfunció mitocondrial en mioblasts de rata H9c2 després de l'exposició a fructosa i la hipertròfia cardíaca induïda per alta fructosa. De fet, la supressió de la hipertròfia dels cardiomiòcits per la naringina va ser mediada per la regulació a la baixa de la proteïna cinasa activada per AMP (AMPK), l'objectiu mecanicista de l'eix de senyalització de rapamicina (mTOR) [124]. A més, les proteïnes implicades en la dinàmica mitocondrial, incloses la mitofusina 2 (Mfn2), la GTPasa semblant a la dinamina mitocondrial (OPA1), la proteïna relacionada amb la dinamina 1 (Drp1) i la fissió 1 (Fis-1), regulen l'homeòstasi mitocondrial sota estrès. condicions [125]. El tractament de ratolins isquèmics miocàrdics amb 7,8-dihidroxiflavona (7,8-DHF) va revertir la disfunció cardíaca i les anomalies dels cardiomiòcits mitjançant la supressió de la fissió mitocondrial, com es demostra per la disminució dels nivells de proteïnes de Fis-1 . A més,7,8-DHF va millorar el potencial de la membrana mitocondrial i va reduir els nivells de superòxid mitocondrial en mioblasts de rata H9c2 tractats amb peròxid d'hidrogen (H2O2).7,8-DHF també prevé la fissió mitocondrial mitjançant la inhibició de la ruptura proteolítica de l'OPA1 a les cèl·lules H9c2 [126]. De la mateixa manera, 7, 8-DHF va millorar la funció cardíaca i va inhibir la lesió cardíaca mediada per l'augment de l'expressió de proteïnes OPAL, l'activació d'Akt, OXPHOS i la desregulació del potencial de la membrana mitocondrial en la cardiotoxicitat induïda per doxorubicina en ratolins Kunming i cèl·lules H9c2 [127].

En molts casos, la miocardiopatia diabètica provoca insuficiència cardíaca. La dihidromiricetina va augmentar la funció mitocondrial en ratolins diabètics induïts per estreptozotocina, com ho demostren els augments del contingut d'ATP, l'activitat de la citrat sintasa i les activitats del complex I, II, I, IV i V[128]. A més, la quercetina va protegir els mitocondris restaurant l'equilibri redox cel·lular després de la hipertròfia cardíaca induïda per isoproterenol en ratolins. La quercetina va atenuar la hipertròfia cardíaca augmentant la disponibilitat del grup sulfhidril i l'activitat de la superòxid dismutasa mitocondrial i reduint l'obertura dels porus de transició de la permeabilitat mitocondrial en el mateix model [129]. Impressionant, la injecció intraperitoneal de luteolina en ratolins amb lesió miocàrdica induïda per lipopolisacàrids va mitigar la lesió mitocondrial i l'estrès oxidatiu disminuint la fosforilació AMPK en el teixit cardíac sèptic i estabilitzant el potencial de la membrana mitocondrial. En resum, la luteolina atenua la lesió miocàrdica induïda per lipopolisacàrids associada a deficiències mitocondrials en ratolins mitjançant la inhibició de l'apoptosi i la millora de l'autofàgia mitjançant la modulació de la senyalització AMPK [16]. A més, la icariina, un glucòsid de flavonol prenilat, va protegir els cardiomiòcits H9C2 de l'estrès oxidatiu eliminant ROS i promovent la fosforilació de la via ERK. Icarian també va preservar Ca2 més l'homeòstasi i l'estabilitat del potencial de la membrana mitocondrial [130]. A més, la cianidina, un pigment d'antocians, va millorar la funció mitocondrial en ratolins amb lesió miocàrdica induïda per lipopolisacàrids reduint el dany oxidatiu mitjançant el factor associat Opal i el gen antioxidant tioredoxina -1 (Trx1)[131]. La tilianina, un glicòsid flavonoide natural, és coneguda pel seu efecte cardioprotector contra la lesió per isquèmia/reperfusió miocàrdica (MIRI). Apoptosi mitocondrial mediada per (CaMKII) i cinasa N-terminal c-Jun (JNK)/NF-kBinflamació [132]. A més, l'efecte cardioprotector de la fisetina, un flavonoide natural, s'ha investigat exhaustivament en un experiment combinat (in vitro, in vivo i in silico). Els resultats van demostrar que el tractament amb fisetina podria suprimir l'estrès oxidatiu mitocondrial i la disfunció mitocondrial i reprimir l'activitat de la glicogen sintasa quinasa 3 (GSK3), on els efectes induïts es van informar com a possibles mecanismes d'acció [133]. En un altre estudi amb animals, l'administració de fisetina (20 mg/kg) va atenuar la mida de l'infart de miocardi, l'apoptosi, la lactat deshidrogenasa i la creatina cinasa en sèrum/perfusat dels cors de rates sotmesos a lesions per isquèmia/reperfusió. Els resultats van concloure que es necessita l'activació de la fosfoinosítid 3-quinasa (PI3K) per mediar la cardioprotecció associada a la fisetina contra lesions per isquèmia/reperfusió en cors de rates [134]. A més, la fosforilació de Drpl a la serina 616 s'associa amb l'augment de les activitats enzimàtiques de Drpl que, en conseqüència, contribueixen a la mort cel·lular. Se sap que la lesió del miocardi després d'una aturada cardíaca (AC) condueix a una disfunció miocàrdica crítica i

mort, inclosa la disfunció mitocondrial. En aquest sentit, la baicalina, una molècula de flavonoide natural, es va estudiar in vivo per la seva cardioprotecció contra lesions induïdes per CA mitjançant la regulació de la disfunció mitocondrial. Les rates masculines Sprague-Dawley van ser tractades amb baicalina (100 mg/kg, administrada intragàstricament una vegada al dia durant 4 setmanes) i els resultats van demostrar que aquest compost ha reduït potentment la disfunció mitocondrial i va mostrar efecte cardioprotector després de la CA mitjançant un mecanisme mitjançant la inhibició de la fosforilació a la serina. 616 i translocació de Drp1 i fissió excessiva de mitocondris. En conclusió, la inhibició de la Drp1-media la fissió mitocondrial podria ser el possible mecanisme de la baicalina per prevenir la lesió miocàrdica induïda per CA [135].

Diversos estudis preclínics (in vitro i in vivo) indiquen que els flavonoides poden revertir les mitocondriopaties associades a ECV dirigint-se a diverses molècules i vies de senyalització.

4.1.3. Trastorns neurodegeneratius

L'alumini, un neurotòxic, causa danys oxidatius com s'observa en diversos trastorns neurodegeneratius com l'AD [136]. Tanmateix, la naringina va reduir els efectes neurotòxics de l'alumini a les rates. L'administració d'una dosi més alta de naringina (80 mg/kg) va millorar significativament el rendiment cognitiu, va reduir el dany oxidatiu mitocondrial i va regular a la baixa certs enzims mitocondrials, com NADH deshidrogenasa, succinat deshidrogenasa i citocrom oxidasa, en comparació amb les rates tractades amb alumini [137] . APP i A es co-localitzen als mitocondris; A inhibeix la cadena respiratòria i una funció mitocondrial alterada pot provocar canvis en l'APP i eventuals alteracions en la producció de derivats amiloidogènics [138]. No obstant això, la quercetina va reduir la divisió mediada de A i BACE1-de l'APP en un model d'AD transgènic triple murií (3xTg-AD)[139]. El tractament amb quercetina també va disminuir els nivells de ROS i va restaurar la morfologia mitocondrial normal a les neurones de l'hipocamp afectades per la toxicitat neuronal induïda per H2O2-, i la neurodegeneració induïda per A, això suggereix que la quercetina podria prevenir la disfunció mitocondrial neuronal [140].

A més, la proteïna quinasa D1 (PKD1) regulada per la quercetina, Akt, la proteïna d'unió a l'element de resposta cAMP (CREB) i el gen objectiu CREB BDNF, tots ells associats amb una disfunció mitocondrial relacionada amb trastorns neurodegeneratius [141,142], en MN9D murí. cèl·lules dopaminèrgiques. A més, la quercetina va augmentar la capacitat bioenergètica mitocondrial i va protegir les cèl·lules MN9D contra la neurotoxicitat induïda per la 6-hidroxidopamina (6-OHDA) [143]. Curiosament, l'activitat de l'acetilcolinesterasa provoca alteracions mitocondrials; tanmateix, els inhibidors de la colinesterasa augmenten la biogènesi mitocondrial mitjançant PK activada per AMP a l'hipocamp [144]. La y-secretasa mitocondrial participa en el metabolisme de l'APP associada als mitocondris [145]. En aquest sentit, una metaanàlisi de 17 estudis preclínics sobre models animals de MA va revelar que l'EGCG exerceix efectes neuroprotectors reduint l'activitat de l'acetilcolinesterasa, millorant l'activitat -, - i y-secretasa, disminuint els nivells d'A 42 i la fosforilació tau i modulant els anti- processos oxidatius, antiinflamatoris i antiapoptòtics [146]. A més, l'isoquercitrina flavonoide va millorar la funció mitocondrial atenuant la pèrdua potencial de la membrana mitocondrial, regulant a la baixa el canal anònic depenent del voltatge de la membrana mitocondrial externa (VDAC) i evitant l'acumulació de mtROS en un model d'AD induïda per estreptozotocina en neuro{29}}a murina. cèl·lules de neuroblastoma [18]. Altres dos flavonoides, la mangiferina i la morina van alleujar les alteracions mitocondrials induïdes per A, com ara la disminució de la capacitat respiratòria, la despolarització de la membrana mitocondrial i l'alliberament de citocrom c a les neurones corticals en el model AD [147].

La quercetina va augmentar l'activitat del complex I mitocondrial (demostrada per l'augment de l'oxidació de NADH), limitant la producció de mtROS en un model de rata induït per rotenona de PD [17]. Recentment, s'ha investigat l'efecte neuroprotector de la quercetina en cèl·lules de feocromocitoma de rata PC12 tractades amb 6-OHDA i en el model de PD lesionat amb 6-hidroxidopamina (6-OHDA). Els resultats de l'assaig in vitro van mostrar que el tractament amb quercetina (20 uM) va promoure el control de qualitat mitocondrial, va disminuir l'estrès oxidatiu, va augmentar els nivells dels marcadors de mitofagia (Parkin i PINK1) i va reduir l'expressió de proteïna -syn a 6-OHDA. -Cèl·lules PC12 tractades. A més, els resultats de les proves in vivo van demostrar que el tractament de rates PD amb quercetina (10 mg/kg/dia i 30 mg/kg/dia) durant dues setmanes mitjançant sonda oral ha donat lloc a la producció de comportaments motors progressius semblants a la PD, alleujant neuronals. mort, i disminuir el dany mitocondrial i l'acumulació de -syn. Tots els resultats experimentals van suposar que l'efecte neuroprotector de la quercetina va ser derrotat per la derrota tant de PINK1 com de Parkin [148]. A més, a les cèl·lules de la glàndula suprarenal de rata PC12, la mericitrina hidroxi flavonoide natural va millorar el dany mitocondrial induït per 6-OHDA mitjançant la inhibició de l'oxidació mitocondrial, tal com es demostra amb la reducció de la producció de ROS i la peroxidació de lípids als mitocondris del cervell de rata [149]. La miricitrina també va mitigar la disfunció mitocondrial augmentant l'activitat DJ-1 a les cèl·lules dopaminèrgiques de la substància negra SN4741 amb una disfunció mitocondrial induïda per 1-metil-4-fenilpiridini [150]. Un altre estudi va revelar que l'hesperidina, un flavanol cítric, va exercir propietats antioxidants i antiapoptòtiques mantenint la funció mitocondrial contra l'apoptosi induïda per rotenona en un model cel·lular de neuroblastoma SK-N-SH de PD [151].

Es va detallar el mecanisme de l'efecte neuroprotector de Italiani contra la isquèmia cerebral mitjançant el protocol de privació d'oxigen i glucosa (OGD), on es va trobar que Italiani afectava la funció i la inflamació mitocondrials alleujant l'apoptosi mediada per mitocondris depenent de CaMKII i l'activació inflamatòria MAPK/NF-kB. lesió posterior a l'OGD cel·lular [152]. A la medicina tradicional xinesa, l'hidroxisaflor groc A (HSYA; una C-glucosilquinochalcone que pertany a la família dels flavonoides) s'ha utilitzat àmpliament com a agent protector contra lesions per isquèmia/reperfusió. També s'ha observat que aquest compost redueix els nivells de ROS i suprimeix l'apoptosi cel·lular. En un estudi mecanicista, es va trobar que HSYA disminueix els nivells de fenilalanina i promou la funció mitocondrial mitjançant la regulació de la proteïna de fissió mitocondrial Drp1, provocant un efecte neuroprotector contra la lesió per isquèmia/reperfusió cerebral [153]. Es va dissenyar un estudi recent in vivo amb rates masculines Sprague Dawley per avaluar els efectes protectors del porus de transició de permeabilitat mitocondrial (mPTP) mediat per HSYA sobre la lesió per isquèmia/reperfusió cerebral i el seu mecanisme. Els resultats obtinguts van indicar que el tractament amb HSYA va millorar notablement la viabilitat de les cèl·lules endotelials microvasculars cerebrals (BMEC), va reduir la producció de ROS, l'obertura de mPTP i la translocació del citocrom c. També es va detectar HSYA per potenciar la MEK i augmentar la fosforilació de l'expressió ERK en BMEC, dificultar l'apoptosi mediada per mitocondrials i reprimir la ciclofilina D (CypD). Curiosament, s'ha trobat que HSYA disminueix la mida de l'infart en models animals[154]. La nobiletina, un flavonoide polimetoxilat, es detecta habitualment en el gènere Citrus. En múltiples investigacions bioquímiques, es va trobar que la nobiletina regula la disfunció mitocondrial mediada per la regulació a la baixa del sistema ETC dificultant el complex i ⅢI en els mitocondris purs i les neurones corticals de les rates. Es va observar que aquesta molècula a diverses concentracions en rangs micromolars redueix potentment la producció de ROS mitocondrial, torna a tensar la senyalització apoptòtica, millora la producció d'ATP i millora la viabilitat neuronal en condicions de repressió del complex I. L'efecte induït es va relacionar amb la regulació a la baixa de la translocació de la IA, la regulació a l'alça de l'activitat del complex I i l'expressió de factors antioxidants com Nrf2 i hemoxigenasa 1 (HO-1). A partir de les dades adquirides, aquest estudi va suggerir que la nobiletina podria tenir una acció neuroprotectora prometedora contra malalties neurodegeneratives com la MA i la PD [155].

Com s'ha comentat anteriorment, els flavonoides poden alleujar les deficiències mitocondrials principalment reduint ROS o mantenint les funcions mitocondrials; aquestes habilitats poden millorar la funció cognitiva associada als dos trastorns neurodegeneratius més comuns, AD i PD (taula 1).

4.2. Dades clíniques

A més dels estudis preclínics, la investigació clínica també destaca l'eficàcia dels flavonoides en l'etiopatologia de les mitocondriopaties, inclosos els càncers, les ECV i els trastorns neurodegeneratius.

4.2.1.Càncer

Malgrat els efectes beneficiosos dels flavonoides dilucidats en preclínicacàncerestudis clínics, fins ara cap estudi clínic s'ha centrat directament en els efectes mecanicistes dels flavonoides sobre les alteracions mitocondrials. Otto Warburg va plantejar la hipòtesi que la disfunció mitocondrial inicia la formació de càncer caracteritzada per una disminució de la producció d'energia glicolítica en contrast amb la respiració mitocondrial [156]. Les teràpies dirigides que utilitzen flavonoides contra l'efecte Warburg podrien tenir aplicacions importants en la gestió futura del càncer [157]. Els suplements de flavonoides podrien donar suport a la prevenció del càncer, especialment en persones d'alt risc; Els factors de risc clau inclouen l'obesitat (a causa de la baixa activitat física i/o l'estil de vida sedentari)[158,159], l'exposició a l'estrès [160], la síndrome de Flammer [161], els processos d'envelliment accelerat [162] i la inflamació crònica [163]. A més, les predisposicions genètiques [164], la detecció precoç de les alteracions mitocondrials [156] i la detecció de càncer amb potencial metastàsic]165|són altament predictives en la gestió del càncer. Per tant, el perfil individualitzat del pacient és una eina essencial per a la predisposició al càncer i el diagnòstic precoç [166]. En avaluar les aplicacions dels flavonoides en l'estratificació dels pacients i la teràpia individualitzada, és essencial tenir en compte els diferents mecanismes subjacents al càncer, ja que els càncers associats a alteracions mitocondrials poden diferir dels associats a mutacions nuclears [167-169].

Finalment, l'aplicació de substàncies naturals derivades de plantes com els flavonoides sols o en combinació amb fàrmacs anticancerígens podria constituir una estratègia prometedora contra el fenotip de Warburg en el marc de les 3 PM.

4.2.2.Malalties cardiovasculars

Els mitocondris tenen un paper important en la patogènesi de diverses ECV. No obstant això, la investigació clínica actual destinada a trobar noves molècules aplicables contra les ECV se centra principalment en les propietats protectores generals dels flavonoides més que en el seu impacte directe sobre les alteracions mitocondrials.

El tractament amb isoflavones durant 12 setmanes va reduir els nivells sèrics de proteïna C reactiva (CRP) d'alta sensibilitat (hs) i va millorar la dilatació mediada pel flux braquial en pacients amb aterosclerosi manifestada clínicament i ictus isquèmic previ [170]. A més, la ingesta dietètica d'aliments rics en flavonoides pot prevenir mitocondriopaties relacionades amb les ECV. Els flavonoides, inclosos els flavonols, les flavones, les flavanones, les antocianidines i les proantocianidines, van reduir significativament el risc de mortalitat per ECV[171]. Curiosament, els flavonoides dels tes negres, verds, d'herbes i de baies tenen efectes protectors contra diverses malalties cardiovasculars, com ara l'ictus, l'infart de miocardi i les malalties coronàries [172].

A més, l'amiloïdosi transtiretina és una malaltia sistèmica progressiva rara caracteritzada per un augment del gruix de la paret ventricular esquerra i una disfunció diastòlica. En molts casos, aquesta malaltia condueix a una miocardiopatia mitocondrial de transtiretina amiloidòtica [173]. Després de 12 mesos de tractament amb te verd i els seus extractes, en què l'EGCG és abundant, l'ecocardiografia no va revelar canvis en el gruix de la paret cardíaca i la progressió de la massa, cosa que suggereix que el te verd exerceix efectes protectors contra la miocardiopatia mitocondrial amiloidòtica transtiretina [174]. A més, la menopausa en les dones sovint està relacionada amb el procés d'envelliment i un major risc de CVD amb possibles connexions mitocondrials [175,176]. En dones amb menopausa precoç, la suplementació amb proteïnes de soja i isoflavones va disminuir significativament diversos marcadors de risc de CVD [177].

A més, les funcions mitocondrials alterades també causen hiperinsulinèmia, intolerància a la glucosa, dislipèmia, obesitat i pressió arterial elevada, coneguda col·lectivament com a síndrome metabòlica [178]. Els nabius rics en flavonoides van disminuir les concentracions de lipoproteïna de baixa densitat oxidada (LDL), malondialdehid sèric i hidroxinonenal en pacients amb síndrome metabòlica. Aquests resultats suggereixen que els nabius tenen efectes cardioprotectors i alleugen la síndrome metabòlica [179]. A més, els nabius (Vaccinium macrocarpon Ait.) rics en polifenols, inclosos flavonoides i àcid elàgic, van augmentar la capacitat antioxidant del plasma i van reduir l'oxidació dels lípids en disminuir el LDL oxidat i el malondialdehid en dones amb síndrome metabòlica [180].

A més, les alteracions de l'estructura i/o la funció mitocondrial s'associen amb un risc més elevat de diverses ECV, inclosa la miocardiopatia isquèmica, la insuficiència cardíaca i l'ictus [53]. Per tant, una ingesta més alta de flavonoides a base de fruites, especialment a través dels aliments rics en antocianines (cianidina, delfinidina, malvidina, pelargonidina, petunidina, peonidina) i rics en flavanones (eriodictiol, hesperetina, naringenina), va reduir el risc d'infart de miocardi no mortal i isquèmic. ictus en homes [181]. Els flavonoides també tenen potencial en la prevenció secundària de la cardiopatia isquèmica. Els flavonoides de l'extracte d'arròs (Aronia melanocarpa) redueixen els nivells sèrics d'8-isoprostà, LDL oxidat, hsCRP i proteïna quimioatraient monòcits-1 (MCP{-1) i van augmentar els nivells d'adiponectina en pacients que van sobreviure a un infart de miocardi i havia rebut teràpia amb estatines [182]. En conclusió, els estudis clínics actuals proporcionen predominantment dades generals sobre l'eficàcia dels flavonoides contra les ECV en lloc de mecanismes precisos relacionats amb la funció mitocondrial.

4.2.3. Trastorns neurodegeneratius

Els trastorns neurodegeneratius estan estretament associats amb la desregulació mitocondrial [69]. Els flavonoides poden atenuar potentment l'impacte negatiu de la disfunció mitocondrial en la patogènesi dels trastorns neurodegeneratius, com mostra la investigació preclínica.

Tanmateix, els estudis clínics actuals ofereixen principalment resultats que tracten els efectes generals dels flavonoides sobre les malalties neurodegeneratives. L'augment de l'estrès oxidatiu cel·lular condueix a l'acumulació de -syn i, posteriorment, a una disfunció mitocondrial [183]. El flavonoide EGCG inhibeix l'agregació -syn i redueix la toxicitat associada. Per tant, el tractament amb EGCG pot retardar o prevenir diverses mitocondriopaties associades a trastorns neurodegeneratius [184]. Tanmateix, el tractament amb EGCG no va modificar la progressió de l'atròfia del sistema múltiple, una malaltia neurodegenerativa associada a l'agregació de -syn en neurones i oligodendròcits. A més, dosis més altes (1200 mg) es van relacionar amb efectes hepatotòxics en diversos pacients [185].

A més, la disfunció mitocondrial s'associa amb un metabolisme alterat de l'homocisteïna, que condueix a la degeneració del teixit envellit [186]. Per tant, els nivells plasmàtics elevats d'homocisteïna són típics en pacients amb AD en una fase moderada en comparació amb pacients amb AD en els grups inicial i control. Una beguda antioxidant rica en polifenols va disminuir els nivells plasmàtics d'homocisteïna total en pacients amb AD, especialment en la fase moderada [187]. L'extracte de Ginkgo biloba ric en flavonoides (EGb 761) va millorar la cognició, la vida diària i el comportament social en pacients amb AD sense complicacions o demència multiinfart, que s'associen amb deficiències mitocondrials [188]. A més, l'administració d'EGCG en pacients va retardar la progressió de les discapacitats associades a l'atròfia de múltiples sistemes |189].

Tot i que es van observar efectes beneficiosos dels flavonoides en els estudis clínics esmentats, no es van avaluar els mecanismes detallats relacionats amb les alteracions mitocondrials. Per tant, la investigació clínica actual indica efectes positius significatius dels flavonoides sobre les malalties neurodegeneratives, però els efectes directes dels flavonoides sobre la funció mitocondrial encara no s'han aclarit. La taula 2 ofereix una visió detallada dels estudis clínics discutits sobre el paper dels flavonoides en l'etiopatologia de les mitocondriopaties, inclosos el càncer, les ECV i els trastorns neurodegeneratius.

5. Conclusions

Els avenços recents en la medicina 3P demostren que l'estratificació del pacient i el perfil individualitzat del pacient són instrumentals per a una prevenció i tractaments dirigits rendibles i adaptats a la persona [4,5,7,9]. L'avaluació individualitzada de les deficiències mitocondrials [190,191] és essencial per a l'avaluació del risc relacionat amb les mitocondriopaties i les patologies associades, incloent però no limitada al càncer, les ECV i els trastorns neurodegeneratius [192-194]. Orientar l'homeòstasi mitocondrial és una innovació prometedora en l'estratègia terapèutica global.

El tractament i la prevenció de malalties en pacients amb mitocondriopaties han cridat molt l'atenció en la investigació actual, noves estratègies terapèutiques. Contextualment, els flavonoides, compostos polifenòlics naturals, tenen un interès particular que exerceixen beneficis significatius per a la salut en l'atenció primària, secundària i terciària que protegeixen contra la sobrecàrrega d'estrès, la genotoxicitat, la disfunció mitocondrial i les patologies associades [195-199].

Tant els estudis preclínics com els clínics demostren que els flavonoides són agents altament protectors que redueixen les alteracions mitocondrials i mitiguen els riscos de patologies associades. Per millorar els resultats individuals i augmentar la rendibilitat, es recomana fortament l'enfocament de les 3 PM per implementar aquests beneficis en l'assistència sanitària que ofereix noves oportunitats per a la prevenció i el tractament de trastorns relacionats amb l'estrès, oncologia, cardiologia i neurologia, entre d'altres [4,5, 7,9,200,201].