Patogènesi, epidemiologia i control de la infecció per estreptococ del grup A

Streptococcus pyogenes(Grup AEstreptococ; GAS) està exquisidament adaptat a l'hoste humà, donant lloc a una infecció asimptomàtica, faringitis, pioderma, escarlatina o malalties invasives, amb el potencial de desencadenar seqüeles immunes post-infecció. GAS desplega una sèrie de determinants de virulència per permetre la colonització, la disseminació dins de l'hoste i la transmissió, interrompent les respostes immunitàries tant innates com adaptatives a la infecció. L'epidemiologia global de GAS fluctuant es caracteritza per l'aparició de nous clons de GAS, sovint associats a l'adquisició de nous determinants de virulència o antimicrobians que s'adapten millor al nínxol d'infecció o evitant la immunitat de l'hoste. La idea recentLa ntificació d'aïllats clínics de GAS amb una sensibilitat reduïda a la penicil·lina i una resistència creixent als macròlids amenaça tant el tractament antibiòtic de primera línia com el complementari a la penicil·lina. L'Organització Mundial de la Salut (OMS) ha desenvolupat un full de ruta tecnològic i de recerca sobre GAS i ha esbossat les característiques preferides de la vacuna, estimulant un interès renovat en el desenvolupament de vacunes antigas segures i efectives.

Planta de cistanche herba xinesa-Antitumor

Introducció

Streptococcus pyogenes (estreptococ del grup A; GAS) és un patogen bacterian adaptat a l'hoste Gram positiu que causa infeccions humanes benignes com la faringitis i l'impetigen, fins a malalties invasives rares però greus com la septicèmia, la síndrome de xoc tòxic estreptocòcic (STSS) i fascitis necrotitzant. Les infeccions repetides per GAS poden desencadenar seqüeles autoimmunes, inclosa la febre reumàtica, que pot provocar una malaltia cardíaca reumàtica (RHD)1. Epidemiològicament, el GAS es pot classificar en tipus de més de 220 mm2 (segons la seqüència gènica de l'amino-terminal de la proteïna M exposada a la superfície) que mostren diferents patrons de distribució regional i global3. La investigació epidemiològica recent ha detectat brots multiclonals d'escarlatina a Àsia i al Regne Unit4–7, amb el brot del Regne Unit paral·lel a un augment de les infeccions invasives4. Com a patogen humà adaptat a l'hoste, la supervivència del GAS requereix un cicle ininterromput de transmissió, adhesió al lloc primari d'infecció (pell o gola), colonització i proliferació, defensa contra els sistemes immunitaris innats i adaptatius i la posterior disseminació a un nou hoste. S'estan descobrint noves estratègies de virulència utilitzades per GAS per manipular els mecanismes de defensa de l'hoste. Per exemple, s'ha demostrat que la divisió de Gasdermin A (GSDMA) per l'exotoxina B pirogènica estreptocòccica de la proteasa GAS (SpeB) desencadena la piroptosi de la cèl·lula hoste8,9, mentre que les cèl·lules T invariants associades a la mucosa (cèl·lules MAIT) s'han identificat recentment com altament. activat en pacients amb STSS, i com a principals contribuents a la tempesta de citocines associada a aquesta malaltia10. En absència d'una vacuna comercial contra el GAS, la intervenció mèdica contra el GAS gira al voltant de l'ús d'antibiòtics per tractar o prevenir la infecció. No obstant això, la resistència als antibiòtics GAS està en augment i s'han informat de les primeres mutacions que confereixen una sensibilitat reduïda a la penicil·lina11–15; no obstant això, el GAS continua sent susceptible als antibiòtics -lactàmics. Per accelerar el desenvolupament de la vacuna GAS, l'Organització Mundial de la Salut (OMS) ha desenvolupat un full de ruta tecnològic i d'investigació GAS i ha esbossat les característiques preferides del producte16. La genòmica a gran escala s'ha aplicat per definir l'estructura global de la població de GAS i predir la cobertura d'antigen de la vacuna17. S'estan desenvolupant noves formulacions de vacunes GAS dirigides contra antígens de proteïnes M i no M18. El model de primats no humans de la faringitis GAS s'ha utilitzat recentment per avaluar l'eficàcia de la vacuna GAS19, i el desenvolupament d'un model d'infecció humana controlada (CHIM) de faringitis GAS20 ofereix una oportunitat futura per avaluar l'eficàcia de la vacuna en l'hoste humà. L'última dècada ha estat testimoni de grans avenços en el camp de la investigació del GAS, però fins i tot amb el desenvolupament continu de nous models experimentals d'infecció i estratègies de tractament, un esforç de desenvolupament de vacunes revitalitzat i esforços de vigilància activa, la càrrega global de les malalties del GAS continua sent un públic no satisfet. repte de salut. L'aparició i la difusió tant de soques multiresistents com de nous clons de GAS toxigènics subratllen la necessitat urgent de millorar les estratègies de salut pública per prevenir o tractar les infeccions humanes per GAS. Com que abordar tots els aspectes epidemiològics, clínics i moleculars de les infeccions per GAS està fora de l'abast d'aquesta revisió, aquí ens centrem en els avenços i els avenços de la investigació més recents.

Malalties causades per GAS

Com a patogen exquisidament adaptat als humans, el GAS pot causar un ampli espectre de manifestacions de malalties. La taula 1 descriu les malalties més freqüents associades al GAS, però altres malalties associades inclouen otitis mitjana, sinusitis, meningitis, endocarditis, pneumònia, peritonitis i osteomielitis1. S'estima que el GAS causa mig milió de morts anualment, amb la RHD i les infeccions invasives responsables de la majoria de les morts21. Estimacions recents han subratllat la càrrega de salut important causada per les infeccions per GAS, cosa que suggereix que la RHD és responsable de més d'100 milió d'anys de vida ajustats per discapacitat, amb un 0,1% atribuït a la faringitis per GAS en nens22. Aquestes estimacions no s'han determinat per a altres malalties del GAS, i les dades epidemiològiques, especialment als països d'ingressos baixos i mitjans, segueixen sent escasses. Estudis d'Austràlia i Nova Zelanda indiquen que la cel·lulitis és responsable de la càrrega sanitària i econòmica més elevada de totes les malalties del GAS en aquests entorns23, fins i tot per sobre de la RHD. Col·lectivament, les estimacions globals de la càrrega sanitària i econòmica de totes les malalties relacionades amb el GAS es mantenen poc enteses, cosa que posa de manifest la necessitat urgent d'una millor càrrega de dades de malaltia per entendre l'impacte d'aquest patogen a tot el món. Durant l'última dècada, un important moviment de defensa de l'OMS ha conscienciat sobre la RHD i la seva contribució a la càrrega global de malaltia, i l'aprofundiment de les desigualtats socials en poblacions ja vulnerables24,25. A més, estudis dels Estats Units i Israel han posat de relleu que la RHD continua sent un problema de salut pública important fins i tot als països d'ingressos alts26. No obstant això, encara hi ha llacunes importants en el nostre coneixement d'aquesta malaltia. Els esforços científics estan en curs per generar proves sòlides que recolzen la hipòtesi d'un vincle entre les infeccions de la pell concurrents i el desenvolupament de seqüeles immunitàries27,28. L'escarlatina, una malaltia que pràcticament havia desaparegut a finals del segle XX, ha ressorgit recentment amb brots reportats a la Xina, Hong Kong, Corea del Sud, Singapur i el Regne Unit4,5,29–31. Fins ara, les soques dels brots són predominantment multiclonals i estan relacionades amb diferents marcadors epidemiològics, com ara el transport d'elements genètics mòbils que contenen exotoxines i confereixen resistència a múltiples fàrmacs a la tetraciclina i als macròlids6, especialment a Àsia. També s'han detectat clons epidèmics semblants a l'escarlatina en diverses altres regions geogràfiques32,33. Continua sent fonamental tenir accés a millors sistemes de vigilància local i global per fer un seguiment de les malalties GAS, atès que els estudis han demostrat que els contactes propers vulnerables de pacients amb malalties lleus tenen un major risc d'infeccions invasives34. A més, s'ha documentat un augment significatiu de la incidència de la malaltia invasora de GAS en diversos països, especialment en poblacions desfavorides i vulnerables4,35–37, cosa que torna a destacar la importància de controlar de prop l'epidemiologia del GAS. Cal tenir en compte que la millora dels sistemes centralitzats d'informació sanitària també podria haver contribuït a l'augment detectat.

Beneficis del suplement de cistanche: com enfortir el sistema immunitari

Infecció per GAS, factors de virulència i mecanismes

El procés d'infecció humana per GAS és complex i multifactorial, implicant tant factors hoste com bacteris que contribueixen a la patogènesi de la infecció. El GAS produeix un gran nombre de factors de virulència secretats i associats a la paret cel·lular que tenen diversos efectes sobre teixits, cèl·lules i components de la resposta immune (Fig. 1), que s'han revisat àmpliament en altres llocs1. Aquí, ens centrem en els factors clau de virulència que són importants per a la colonització dels teixits epitelials i la progressió de la malaltia invasiva, destacant els avenços més recents en aquesta àrea.

Factors de virulència lligats a la superfície

proteïna M. El GAS es classifica en funció de la seqüència de l'extrem 5′ del gen que codifica la proteïna M (mm). S'han identificat genotips de més de 220 mm2. La proteïna M és una proteïna fibril·lar en espiral dimèrica que s'estén des de la paret cel·lular bacteriana 38. Consisteix en un carboxi-terminal conservat que confereix unió covalent de la proteïna M a la paret cel·lular i un terminal N hipervariable exposat a la superfície que conté el 50 aminoàcids que defineixen el tipus M, que presenta una diversitat antigènica considerable39. La contribució de les proteïnes M a la virulència del GAS s'atribueix principalment als seus efectes immunomoduladors. Poden unir-se directament i reclutar nombrosos components hoste, incloent plasmina (ogen) i fibrinogen, a la superfície de l'estreptocòc, conferint així resistència contra les respostes immunitàries innates i adaptatives1. Les proteïnes M també desencadenen la mort cel·lular programada en macròfags induint la maquinària inflamasoma NLRP3, que condueix al processament i secreció de les citocines proinflamatòries interleucina-1 (IL-1) i IL-18 ( refs. 40, 41), encara que de manera específica del tipus M. Nombrosos estudis han proporcionat proves que les proteïnes M també contribueixen a la colonització de l'hoste mitjançant la interacció adhesiva amb receptors de cèl·lules epitelials, com la proteïna cofactor de membrana (MCP; també coneguda com CD46)42 i els glicans de la superfície cel·lular43,44, tot i que les diferències específiques del serotip en s'han informat d'aquestes interaccions45.

Taula 1|Malalties causades per infecció per GAS

Càpsula d'àcid hialurònic.

La càpsula d'àcid hialurònic de GAS es compon d'unitats disacàrids repetides d'àcid glucurònic i cocaïna N-acetilglu i confereix la característica morfologia de colònia mucoide humida. La càpsula GAS és estructuralment idèntica a l'àcid hialurònic humà, un component important de les matrius extracel·lulars que es troben en molts teixits corporals, inclosos els teixits connectius i epitelials. Per tant, la càpsula GAS actua per camuflar el patogen del sistema immunitari de l'hoste. En unir-se directament a la glicoproteïna CD44 de la superfície cel·lular humana, un receptor primari de l'àcid hialurònic humà46, la càpsula GAS media l'adhesió a les cèl·lules epitelials de la faringe i la pell47. La unió depenent de CD44-a més condueix a l'activació de vies de senyalització cel·lular que pertorben la integritat de la barrera epitelial, permetent així que el GAS penetri en els teixits subjacents més profunds47. També es va demostrar que l'encapsulació de GAS augmenta la virulència i la resistència a la mort fagocítica mediada pel complement48. No obstant això, s'ha informat de pèrdua de producció de càpsules tant en soques invasives com no invasives de diversos tipus diferents que no tenen tot l'operó del gen de la càpsula hasABC (emm4, emm22 i emm89)49,50 o bé contenen mutacions inactivadores dins dels gens hasAB. emm28 i emm87)51,52. L'avantatge selectiu que comporta la pèrdua de càpsules en aquests antecedents genètics no s'entén del tot.

Fig. 1|Factors de virulència GAS i el seu paper en l'adherència cel·lular, la invasió i l'evasió immune. a,

proteïna S.

GAS ha desenvolupat moltes estratègies enginyoses per evitar l'eliminació immune. Recentment s'ha descrit una nova forma de mimetisme molecular, en la qual es va demostrar que una proteïna associada a la superfície (proteïna S) altament conservada s'uneix selectivament a les membranes dels glòbuls vermells53. El recobriment de membrana dependent de la proteïna S de la superfície de les cèl·lules GAS protegeix contra la mort fagocítica, proporcionant un vincle crític entre l'activitat hemolítica característica d'aquest patogen i una estratègia de camuflatge immune que podria ajudar a facilitar la supervivència i la disseminació de la sang.

Factors de virulència secretats

Degradació de quimiocines. Les proteases són utilitzades pels bacteris patògens per tallar i neutralitzar específicament les molècules de senyalització clau del sistema immunitari innat54. GAS secreta dues proteases d'aquest tipus conegudes com a proteinasa d'embolcall cel·lular de S. pyogenes (SpyCEP) i peptidasa C5a (ScpA) que escinden la quimiocina IL-8 (també coneguda com a lligand 8 de quimiocines del motiu C–X–C (CXCL8)) i complement component 5a (C5a), respectivament55,56. La divisió d'aquests potents quimioatractius perjudica la infiltració i l'activació dels neutròfils, un mecanisme de defensa clau de la immunitat innata.

Beneficis del suplement de cistanche: augmenta la immunitat

Desoxiribonucleases.

Diversos estreptococs patògens produeixen desoxiribonucleases extracel·lulars (DNases) per combatre les defenses immunitàries de l'hoste57. Totes les soques GAS seqüenciades contenen almenys una DNasa extracel·lular58. En total, s'han identificat sis gens de DNasa codificats per profag (sda1, sda2, spd1, spd3, spd4 i sdn) i dos gens de DNasa codificats per cromosomes (spnA i spdB) a GAS57. D'aquests, SpnA és l'única DNasa ancorada a la paret cel·lular que conté el motiu LpxTG de substrat de sortasa necessari59. Les funcions principals de les DNases estreptocòcciques semblen ser la degradació del marc d'ADN de les trampes extracel·lulars de neutròfils (NET) facilitant l'alliberament de bacteris atrapats60–62 i l'autodegradació de l'ADN bacterià, suprimint així el reconeixement de TLR9-per part de les cèl·lules immunitàries63 . Els resultats de diversos models d'infecció suggereixen un paper crític de les DNases en la patogènesi de la malaltia GAS60–62.

Estreptoquinasa.

L'estreptoquinasa (SK) és una potent proteïna activadora del plasminogen específica per a humans. A diferència d'altres activadors del plasminogen, SK no té activitat enzimàtica intrínseca. El complex SK-plasminogen posseeix una activitat semblant a la plasmina i és fonamental per a la patogènesi de les malalties invasives de GAS, ajudant a la disseminació bacteriana mitjançant la proteòlisi de les proteïnes de defensa de l'hoste 64-67.

Enzims que degraden les immunoglobulines.

Per evadir la immunitat adaptativa, GAS secreta tres enzims que degraden la immunoglobulina, coneguts com IdeS/Mac-1, Mac-2 i EndoS, que es dirigeixen específicament als anticossos IgG opsonitzants. IdeS és una cisteïna proteasa que escinda la cadena pesada d'IgG68. Mac-2 és una variant al·lèlica d'IdeS amb una activitat d'endopeptidasa IgG similar. Ambdues proteïnes funcionen com a endopeptidases IgG; tanmateix, també interaccionen amb els receptors Fc de les cèl·lules fagocítiques, interferint així amb els mecanismes de defensa de l'hoste mediats per Fc. EndoS, per contra, té activitat endoglicosidasa i hidrolitza específicament els glicans bàsics en anticossos IgG humans, neutralitzant les funcions efectores d'anticossos durant la infecció70.

SpeB. L'àmplia especificitat del substrat de SpeB condueix a la divisió d'una àmplia gamma de proteïnes hostes i bacterianes, incloses proteïnes de barrera intercel·lulars a les unions epitelials71, proteïnes de la matriu extracel·lular hoste72, factors del complement73, el pèptid antimicrobià derivat de la catelicidina LL{4} (ref. 74), components d'autofàgia75 i quimiocines76. SpeB també mostra propietats proinflamatòries en escindir i activar directament els precursors de IL-1 (ref. 77) i IL-36 epitelial (ref. 78), dues potents citocines proinflamatòries que són crítiques per a Respostes de defensa de l'hoste davant infeccions i lesions. Un altre mecanisme proinflamatori descobert recentment implica la divisió i l'activació de GSDMA que forma porus a les cèl·lules epitelials de la pell que desencadena la piroptosi, una forma lítica de mort cel·lular inflamatòria8,9. La divisió independent de la caspasa de GSDMA per SpeB és altament selectiva i requereix que SpeB entri al citosol de les cèl·lules infectades. Curiosament, tot i que es requereix SpeB durant les primeres etapes del procés d'infecció, les variants negatives de SpeB sovint sorgeixen de la selecció immune durant infeccions invasives greus en M1T1 GAS79-81 i, en menor mesura, en GAS82 no M1. La pèrdua de l'expressió de SpeB com a resultat de la mutació en el sistema regulador covR/S dóna lloc a l'acumulació d'activitat plasmina unida a la superfície que desencadena la disseminació sistèmica de GAS in vivo83.

Estreptolisis i NAD glicohidrolasa. Gairebé tots els aïllats clínics de GAS segreguen dues potents toxines citolítices, estreptòlisina S (SLS) i estreptòlisina O (SLO), que provoquen la formació de porus a les membranes de les cèl·lules eucariotes. Ambdues citolisis són citotòxiques contra una àmplia gamma de cèl·lules hoste, incloses les cèl·lules epitelials i immunitàries. S'han assignat diverses funcions a SLS i SLO, que van des del dany dels teixits tous, la invasió de teixits i l'evasió immune innata fins a l'activació de respostes proinflamatòries-88. El sistema nerviós perifèric és un altre objectiu específic del SLS, que activa les neurones sensorials per produir dolor i suprimir el reclutament de cèl·lules immunitàries, afavorint la supervivència bacteriana durant la infecció89. En GAS, l'activitat de la citolisina SLO depenent del colesterol és funcionalment interdependent amb la toxina NAD glicohidrolasa (NADasa; també coneguda com SPN o NGA)90, que esgota les cèl·lules hostes dels dipòsits d'energia cel·lular91. SLO i NADasa interactuen físicament i co-estabilitzen després de la secreció92. La unió a la membrana que depèn de la NADasa afavoreix la formació de porus per SLO93, que a la inversa facilita la translocació de la NADasa a les cèl·lules hoste94. En combinació, SLO i la seva cotoxina NADasa promouen la supervivència intracel·lular de GAS i la citotoxicitat en macròfags i cèl·lules epitelials95,96, perjudiquen les defenses de l'hoste en aquests tipus de cèl·lules mitjançant la fragmentació de Golgi97 i contribueixen a la patogènesi in vivo98. L'aparició i l'epidemicitat de la soca estreptocòcica s'han associat amb un esdeveniment de recombinació del promotor d'alta activitat al locus NADasa-SLO que dóna lloc a una major expressió de les toxines NADasa i SLO50,52,99,100. Aquesta remodelació del genoma relacionada amb la recombinació s'observa sovint en aïllats acapsulars, cosa que suggereix que la producció de càpsules pot ser prescindible en soques que expressen altes toxines50,52,100, però la base mecanicista d'aquesta relació encara està per determinar.

Beneficis de cistanche per a homes que enforteixen el sistema immunitari

Superantígens. Els superantígens, també coneguts comunament com Spes, són exotoxines potents que reticulen la regió variable de les cadenes de receptors de cèl·lules T (TCR V) amb molècules MHC de classe II de cèl·lules presentadores d'antigen (APC) d'una manera no específica d'antigen, donant com a resultat en una activació àmplia de cèl·lules T i respostes descontrolades de citocines101. Els superantígens estreptocòcics han estat implicats en una sèrie de malalties humanes, sobretot la síndrome de xoc tòxic i l'escarlatina101. Fins ara, s'han identificat 13 superantígens diferents a GAS (codificat per cromosoma: speG, speJ, speQ, speR i smeZ; codificat per profagi: speA, speC, speH, speI, speK–M i ssa) 102. D'aquests, tres superantígens (SpeA, SpeC i SSA) s'han relacionat amb l'augment de l'aptitud i la virulència de les soques de GAS contemporànies que causen escarlatina i malaltia invasiva4,61,103. S'han fet avenços significatius en el camp de la biologia del superantígen mitjançant ratolins transgènics que expressen molècules MHC classe II d'antigen leucòcit humà (HLA) com a model d'infecció sensible al superantígen, que va ajudar a establir un paper important per a SpeA i SpeC en la infecció nasofaríngia aguda per GAS61. ,103,104.

Respostes de l'hoste a la infecció per GAS

Com a patogen restringit per a humans, els models animals de malalties GAS comparteixen una fidelitat limitada amb la malaltia humana, cosa que és un impediment per als estudis immunològics mecanicistes. Recentment s'ha desenvolupat un CHIM per a la faringitis per GAS, que ofereix una oportunitat inigualable per interrogar els factors cel·lulars i humorals que impulsen la resposta immune humana primerenca a la infecció superficial per GAS20,105. L'anàlisi dels sèrums recollits de voluntaris de CHIM va revelar que la resposta sistèmica primerenca es caracteritza per l'elevació d'IFN, IL-6, CXCL10 i IL{-1Ra per sobre de la línia de base 105. Això es va associar amb un augment proporcional de IL-1Ra, IL{-6, IFN i IP-10 per sobre de la línia de base a la saliva dels pacients que van desenvolupar faringitis, que va ser menys pronunciada en pacients que van romandre asimptomàtics. L'elevació de les citocines proinflamatòries es va associar amb un augment del nombre de monòcits i cèl·lules dendrítiques, i amb una disminució de les cèl·lules T CD4+ convencionals (cèl·lules T auxiliars fol·liculars, cèl·lules T helper 17 (cèl·lules TH17), cèl·lules TH1) i cèl·lules B a la sang, així com una major expressió dels marcadors d'activació per part de les cèl·lules δT. El reclutament ràpid de cèl·lules auxiliars T fol·liculars i cèl·lules B al lloc d'infecció al CHIM és congruent amb la constatació que l'amigdalitis recurrent és una malaltia de susceptibilitat immune associada a una funció defectuosa de cèl·lules T auxiliars fol·liculars i B. De manera crítica, les cèl·lules MAIT es van activar després de l'exposició a GAS i la IL-18, que activa les cèl·lules MAIT, es va elevar a la saliva dels subjectes de prova, cosa que no s'ha informat d'estudis amb models de ratolí d'infecció nasofaríngia.

Cèl·lules MAIT

Subratllant la necessitat d'una interpretació acurada dels coneixements mecanicistes obtinguts a partir de models de ratolí d'infeccions per GAS, les cèl·lules MAIT no han estat un focus en el context de les malalties de GAS. A més, es va informar inicialment que les cèl·lules MAIT murines no estaven activades per GAS107, mentre que les cèl·lules MAIT humanes són activades per GAS mitjançant dos mecanismes diferents10,108,109. Recentment es va demostrar que les cèl·lules MAIT estaven molt activades en pacients amb STSS i es van identificar com a principals contribuents a l'associació de la tempesta de citocines amb aquesta malaltia10. Tot i que només representaven entre l'1 i el 10% de la població de cèl·lules T de sang perifèrica, durant l'estimulació ex vivo de cèl·lules mononuclears de sang perifèrica de pacients amb STSS amb GAS, les cèl·lules MAIT representaven el 41% de les cèl·lules T productores d'IFN i el 15% de les cèl·lules T productores de TNF, respectivament. . En alguns pacients, les cèl·lules MAIT representaven gairebé el 60% de les cèl·lules T productores d'IFN10, i l'esgotament de les cèl·lules MAIT de les cèl·lules mononuclears de sang perifèrica abans de l'estimulació amb GAS va reduir la producció d'IFN, IL-1, IL{{15 }} i TNF, que impulsen la immunopatologia durant la tempesta de citocines STSS110. De la mateixa manera, les cèl·lules MAIT estan molt elevades a la sang de pacients amb febre reumàtica aguda (FRA) activa i en aquells que han estat recentment donats d'alta de l'hospitalització per IRA, en comparació amb individus sans111. A més, les cèl·lules MAIT de pacients amb ARF presenten una producció constitutiva d'IFN i TNF més alta que les obtingudes d'individus sans, cosa que probablement contribueix a la immunopatologia112,113. Aquestes observacions són coherents amb un paradigma emergent que suggereix que les cèl·lules MAIT ocupen un paper patològic central en altres malalties autoimmunes com la diabetis tipus 1114, l'espondilotitis anquilosant115 i les malalties inflamatòries intestinals116. En conjunt, aquestes troballes impliquen les cèl·lules MAIT en la patogènesi de la faringitis, el GAS invasiu i la IRA (Fig. 2), i encara que segueix sent hipotètic, és temptador especular que les teràpies que afecten selectivament l'activitat de les cèl·lules MAIT poden tenir una àmplia aplicabilitat com a tractaments. per a les malalties GAS, especialment per a STSS on la mortalitat segueix sent inacceptablement alta117. Tot i que les immunoteràpies dirigides a cèl·lules MAIT encara no han entrat al mercat, s'estan desenvolupant intervencions contra les cèl·lules MAIT com a tractaments per a altres malalties inflamatòries118. Tanmateix, la nostra comprensió de la biologia cel·lular MAIT encara és immadura, i caldrà dilucidar amb precisió la contribució exacta dels subtipus de cèl·lules MAIT individuals a les malalties GAS.

Coneixements immunològics sobre la patogènesi de l'IRA i la RHD

Els models animals d'ARF i RHD no aconsegueixen recapitular moltes de les característiques cardinals de la fisiopatologia de la malaltia, limitant la seva utilitat per interrogar la immunopatogènesi d'aquestes malalties. No obstant això, estudis recents han proporcionat una visió mecanicista dels processos immunològics que impulsen la patogènesi d'aquestes malalties, és a dir, l'existència d'un eix IL-1-GM-CSF que podria explicar el tràfic selectiu de cèl·lules TH1 a les vàlvules mitrals de el cor119. Aquestes cèl·lules són la principal font de GM-CSF en humans entre les cèl·lules T CD4+120 i estan implicades de manera independent en la patogènesi de la miocarditis121,122. A més, els lligands per a CXCR3 faciliten el reclutament de cèl·lules T a lesions del teixit valvular associades a la progressió de l'ARF a RHD123. La persistència de l'alliberament d'IL-1 a les cèl·lules mononuclears de sang perifèrica de pacients amb IRA o RHD suggereix que els mecanismes inhibidors de retroalimentació desregulats poden ser un factor de risc per a l'aparició d'ambdues malalties, a més d'altres malalties de GAS com la fascitis necrotitzant en que un paper patològic per a la producció excessiva d'IL-1 està ben establert124.

Fig. 2|Visió general dels mecanismes patògens de l'activació de cèl·lules MAIT durant la infecció per GAS

Epidemiologia i evolució dels GAS

El marcador epidemiològic primari de GAS es basa en la proteïna M immunodominant que ha estat fonamental per definir les soques de GAS durant l'últim segle. Desenvolupat originalment com a mètode serològic125, l'esquema de tipificació M es va basar en el gen durant els 1990s després que els mètodes moleculars van identificar que la regió N-terminal hipervariable del gen emm transmetia la seroespecificitat de la proteïna M126,127. L'epidemiologia global del GAS basat en el tipus d'emm es va resumir el 2009 quan es va informar d'un predomini dels tipus dominants de GAS emm en entorns d'ingressos alts, que contrasta amb els entorns de baixos ingressos (com a Àfrica i el Pacífic) on aquests tipus de GAS s'observen amb poca freqüència i hi ha una manca general de tipus GAS emm dominants en circulació3. Recentment, s'han utilitzat enfocaments basats en el genoma sencer per definir relacions entre poblacions de GAS basades en la variació tant del contingut total del gen com de la variació de la seqüència associada17,128. La correlació entre els marcadors epidemiològics, com ara els grups de seqüències de tipus emm i de genoma sencer, difereix dins d'un context global, però els mètodes basats en gens com la tipificació mm han demostrat ser efectius per a investigacions locals i a curt termini. Els articles de revisió recents proporcionen un rerefons exhaustiu de la intersecció de la genòmica i l'epidemiologia del GAS129–131, i aquí ens centrem en els darrers avenços en biologia de poblacions GAS. Els avenços continus del coneixement en aquestes àrees estan proporcionant nous paradigmes en la patogènesi, millors marcs per al seguiment de patògens, la dinàmica de transmissió i l'avenç de les vacunes, que al seu torn s'utilitzaran per millorar el control clínic i de salut pública de les infeccions per GAS. Els estudis de genòmica poblacional han demostrat que la mida global del genoma GAS és relativament estable a 1,7-2,0 Mbp, codificant entre 1.500 i 2,000 gens. Es conserven aproximadament 1.300 gens "nuclis" en tots els tipus de GAS, amb un contingut gènic "accessori" o variable acumulat aproximadament 5 vegades més gran que el genoma central17,129. La narrativa central de la genòmica global de les poblacions de GAS gira al voltant de ser un patogen genèticament divers amb centenars de "cúmuls" o "llinatges" del genoma en coevolució, amb l'abundància relativa i la fluctuació d'aquests grups que difereixen substancialment tant en la geografia com en el temps. Tot i que aquests llinatges són genèticament diferents, les seves trajectòries evolutives estan fortament influenciades per esdeveniments de recombinació homòlogues i no homòlogues que tenen un paper important en l'èxit evolutiu dels llinatges GAS globals. L'estructura de població contrastada de GAS entre diversos entorns geogràfics s'exemplifica a la figura 3, on les caixes grises alternes representen ~ 300 llinatges GAS diferents evolutius tal com es va definir anteriorment17 i la regió geogràfica on es va informar d'aquest llinatge està codificada per colors. Les línies que connecten aquestes dues facetes (geografia i llinatge genòmic) indiquen que, tot i que molts llinatges estan dispersos globalment, les regions geogràfiques del Pacífic i Àfrica contenen llinatges GAS que rarament s'observen en altres llocs. L'estructura de població contrastada de GAS entre diversos entorns geogràfics s'exemplifica en les troballes preliminars de Gàmbia132, Kenya133 i la remota Austràlia17,134, on els llinatges GAS que circulen són en gran mesura evolutivament diferents dels que provenen d'entorns d'alts ingressos. Una interpretació d'aquestes dades és que la freqüència dels llinatges GAS difereix globalment, en què es manté un nombre més elevat de genotips GAS de regions geogràfiques on la càrrega de malaltia és més alta. Tot i que les forces motrius per al manteniment d'aquestes diferències temporals-espacials en l'estructura de la població encara no estan clares, és probable que aquestes dinàmiques siguin una interacció complexa de diferents vies de transmissió, factors socioeconòmics i esdeveniments de selecció de gens patògens/hostes. L'epidemiologia genòmica ha estat fonamental en la identificació i el seguiment de soques de GAS dins dels nodes de vigilància de la salut pública, especialment a les jurisdiccions d'alts ingressos on la seqüenciació del genoma per a patògens de notificació seleccionats està centralitzada i disposa de recursos. És dins d'aquests escenaris on es va identificar un clon GAS emm1 sorgit recentment (anomenat M1UK) que es diferenciava de la població progenitora M1 per la presència de 27 polimorfismes d'un sol nucleòtid al nucli (~ 1, 7 Mbp) del genoma4. La propagació "ràpida" d'aquesta variant de preocupació s'ha observat en altres nodes de vigilància d'ingressos elevats135–137, posant de manifest la naturalesa pandèmica d'aquest clon. Els esdeveniments moleculars que condueixen a la substitució selectiva de clons de GAS també inclouen l'adquisició d'elements genètics mòbils que porten marcadors de resistència antimicrobiana i superantígens estreptococs, esdeveniments de recombinació homòloga associats a loci de virulència clau (especialment el locus NADase-slo) i variacions en les xarxes reguladores50,52,129. Tot i que els factors subjacents que influeixen en la trajectòria evolutiva de la població GAS encara s'estan resolent, el que està clar és que l'evolució és un procés dinàmic i continu, fortament influenciat per factors temporals i espacials, que representa un repte per a la vigilància global del GAS i el disseny. d'intervencions terapèutiques. Malgrat aquest obstacle, recentment s'han utilitzat marcs genòmics poblacionals per donar suport al desenvolupament global de vacunes GAS mitjançant la identificació d'antígens de vacuna GAS proposats que presenten una gran cobertura de seqüències global17. Els coneixements recents han exemplificat com la resolució que ofereix la seqüenciació del genoma sencer pot aportar una nova llum sobre les vies de transmissió que no es podrien observar fàcilment amb eines epidemiològiques tradicionals. Un estudi que va examinar grups de brots de malalties invasives a diversos nodes de vigilància als Estats Units va trobar associacions entre grups de transmissió principalment dins de poblacions amb desavantatge social138. Una extensió important d'aquest estudi va ser l'observació que els grups genòmics de faringitis i malalties invasives probablement comparteixen la mateixa xarxa de transmissió. Tot i que la contribució de la transmissió ambiental i de fomites està menys ben caracteritzada, els recents brots invasius de GAS en entorns sanitaris subaguts140,141 i els brots d'escarlatina en entorns de vigilància escolar142 suggereixen que la transmissió mediada per fomites, aerosols i domèstica contribueix a la propagació de malaltia, donant lloc a clons de GAS que en alguns entorns poden persistir i esdevenir dominants141. Aquestes troballes indiquen que els brots de malaltia de GAS normalment no són d'origen puntual, posant de manifest la necessitat d'estratègies d'intervenció que tinguin com a objectiu reduir la càrrega de GAS als llocs primaris d'infecció (gola i pell), a més d'iniciatives de prevenció primordials destinades a augmentar l'educació per a la salut. , la millora de les pràctiques d'higiene i la millora de les condicions de l'habitatge, especialment en entorns de desavantatge social143.

Augment de la resistència als antibiòtics

La teràpia antibiòtica continua sent un punt d'atenció essencial per al tractament de les infeccions per GAS tant no invasives com invasives144. Tot i que el GAS continua sent universalment sensible als antibiòtics -lactàmics, els mecanismes que confereixen resistència als règims de tractament adjuvants i alternatius de penicil·lina de primera línia (és a dir, antibiòtics macròlids i lincosamida) sovint provoquen infeccions recurrents, fracàs del tractament i mal resultat del pacient145–147. (Fig. 4). A més, l'aparició de resistència subclínica a lactàmics en GAS continua sent una preocupació constant11–13.

Resistència a macròlids i lincosamida

Ribosomal target site modification in GAS (that is, methylation of a single adenine in 23S ribosomal RNA (rRNA)), mediated by erythromycin resistance methylase (Erm) proteins, confers resistance to macrolides, lincosamides, and streptogramin B, subsequently giving rise to the MLSB phenotype. The MLSB phenotype is frequently attributed to the constitutive or inducible expression of ermB, ermTR (an ermA gene subclass), or ermT methylase encoding genes148. The ermB gene is widely carried on transposons Tn6002 and Tn6003, both derived from the insertion of ermB in Tn916-family mobile genetic elements149. The integrative and mobilizable element IMESp2907 is a primary carrier of ermTR150. Further, the plasmid-borne ermT gene — initially discovered in GAS in 2008 (ref. 151) — has become a significant source of macrolide and clindamycin resistance in GAS152. During invasive GAS disease, inducible erm expression has been associated with high rates of clindamycin-treatment failure13,153,154. The mefA (macrolide efflux pump A) gene in GAS, which is frequently associated with prophage phage φ1207.3 (formerly Tn1207.3), confers resistance to 14 and 15 carbon-ring macrolides (that is, erythromycin and azithromycin)155. Globally, rates of erythromycin and clindamycin resistance vary greatly. Between 2011 and 2019, the US Centers for Disease Control and Prevention (CDC) Active Bacterial Core surveillance program reported an increase from 11.9% to 24.7% and from 8.9% to 23.8% of invasive GAS isolates that were non-susceptible to erythromycin and clindamycin, respectively156, which was largely driven by the expansion of types emm77, emm58, emm11, emm83 and emm92 (ref. 157). Notably, in the United States, both erythromycin and clindamycin resistance have been identified as most frequent among persons experiencing homelessness, incarceration, drug use, and long-term admission to care facilities. In China, GAS surveillance spanning the past three decades suggests that the incidence of both clindamycin and erythromycin non-susceptible ermB expressing GAS has been high since the 1990s (>95% en regions geogràfiques seleccionades), reduint la utilitat clínica de la clindamicina154. L'element integrador i conjugatiu ICEemm12 s'ha identificat com el principal motor de la resistència als macròlids en aïllats de brots d'escarlatina emm12 d'aquesta regió6. Un estudi recent multicèntric del nord d'Europa va identificar que la resistència tant a l'eritromicina com a la clindamicina oscil·la entre l'1% i el 2% en pacients que presenten infeccions de teixits tous necrotitzants per GAS158. Les variacions tant mundials com nacionals de les taxes de resistència a l'eritromicina i la clindamicina sovint es poden atribuir a les diferències en el percentatge geogràfic d'expressió de mefA en relació amb els aïllats que expressen erm que confereixen nivells més alts de resistència a la clindamicina154. L'expansió clonal i subclonal de soques resistents seleccionades, així com la variació temporal dels fenotips codificats per mefA i erm a través i dins dels tipus d'emm que circulen en regions geogràfiques específiques, són tots factors que impulsen la freqüència de resistència a macròlids i lincosamida a GAS6. ,152.159.160.

Fig. 3|Diversitat genètica global de GAS.

Fig. 4|Mecanismes de resistència als antibiòtics GAS. a,

Resistència a la tetraciclina

En GAS, la resistència a la tetraciclina la confereixen els gens de protecció ribosòmica tetM i tetO i els gens del sistema de bomba d'eflux tetK o tetL161. Adquirits mitjançant transferència de gens horitzontals, els gens tet solen presentar-se en una àmplia gamma d'elements genètics mòbils, sovint coubicats amb els gens erm i mef6. En un estudi retrospectiu realitzat entre el 2000 i el 2019 a Taiwan, es va trobar que el 12,3%, el 99,2% i el 13,1% dels GAS resistents als macròlids contenen els gens tetO, tetM i tetK, respectivament162. Juntament amb l'expansió clonal del GAS, també s'ha suggerit l'ús d'antibiòtics de classe tetraciclina per impulsar la resistència als macròlids i viceversa1. Com a tal, l'adquisició de determinants de resistència a la tetraciclina mereix una atenció especial durant els estudis de vigilància epidemiològic de GAS en curs i futurs.

Resistència a fluoroquinolones

Tot i que les fluoroquinolones (FQ) no es consideren un tractament dirigit per a la gestió de la infecció per GAS, els fenotips de resistència a FQ de baix i alt nivell en GAS es produeixen amb freqüència variable163. La informació actualitzada i a gran escala sobre les taxes globals de resistència a GAS FQ segueix sent escassa. Dos estudis independents recents han identificat que les taxes de no susceptibilitat a la FQ al Japó han oscil·lat entre l'11,1% (entre 2011 i 2013) i el 14,3% (entre 2012 i 2018), atribuïdes principalment a la propagació d'emm6 i emm11 GAS164.165. Entre el 2011 i el 2016, la freqüència de la no susceptibilitat de GAS FQ a Xangai, Xina, es va informar de l'1,3%, amb un 80% dels aïllats no susceptibles de FQ que contenen determinants de resistència tant ermB com tetM. A Xangai, Xina, la no susceptibilitat de FQ es va atribuir a la propagació d'emm1, emm6, emm11 i emm12 GAS166. Curiosament, les mutacions de la topoisomerasa IV ParC-S79A que confereixen resistència a FQ de baix nivell s'associen amb freqüència amb el complex emm6 GAS13. S'han observat taxes excepcionalment altes de consum de FQ a tot el món. Com a motor probable de la resistència a la FQ en GAS, el consum d'antibiòtics FQ combinat amb l'aparició de clons FQ resistents a múltiples fàrmacs subratlla la necessitat de millores globals en les pràctiques de gestió de FQ.

Resistència al sulfametoxazol

La combinació de sulfametoxazol i trimetoprim (formant co-trimoxazol) s'ha emprat recentment per al tractament de la infecció de la pell per GAS en entorns endèmics168. Mitjançant l'orientació al cicle del folat GAS, el cotrimoxazol inhibeix tant la síntesi de folat de novo com el cicle del folat. La resistència del GAS al sulfametoxazol i al trimetoprim s'ha atribuït a la mutació dels enzims diana FolP i Dyr, respectivament, o a l'adquisició de variants resistents al trimetoprim de Dyr (DfrF i DrfG)169,170. A més, un treball recent ha identificat que el gen del component S del transportador del factor d'acoblament d'energia (thfT) permet que GAS adquireixi components de folat reduïts extracel·lulars directament de l'hoste, evitant la inhibició de la biosíntesi de folats per part del sulfametoxazol171. ThtF requereix metabòlits host per a l'activitat; com a tal, les proves estàndard de concentració inhibitòria mínima (MIC) són inadequades per a la detecció de la resistència al sulfametoxazol mediada per ThtF. Tot i que actualment és poc freqüent entre els aïllats globals de GAS, ara és imprescindible controlar l'aparició i la difusió del GAS positiu per a thfT per guiar el tractament adequat del pacient.

-Susceptibilitat a lactàmica

per mutacions en les proteïnes d'unió a la penicil·lina (PBP), el lloc objectiu dels antibiòtics -lactàmics. Tot i que la resistència a la penicil·lina per sobre dels llindars clínics en GAS encara no s'ha documentat, un brot comunitari de GAS a Seattle (Washington, EUA) va conduir a la identificació de dos aïllats de GAS emm43.4 clínics relacionats amb una susceptibilitat vuit vegades reduïda tant a l'ampicil·lina com a l'amoxicil·lina. En consonància amb un primer pas en el desenvolupament de la resistència als lactàmics, es van identificar mutacions sense sentit (substitució T553K) a PBP2x (ref. 14). En tres estudis independents posteriors, els autors van examinar seqüències del genoma de 7.025, 9.667 i 13.727 aïllats de GAS, respectivament. En el primer estudi, es van identificar 137 de les 7.025 soques GAS que contenien mutacions no sinònimes en 36 codons de pbp2x (ref. 11). En el segon estudi, 84 de les 9.667 soques portaven variacions d'aminoàcids PBP2x associades a la tolerància a les MIC subclíniques de penicil·lina12. En el tercer estudi, que va examinar els aïllats de GAS invasius als Estats Units del 2015 al 2021, 388 variants de PBP2x van demostrar MICs -lactàmiques elevades, essent emm4/PBP2x-M593T/ermT el llinatge predominant; la variant emm43.3/PBP2x-T553K descrita anteriorment estava present en dos aïllats i va demostrar la MIC15 d'ampicil·lina subclínica més alta. D'acord amb les troballes inicials, només aquest darrer estudi va identificar la presència de la substitució de T553K en PBP2x a emm43.4 GAS, cosa que suggereix l'aparició d'un esdeveniment recent de selecció antimicrobiana. S'ha atribuït un augment de la resistència subclínica als antibiòtics -lactàmics en variants emm43.3/PBP2x-T553K a diverses mutacions no PBP presents en aquest fenotip extremadament rar15. Tot i que es va pensar que les mutacions que provocaven PBP de baixa afinitat incorreven en un cost de fitness a GAS172, la substitució de T553K en PBP2x que expressava GAS no va afectar el creixement bacterià in vitro14. A més, els aïllats GAS mutants isogènics amb mutacions PBP2x (P601L) que confereixen una susceptibilitat reduïda a lactàmics no mostren cap canvi en la virulència in vivo, però demostren un creixement millorat in vitro173. Aquests informes relatius sustenten la vigilància necessària en el seguiment dels fenotips de resistència als lactàmics en GAS.

Desenvolupament de la vacuna contra el gas

La complexitat de desenvolupar una vacuna GAS segura i eficaç a nivell mundial és ben reconeguda18. Malgrat més d'un segle d'investigació, una vacuna GAS no ha arribat a l'ús comercial. El disseny i el desenvolupament de vacunes GAS han de circumnavegar els problemes d'una àmplia diversitat genètica, els possibles epítops autoimmunes i els reptes d'utilitzar models animals per avaluar l'eficàcia protectora contra un patogen adaptat exclusivament a l'ésser humà responsable d'una gran varietat de manifestacions de la malaltia18. Aquests obstacles científics s'han agreujat encara més per les barreres comercials i reguladores històriques per al desenvolupament de la vacuna GAS. Sens dubte, la més significativa d'aquestes barreres va ser una prohibició de 25-anys de la Federal Drug Administration (FDA) dels EUA sobre l'administració de GAS i els seus productes als humans, emesa com a resposta als temors sobre el potencial autoimmune dels antígens GAS174. Tot i que la sentència es va revocar l'any 2005, només quatre candidats a vacunes han avançat a assaigs humans en fase inicial (taula 2).

cistanche tubulosa: millora el sistema immunitari

Feu clic aquí per veure els productes Cistanche Enhance Immunity

【Demanar més】 Correu electrònic:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

Candidats a la vacuna de proteïna M

To date, all vaccine candidates in the clinical pipeline target the GAS M protein. M protein vaccines are specifically designed to exclude auto-epitopes and contain either a mixture of hypervariable N-terminal fragments from various clinically relevant M serotypes or conserved epitopes derived from the protein's C-repeat region. The most advanced multivalent N-terminal peptide-based candidate (StreptAnova) was well tolerated and immunogenic among participants in a 2019 phase I clinical trial175. StreptAnova was formulated based on the 30 M serotypes responsible for >90% of pharyngitis and invasive disease cases in North America and Europe176, but vaccine antisera from rabbits cross-opsonize numerous structurally similar non-vaccine serotypes that dominate diverse geographic regions176,177. Although cross-opsonization of non-vaccine serotypes is predicted to increase coverage of the 30-valent vaccine among populations in both Mali (from 37% to 84%)178 and South Africa (from 63% to >90%)179, una anàlisi recent indica que la cobertura encara seria insuficient entre les poblacions del nord d'Austràlia on la RHD és endèmica180. Per tant, dirigir els epítops altament conservats dins de la regió de repetició C de la proteïna M té l'avantatge significatiu de conferir protecció global independentment de les tendències epidemiològiques actuals o futures. Un assaig clínic de fase I de la vacuna MJ8VAX, que conté l'epítop de cèl·lules B de la regió de repetició C J8, va demostrar un augment dels títols d'anticossos específics de J8-en voluntaris vacunats després d'una única injecció intramuscular181. Des de llavors, MJ8VAX s'ha reformulat com a MJ8CombiVax, amb un epítop modificat addicional de SpyCEP que confereix protecció contra mutants hipervirulents de covR/S en un model de ratolí d'infecció de la pell per GAS182. Les vacunes StreptInCor i P * 17, ambdues basades també en la regió de repetició C, estimulen les respostes protectores en els models de desafiament GAS del ratolí183,184. S'ha dut a terme un ampli perfil de seguretat de MJ8CombiVax i StreptInCor en models de rata i minipig, respectivament, en preparació per a assaigs de fase I. No es va observar cap evidència d'autoimmunitat o toxicitat relacionada amb la vacuna amb cap candidat.

Taula 2|Assajos clínics de candidats a la vacuna GAS (després de 2004)

Candidats a vacuna de proteïna no M

Numerous studies have identified non-M protein antigens that are protective against GAS challenge in animal models. Multicomponent formulations of selected antigens with high gene carriage and low sequence variation within the global GAS population can theoretically offer high vaccine coverage17, and several experimental vaccines employing this strategy are efficacious in animal models. Leading candidates include the GlaxoSmithKline three-component vaccine (SLO, S. pyogenes adhesion and division protein (SpyAD) and SpyCEP)187, Vaxcyte's VAX-A1 (ScpA, SLO, and SpyAD conjugated to GAS cell wall carbohydrate containing only poly rhamnose (SpyAD-GACPR) 188, Combo#5 (arginine deiminase (ADI), trigger factor (TF), SpyCEP, ScpA, and SLO)189,190, 5CP (Sortase A (SrtA), ScpA, SpyAD, SpyCEP, and SLO)191 and Spy7 (ScpA, SpyAD, oligopeptide-binding protein (OppA), pullulanase A (PulA), Spy1228, Spy1037 and Spy0843)192, which when formulated with alum (or CpG oligodeoxynucleotides in the case of the 5CP vaccine) all stimulate protective immune responses in mouse models of GAS infection. Combo#5/alum vaccination also significantly reduces symptoms of pharyngitis and tonsillitis in non-human primates19. Another candidate, TeeVax, targets multiple T antigens of GAS pili using a multivalent approach analogous to the strategy employed for the StreptAnova vaccine. TeeVax/alum induces modest protection in an invasive GAS mouse model and antiserum from vaccinated rabbits reacts to all 21 T antigens included within the vaccine (representing >95% de tots els serotips de tee coneguts) així com tres subtipus no vacunals193.

Perspectives per a la investigació i desenvolupament de vacunes GAS

Els darrers anys s'han revitalitzat els esforços de les parts interessades clau per coordinar i guiar la investigació de la vacuna GAS. La investigació i el desenvolupament de vacunes contra GAS es va declarar una prioritat de la resolució global de l'OMS de 2018 sobre ARF i RHD194 i l'OMS afirma com una intervenció clau contra les tendències creixents d'infeccions invasives per GAS i l'ús excessiu d'antibiòtics16. L'OMS ha publicat ara un full de ruta per a la tecnologia de desenvolupament de vacunes GAS que detalla les característiques preferides del producte i les activitats de recerca prioritàries per abordar les llacunes científiques, donar suport a l'avaluació clínica i guiar la presa de decisions polítiques16. La investigació i desenvolupament de vacunes GAS ha patit una manca d'inversió financera en el passat, però una anàlisi econòmica i salut recent estima que una vacuna que compleixi les característiques preferides del producte de l'OMS evitaria fins a 1.000 milions de dòlars en costos associats al GAS cada any en el Estats Units 195. Es preveuen avenços en la formulació i el lliurament de vacunes per millorar les estratègies de vacunació amb GAS. Tots els candidats a la vacuna GAS provats en assaigs clínics fins ara s'han formulat amb alum i, per tant, afavoreixen les respostes de tipus cèl·lula TH2 (anticossos), tot i que estudis preclínics recents amb l'adjuvant experimental CAF® 01 i emulsions que contenen la saponina QS21 apunten a la importància d'induir respostes tant cel·lulars (cèl·lules TH1) com d'anticossos en la immunitat GAS184,190. El lliurament de la vacuna amb pegat de microarrays ofereix els avantatges d'estalviar dosis potencials amb una immunogenicitat millorada, una vida útil més llarga i una facilitat d'ús en comparació amb la vacunació intramuscular. Recentment es va avaluar l'eficàcia del candidat a la vacuna J8-DT mitjançant el lliurament de pegats de microarrays d'alta densitat, demostrant la inducció de cèl·lules TH1/TH2 i una protecció superior sobre la vacunació intramuscular contra la infecció de la pell per GAS en ratolins196. Tot i que no són representacions perfectes de la malaltia GAS humana, s'han establert i estandarditzat models animals valuosos per estudiar candidats a la vacuna GAS, inclòs un model de ratolí humanitzat per avaluar la infecció invasiva per GAS197, un model d'infecció de la pell del ratolí198 i un model de primats no humans de faringitis per GAS19. . A més, s'espera que un model de desafiament de GAS humà establert recentment per investigadors a Austràlia reveli correlacions de protecció immune i acceleri l'avaluació clínica de les vacunes actuals i futures20.

Conclusions i perspectives de futur

Els brots de GAS continuen sorgint a tot el món, causant una incidència significativa de malalties i que requereixen un seguiment atent amb esforços continus que integren laboratoris de recerca i de salut pública clau per definir les trajectòries evolutives de les poblacions de GAS patògens. Tot i que l'epidemiologia de la infecció per GAS ha canviat substancialment en alguns països desenvolupats durant l'últim segle d'acord amb els factors socioeconòmics canviants, els esforços coordinats per construir nodes de capacitat i vigilància en entorns amb pocs recursos són essencials tant per definir les cadenes de transmissió de GAS com per proporcionar un marc per avaluar l'impacte de futures mesures preventives. Tot i que existeix un conjunt de treballs significatiu que descriu els mecanismes de virulència GAS, s'estan documentant noves interaccions hoste-patogen, com ara la divisió del mecanisme proinflamatori GSDMA per la proteasa de cisteïna GAS SpeB, que desencadena la piroptosi. L'estudi directe dels humans infectats amb GAS ha aportat noves perspectives, com ara el paper de les cèl·lules MAIT en pacients amb STSS. El treball posterior amb material de pacients humà està clarament justificat i proporcionarà coneixements valuosos per al desenvolupament de futures terapèutiques i profilàctiques. La identificació de mutacions PBP2x de primer pas en GAS que han provocat la no susceptibilitat a la penicil·lina en altres espècies d'estreptocòcs és molt preocupant. El desenvolupament d'una vacuna GAS segura i eficaç per reduir la càrrega de la malaltia del GAS és ara clarament reconegut com una prioritat per l'OMS, els desenvolupadors de vacunes i altres parts interessades clau. La comercialització, la distribució i l'adopció generalitzada d'aquesta vacuna faria molt per reduir la càrrega de la malaltia GAS, la suma de la qual és una de les principals causes de morts per malalties infeccioses a tot el món.

Referències

1. Walker, MJ et al. Manifestacions de la malaltia i mecanismes patògens de l'estreptococ del grup A. Clin. Microbiol. Rev. 27, 264–301 (2014).

2. McMillan, DJ et al. Model actualitzat de proteïnes Streptococcus M del grup A basat en un estudi global global. Clin. Microbiol. Infectar. 19, E222–E229 (2013).

3. Steer, AC, Law, I., Matatolu, L., Beall, BW i Carapetis, JR Distribució global de tipus emm dels estreptococs del grup A: revisió sistemàtica i implicacions per al desenvolupament de vacunes. Lancet Infect. Dis. 9, 611–616 (2009).

4. Lynskey, NN et al. L'aparició del clon de Streptococcus pyogenes M1T1 toxigènic dominant durant l'augment de l'activitat de l'escarlatina a Anglaterra: un estudi epidemiològic molecular basat en la població. Lancet Infect. Dis. 19, 1209–1218 (2019). Aquest article informa d'un nou llinatge dominant d'emm1 GAS (M1UK) que es caracteritza per una major producció de SpeA, que pot estar contribuint a l'augment de l'escarlatina i les infeccions invasives a Anglaterra.

5. Tse, H. et al. Caracterització molecular del brot d'escarlatina de Hong Kong de 2011. J. Infectar. Dis. 206, 341–351 (2012).

6. Davies, MR et al. L'aparició de clons de Streptococcus pyogenes emm12 d'escarlatina a Hong Kong s'associa amb l'adquisició de toxines i la resistència a múltiples fàrmacs. Nat. Genet. 47, 84–87 (2015).

7. Turner, CE et al. Augment de l'escarlatina a Anglaterra i anàlisi genètica molecular al nord-oest de Londres, 2014. Emerg. Infectar. Dis. 22, 1075–1078 (2016).

8. Deng, W. et al. L'exotoxina B pirogènica estreptocòccica escinda GSDMA i desencadena la piroptosi. Nature 602, 496–502 (2022). Aquest article demostra que SpeB desencadena la piroptosi dels queratinòcits mitjançant l'escissió de GSDMA, proporcionant un mecanisme per a l'estimulació de la resposta inflamatòria a la capa de cèl·lules epitelials.

9. LaRock, DL et al. L'estreptococ del grup A indueix la piroptosi dependent de GSDMA en els queratinòcits. Nature 605, 527–531 (2022). Aquest article demostra el paper de SpeB en l'activació independent de la caspasa 1-de GSDMA a les cèl·lules de la pell.

10. Emgård, J. et al. Les cèl·lules MAIT contribueixen principalment a la resposta de citocines a la síndrome de xoc tòxic estreptocòcic del grup A. Proc. Natl Acad. Ciència. EUA 116, 25923–25931 (2019).

11. Musser, JM et al. La susceptibilitat in vitro reduïda de Streptococcus pyogenes als antibiòtics -lactàmics associada a mutacions en el gen pbp2x està geogràficament generalitzada. J. Clin. Microbiol. 58, e01993-19 (2020).

12. Hayes, A., Lacey, JA, Morris, JM, Davies, MR i Tong, SYC Variació de la seqüència restringida a les proteïnes d'unió a la penicil·lina de Streptococcus pyogenes. mSphere 5, e00090-20 (2020). 13. Chochua, S. et al. Caracterització basada en la seqüència de la població i del genoma complet dels estreptococs invasius del grup A recuperats als Estats Units el 2015. mBio 8, e01422-17 (2017). Aquest treball presenta una caracterització genòmica detallada a gran escala basada en la població d'aïllats de GAS invasius als Estats Units.

14. Vannice, KS et al. La mutació de Streptococcus pyogenes pbp2x confereix una susceptibilitat reduïda als antibiòtics -lactàmics. Clin. Infectar. Dis. 71, 201–204 (2020).

15. Chochua, S. et al. Variants 2x de proteïna d'unió a la penicil·lina estreptocòccica del grup A invasives associades a una susceptibilitat reduïda als antibiòtics -lactàmics als Estats Units, 2015-2021. Antimicrobiano. Agents Chemother. 66, e0080222 (2022).

16. Vekemans, GR i Kim El camí cap a les vacunes contra l'estreptococ del grup A: full de ruta tecnològic de recerca i desenvolupament de l'OMS i característiques preferides del producte. Clin. Infectar. Dis. 69, 877–883 (2019).

17. Davies, MR et al. Atles de candidats a la vacuna contra l'estreptocòc del grup A compilats mitjançant genòmica comparada a gran escala. Nat. Genet. 51, 1035–1043 (2019). Aquest estudi utilitza conjunts de dades genòmiques globals de GAS per desenvolupar una plataforma

18. Disseny de vacunes basat en la genòmica. Dale, JB i Walker, MJ Actualització sobre el desenvolupament de la vacuna contra l'estreptocòc del grup A. Curr. Opina. Infectar. Dis. 33, 244–250 (2020).

19. Rivera-Hernandez, T. et al. Una vacuna experimental contra l'estreptococ del grup A que redueix la faringitis i l'amigdalitis en un model de primats no humans. mBio 10, e00693-19 (2019).

20. Osowicki, J. et al. Un model d'infecció humana controlada de faringitis per Streptococcus pyogenes (CHIVAS-M75): un estudi observacional de recerca de dosis. Lancet Microbe 2, e291–e299 (2021). Aquest document històric informa del primer model d'infecció humana controlada per GAS de faringitis.

21. Hand, RM, Snelling, TL & Carapetis, JR Estreptococ del grup A. a Hunter's Tropical Medicine and Emerging Infectious Diseases (eds Ryan, ET, Hill, DR, Solomon, T., Aronson, NE i Endy, TP) 429–438 (Elsevier, 2020).

22. Miller, KM et al. La càrrega global del mal de coll i la faringitis per estreptococ del grup A: una revisió sistemàtica i metaanàlisi. EClinicalMedicine 48, 101458 (2022).

23. Cannon, JW et al. Les càrregues econòmiques i sanitàries de les malalties causades per l'estreptococ del grup A a Nova Zelanda. Int. J. Infectar. Dis. 103, 176–181 (2021).

24. Ordunez, P. et al. Càrrega de malaltia cardíaca reumàtica, tendències i desigualtats a les Amèriques, 1990-2017: un estudi basat en la població. Lancet Glob. Salut 7, e1388–e1397 (2019).

25. Lv, M. et al. Càrrega global de cardiopatia reumàtica i la seva associació amb l'estat de desenvolupament socioeconòmic, 1990-2019. Eur. J. Prev. Cardiol. 29, 1425–1434 (2022).

26. de Loizaga, SR et al. Malaltia cardíaca reumàtica als Estats Units: oblidada però no desapareguda: resultats d'una revisió multicèntrica 10-any. Melmelada. Cor Assoc. 10, e020992 (2021).

27. Oliver, J. et al. Les infeccions anteriors de la pell i la gola per estreptococs del grup A s'associen individualment amb febre reumàtica aguda: proves de Nova Zelanda. BMJ Glob. Salut 6, e007038 (2021).

28. Barth, DD et al. Protocol d'estudi de peces que falten: vigilància prospectiva per determinar l'epidemiologia de la faringitis i l'impetigen estreptocòcic del grup A a la remota Austràlia Occidental. BMJ Open 12, e057296 (2022).

29. Park, DW et al. Incidència i característiques de l'escarlatina, Corea del Sud, 2008-2015. Emerg. Infectar. Dis. 23, 658–661 (2017).

30. Yung, CF i Thoon, KC Un brot d'escarlatina d'un 12-any a Singapur. Lancet Infect. Dis. 18, 942 (2018).

31. Lamagni, T. et al. Ressorgiment de l'escarlatina a Anglaterra, 2014–16: un estudi de vigilància basat en la població. Lancet Infect. Dis. 18, 180–187 (2018).

32. Cubria, MB, Delgado, J., Shah, BJ, Sanson, MA i Flores, AR Identificació de les soques d'estreptococ del grup A epidèmiques d'escarlatina a la població pediàtrica de Houston, TX, EUA. Accés. Microbiol. 3, 000274 (2021).

33. Walker, MJ et al. Detecció de l'epidèmia d'escarlatina estreptococ del grup A a Austràlia. Clin. Infectar. Dis. 69, 1232–1234 (2019).

34. Watts, V. et al. Augment del risc de malaltia invasiva d'estreptococ del grup A per a contactes domèstics de casos d'escarlatina, Anglaterra, 2011-2016. Emerg. Infectar. Dis. 25, 529–537 (2019).

35. Ron, M. et al. Emm93 invasiu resistent a múltiples fàrmacs.0 Soca de Streptococcus pyogenes que alberga una nova illa genòmica, Israel, 2017–2019. Emerg. Infectar. Dis. 28, 118–126 (2022).

36. Tyrrell, GJ, Bell, C., Bill, L. i Fathima, S. Increment incidence of invasive Group A Streptococcus disease in first nations population, Alberta, Canadà, 2003–2017. Emerg. Infectar. Dis. 27, 443–451 (2021).

37. Valenciano, SJ et al. Infeccions invasives per estreptocòcs del grup A entre persones que s'injecten drogues i persones sense llar als Estats Units, 2010-2017. Clin. Infectar. Dis. 73, e3718–e3726 (2021).

38. Phillips, GN Jr, Flicker, PF, Cohen, C., Manjula, BN i Fischetti, VA Proteïna M estreptocòccica: -estructura i disposició de bobina helicoïdal a la superfície cel·lular. Proc. Natl Acad. Ciència. EUA 78, 4689–4693 (1981).

39. Li, Z. et al. Una sèrie de subtipus de gens de proteïna M en 1064 aïllats recents d'estreptococs invasius del grup A recuperats de la vigilància activa del nucli bacterià. J. Infectar. Dis. 188, 1587–1592 (2003).

40. Valderrama, JA et al. La proteïna M estreptocòccica del grup A activa l'inflamsoma NLRP3. Nat. Microbiol. 2, 1425–1434 (2017). Aquest informe exhaustiu demostra que la proteïna M1 desencadena l'activació de l'inflamsoma NLRP3 depenent de la caspasa 1-, provocant la mort de cèl·lules de macròfags piroptòtics.

41. Richter, J. et al. Les estreptòlisis són els activadors primaris de l'inflamsoma en els macròfags durant la infecció per Streptococcus pyogenes. Immunol. Biol cel·lular. 99, 1040–1052 (2021).

42. Okada, N., Liszewski, MK, Atkinson, JP i Caparon, M. La proteïna del cofactor de membrana (CD46) és un receptor de queratinòcits per a la proteïna M de l'estreptococ del grup A. Proc. Natl Acad. Ciència. EUA 92, 2489–2493 (1995).