Pacients amb cistinosi nefropàtica infantil a Alemanya i Àustria: un estudi de cohort retrospectiu

RESUM

1. Antecedents

La cistinosi nefropàtica infantil (INC) és un trastorn d'emmagatzematge lisosomal poc freqüent que provoca una malaltia renal crònica progressiva (ERC) i una varietat de manifestacions extrarenals. Aquesta malaltia òrfena continua sent un repte per als pacients, les seves famílies i els professionals sanitaris. Actualment no hi ha cap estudi exhaustiu sobre el curs clínic dels pacients a Alemanya i Àustria.

2. Mètodes

Es va realitzar un estudi de cohort retrospectiu que va incloure 74 pacients en onze centres d'atenció. Les dades sobre el moment del diagnòstic, l'estadi d'ERC, els nivells de cistina de leucòcits (LCL), les manifestacions extrarenals i el tractament es van recollir de les fitxes mèdiques i es van analitzar posteriorment mitjançant estadístiques exploratòries. L'edat d'inici de la teràpia de substitució renal (KRT) es va avaluar mitjançant anàlisis de Kaplan-Meier per a diferents grups de pacients.

3. Resultats

Els pacients van ser diagnosticats a una edat mitjana de 15 mesos (IQR: 10–29, rang: 0–11{0), l'any més recent de naixement no es va associar amb un diagnòstic anterior. La teràpia oral que esgota la cistina (és a dir, la cisteamina) es va prescriure a una dosi mitjana d'1,26 g/m2 per dia (IQR: 1,03-1,48, rang: 0,22-1,99). El 69,2 per cent de les 198 mesures de LCL de 67 pacients es trobaven dins del rang objectiu desitjat (menys o igual a 1 nmol de cistina/mg de proteïna). Les LCL mitjanes de temps per pacient (n=65) van ascendir a 0,57 nmol de cistina/mg de proteïna (IQR: 0,33–0,98, rang: 0,07–3,13) quan es consideren només valors d'almenys 1 any després de l'inici de la teràpia. L'alçada mitjana global de 242 mesures de 68 pacients es trobava al percentil 7 (IQR: 1-25, rang: 1-99). El 40,5 per cent dels valors eren inferiors o iguals al 3r percentil. El sexe del pacient i l'any de naixement no es van associar amb l'edat a l'inici de la KRT, però els pacients diagnosticats abans dels 18 mesos van requerir KRT significativament més tard que els pacients diagnosticats a l'edat de 18 mesos o més (p {{47} },033): la supervivència renal mitjana va ser de 21 anys (IC del 95%: 16, -) enfront de 13 anys (IC del 95%, 10, -), respectivament.

4. Conclusió

El diagnòstic precoç i l'inici de la teràpia que esgota la cistina són importants per a la supervivència renal en nens amb INC. Les dosis de cisteamina i el LCL van demostrar que el tractament en aquesta cohort complia els estàndards internacionals encara que hi ha una gran varietat interindividual. El creixement dels pacients i altres aspectes de la malaltia s'han de gestionar de manera més eficaç en el futur.

5. Paraules clau

cistinosi, diàlisi, trasplantament de ronyó, creixement, malaltia metabòlica, malaltia rara, malaltia renal crònica.

Feu clic aquí per obtenir informació sobre els avantatges de Cistanche

INTRODUCCIÓ

La cistinosi nefropàtica infantil (INC), MIM 219800, és un trastorn d'emmagatzematge lisosomal a causa de la pèrdua de funció de la cistinosi del simportador de protons/cistina a les membranes lisosòmiques. Representa el 95 per cent de tots els casos, és la forma de cistinosi més freqüent però també la més severa (1).

Es deu a mutacions bial·lèliques del gen 12-exó CTNS a la regió del cromosoma 17p13 (2, 3). Fins ara, s'han descrit més de 140 tipus diferents de mutacions, la més comuna als nord-europeus és la supressió de 57 kb de la regió promotora i els 10 primers exons del gen CTNS juntament amb dos gens aigües amunt (4, 5).

En estudis del nord d'Europa realitzats durant el segle XX, la prevalença d'INC es va estimar en {{0}},3 a 0,9 per 100,000 nascuts vius (6). El 2018/19, un estudi de cribratge de 292000 nounats alemanys que utilitzaven PCR múltiple i seqüenciació de nova generació va detectar 2 pacients (7, 8). Segons la Clínica Interdisciplinària de Cistinosi de Rosenheim, actualment hi ha aproximadament 130 pacients amb INC pediàtrics i adults a Alemanya. En aquesta clínica, tots els pacients alemanys INC tenen l'oportunitat de rebre atenció interdisciplinària estandarditzada i coordinada a intervals anuals (9).

A INC, diversos mecanismes expliquen el fenotip (10). Tanmateix, malgrat molts esforços, encara no se sap del tot com s'interrelacionen aquests mecanismes o com afecten el curs clínic de la malaltia.

L'eflux lisosomal de cistina al citoplasma depèn principalment de la cistinosi. Després de la pèrdua de funció de la cistinosi a INC, l'aminoàcid s'acumula i cristal·litza dins del lisosoma (11). També s'han explorat a INC (10) alteracions en el metabolisme mitocondrial, la dinàmica lisosomal, l'autofàgia, l'apoptosi, la via mTORC1- i les respostes inflamatòries.

El diagnòstic d'INC es confirma mitjançant la mesura de LCL elevat (els nivells de subjectes sans estan per sota de 0,2 nmol de cistina/mg de proteïna), l'examen amb llum de fenda dels cristalls de cistina corneal que es fan evidents als 18 mesos a l'edat de 18 mesos. més recent i la seqüenciació del gen CTNS (1, 12).

Tot i que la cistinosi s'expressa a tots els teixits, les manifestacions de l'INC varien en grau de gravetat i temps d'inici: els nens presenten majoritàriament la síndrome de Fanconi renal abans del primer aniversari, que es manifesta com a manca de creixement, poliúria, polidipsia, vòmits, deshidratació, electròlits. desequilibri i raquitisme hipofosfatèmic. Aquests símptomes són causats per la fallada de les cèl·lules tubulars proximals renals per reabsorbir aigua, glucosa, aminoàcids, àcid úric, carnitina, fosfat, bicarbonat i altres molècules petites (1). En la vida posterior, la funció glomerular també deteriora un fenomen que s'ha relacionat amb lesions patognomòniques dels podòcits (13, 14). Quan es tracta adequadament, la necessitat de la teràpia de substitució renal (KRT) es pot retardar fins a la segona o fins i tot la tercera dècada de la vida (15), les cohorts històriques van arribar a la insuficiència renal terminal als 10 anys aproximadament (16).

Moltes complicacions extrarenals acompanyen l'INC i afecten fortament la qualitat de vida d'un pacient: les manifestacions oftalmològiques poden afectar totes les parts de l'ull; un símptoma precoç i freqüent és la fotofòbia a causa de la deposició de cristalls corneals (17). Els símptomes gastrointestinals de l'INC són causats pel tractament amb cisteamina i/o per la deposició de cistina a la paret intestinal (18). Les complicacions endocrinològiques més freqüents de la malaltia són l'hipotiroïdisme, la diabetis mellitus (1), el retard puberal (19, 20) i la infertilitat masculina (21). El deteriorament muscular no només preocupa pel metabolisme i la força dels ossos, sinó que pot provocar dificultats per deglutir i insuficiència respiratòria (16, 18). La baixa estatura, el dolor esquelètic i les deformitats, així com un major risc de fractures, són més freqüents en INC i el creixement també sembla seguir un patró diferent que en altres entitats nosològiques de malaltia renal crònica (ERC) (22, 23). Un defecte primari en els osteoblasts i osteoclasts cistinòtics, així com les implicacions secundàries de l'INC expliquen l'anomenada malaltia òssia metabòlica associada a la cistinosi (22, 24, 25). També s'han reportat implicacions de la malaltia que varien individualment, neurològiques (26), hematològiques, dermatològiques, cardíaques i psicosocials (27).

Si no es tracten, la morbiditat i la mortalitat en INC són altes (1, 16, 28): a causa del desenvolupament d'una teràpia específica i de suport adequada, els pacients amb l'anterior malaltia exclusivament pediàtrica avui poden viure més enllà dels 40 anys (29): En la malaltia renal terminal, es proporcionen diàlisi i trasplantament de ronyó. Les manifestacions extrarenals de l'INC es tracten segons els símptomes, per exemple mitjançant l'administració de tiroxina o hormones de creixement (12). L'única teràpia específica disponible actualment per a l'INC és l'agent que esgota la cistina cisteamina, que s'administra per via oral. Tot i que la cisteamina no és un tractament de rescat per a la síndrome de Fanconi i no pot curar l'INC, pot retardar la progressió de la malaltia (16, 30). Actualment, es disposa d'un bitartrat de cisteamina d'alliberament immediat (IRC, que s'ha d'administrar estrictament cada 6 h) i d'una formulació d'alliberament prolongat (ERC, per dosificació dues vegades al dia) (31). Es necessita l'aplicació tòpica de cisteamina per abordar la còrnia avascular (32).

S'estan investigant formulacions de cisteamina millorades i nous enfocaments basats en mecanismes descoberts recentment (10). Un assaig clínic de fase I/II està en curs (NCT03897361) per examinar la seguretat i l'eficàcia del trasplantament autòleg de cèl·lules mare hematopoètiques que expressen el gen CTNS després de la modificació lentiviral ex vivo.

El present estudi avalua el curs clínic de l'INC en una gran cohort alemanya-austríaca, caracteritza els factors associats a la progressió de la malaltia i explora les possibilitats de millora de la qualitat i l'estructura de l'atenció sanitària.

Herba Cistanche

MÈTODES

Per participar, els pacients havien de ser diagnosticats amb INC i haver rebut tractament a Alemanya o Àustria durant els darrers 10 anys. Era obligatori el consentiment informat per escrit dels mateixos pacients i/o dels seus pares/tutors. El comitè d'ètica de la Facultat de Medicina de Hannover va rebre l'aprovació del comitè d'ètica superior. L'estudi va ser realitzat per la Declaració d'Hèlsinki.

Les dades de referència incloïen la data de naixement, el sexe, l'hora del diagnòstic inicial i l'inici de la teràpia sistèmica que esgota la cistina, la diàlisi i el trasplantament renal.

Les dades es van recollir de manera retrospectiva dels registres de salut del pacient als hospitals cooperants: aquests incloïen l'examen de rutina més recent juntament amb els resultats de l'examen a intervals aproximadament 12-mensuals des d'aquest moment fins a 10 anys abans i en el moment de l'inici. diagnòstic.

Es van buscar dades antropomètriques, paràmetres de laboratori, medicaments i símptomes clínics en els registres dels pacients dels exàmens de rutina. Es van calcular percentils per a l'alçada i el pes del pacient (33). Paràmetres de laboratori per calcular la taxa de filtració glomerular estimada (eGFR) segons Schwartz 2009 [0,413 x (alçada en cm/sèrica-creatinina en mg/dl)] ( 34) i l'estadi de CKD segons KDIGO 2012 (35), així com el nivell de cistina en glòbuls blancs mixtes (nmol cistina/mg de proteïna) per controlar la teràpia amb cisteamina. Es va aïllar una fracció de leucòcits mitjançant centrifugació de gradient de densitat. El contingut de cistina es va analitzar mitjançant GC-MS i es va normalitzar al contingut de proteïnes, els nostres resultats es van multiplicar per un factor de 2 per obtenir 1/2 resultats de cistina. Els valors de tall eren de 0,1 a 0,5 nmol de cistina/mg de proteïna per als portadors i el control de la teràpia suficient en pacients amb INC es va definir com a LCL per sota d'1.00 nmol de cistina/mg de proteïna.

Les dades addicionals incloïen informació sobre medicaments: cisteamina en g/m2 per dia calculada segons DuBois (36) amb sobredosi definida en el màxim recomanat d'1,95 g/m2 per dia (12), tipus de cisteamina (IRC vs. ERC), ús de teràpia amb hormona de creixement i més medicaments de suport. La manifestació d'anèmia, hipotiroïdisme, raquitisme, deformitats esquelètiques, símptomes gastrointestinals, oftalmològics, neurològics i musculars, així com la necessitat d'alimentació per sonda, es van registrar com a variables binàries.

Per a l'anàlisi estadística, es va utilitzar R (versió: 4.0.5) (37). Es van incloure tots els valors documentats per als paràmetres de laboratori i la dosi de cisteamina. Les dades contínues es van informar mitjançant la mitjana aritmètica i la desviació estàndard (SD) o la mitjana, el rang interquartil (IQR) i el rang quan les dades no seguien una distribució normal segons la prova de Shapiro-Wilk. Les dades categòriques es van expressar mitjançant recomptes i percentatges; les freqüències relatives sempre es refereixen al nombre total de pacients, independentment dels valors que falten. El focus principal es va centrar en els estimadors de Kaplan-Meier, incloent intervals de confiança del 95% (IC del 95%) i proves de rang logarítmic per al valor p. El nivell de significació es va establir a p=0.05. Temps fins que es va analitzar el KRT (edat en anys a la primera diàlisi o trasplantament de ronyó) i es va estratificar per edat en el diagnòstic inicial, sexe i any de naixement per investigar si el tractament estava relacionat amb l'època. Per examinar les possibles correlacions de dades que no seguien una distribució normal, es van utilitzar diagrames de dispersió i la correlació de Spearman. Com més proper sigui el valor absolut del coeficient ρ de Spearman a 1, més correlacionen les dades. Aquí, p es va establir en 0,02 per augmentar la probabilitat de rebutjar la hipòtesi nul·la.

Suplement de Cistanche

DISCUSSIÓ

Els nostres resultats indiquen que el tractament amb esgotament de cistina d'INC a Alemanya i Àustria és comparable a altres dades internacionals recentment informades, amb la durada de la supervivència renal determinada per l'edat en el moment del diagnòstic i l'inici posterior de la teràpia amb cisteamina.

1. Presentació clínica

Malgrat l'enorme progrés que s'ha fet en el tractament durant les últimes dècades, l'INC continua sent una malaltia crònica greu (16, 28, 29).

Sovint, el primer signe d'INC observat pels pares i els metges és el fracàs de prosperar (38). Vam observar que els nens sovint necessitaven el suport de l'alimentació per sonda a una edat primerenca, continuant durant diversos anys. El creixement ha estat un paràmetre de resultat important en estudis anteriors, ja que reflecteix les influències multifactorials de diferents aspectes de la malaltia, així com l'èxit terapèutic (29, 38). Vam poder demostrar que, tot i que la medicació a Alemanya i Àustria va començar a una edat primerenca, els pacients es van mantenir molt baixos. Els nostres resultats estan en concordança amb un altre estudi centrat en el creixement corporal del pacient abans de l'inici de la KRT (23). No obstant això, les nostres dades no van ser suficients per explicar la gran varietat interindividual, amb diversos pacients amb menys dificultats que altres. Aquests resultats podrien indicar una millora en la durada de la teràpia i els desenvolupaments mèdics en els darrers anys, ja que els percentils patològics es van concentrar majoritàriament en edats més joves i adults nascuts abans del 2001. Tot i que encara són necessaris anàlisis exhaustives del seu impacte en el creixement en pacients amb INC, recomanem un inici precoç del tractament amb GH en la infància per a nens amb INC basat en el suggeriment de dirigir la població general de nadons amb ERC (39).

El nostre estudi també va demostrar que hi va haver insuficiència renal posterior amb l'avançament de l'edat. La supervivència renal mitjana global en pacients alemanys i austríacs corresponia a la gran cohort europeu-turca analitzada recentment per Emma et al. (29). També vam demostrar que en pacients alemanys-austríacs, el moment del diagnòstic inicial va representar una gran diferència en la supervivència renal mitjana amb el nostre punt de tall a l'edat d'1,5 anys (escollit arbitràriament a una edat més jove que en estudis anteriors (15, 30). ), orientat a l'edat en el diagnòstic inicial de la nostra cohort).

La informació sobre els símptomes extrarenals i el seu inici no es va poder determinar tan a fons com s'havia previst, però els nostres resultats encara van proporcionar una visió dels grans reptes d'aquesta malaltia. Corresponent als estudis internacionals (30, 40), l'hipotiroïdisme, l'anèmia, les complicacions oftalmològiques, esquelètiques i gastrointestinals eren manifestacions molt freqüents de l'INC. Tenint en compte els registres sanitaris incomplets sobre aquest tema, és probable que s'afectessin més pacients dels que es documentava a la present estudi.

Cistanche en pols

2. Qualitat de l'assistència sanitària

Vam tenir com a objectiu caracteritzar el curs clínic dels pacients alemanys austríacs amb INC, amb un enfocament principal a avaluar la qualitat de la seva assistència sanitària mitjançant dades sobre el diagnòstic i el tractament inicials, així com l'anàlisi de la dosi i el seguiment de teràpies específiques.

Segons les troballes de Bertholet-Thomas et al. (15), la nostra cohort era representativa de la gestió de l'INC a les nacions desenvolupades. Vam demostrar que l'aplicació sistèmica de cisteamina es va oferir als pacients molt aviat després del diagnòstic inicial, abordant la importància de la teràpia que esgota la cistina. Les dosis prescrites de cisteamina sistèmica estaven a un nivell òptim segons els estàndards internacionals (12), independentment de si s'utilitzava IRC o ERC. No es van documentar sobredosis rellevants.

Com que la mesura dels LCL proporciona una visió indirecta de l'adherència dels pacients i l'èxit general del tractament amb cisteamina, analitzar aquest aspecte a fons va ser important en aquest estudi. La teràpia té com a objectiu mantenir-se inferior o igual a 1 nmol de cistina/mg de proteïna, amb un resultat òptim que sigui un nivell inferior o igual a 0,5 (31). Vam trobar que la nostra cohort tenia LCL satisfactoris en general quan es calculava la mitjana de temps per a cada pacient, així com quan es consideraven totes les mesures individualment. La teràpia de la nostra cohort semblava ser especialment eficient després d'uns quants anys de tractament, cosa que s'indica per l'observació que aquests valors per sobre d'1 nmol de cistina/mg de proteïna es troben a edats més joves que els suficients LCL. La comparació de les nostres troballes amb dades internacionals (15, 29) és notable, ja que demostra que, tot i que hi podria haver marge de millora a nivell individual, aquesta cohort tenia un control de teràpia global excepcional basat en LCL. Tanmateix, l'assaig per detectar LCL, l'estàndard d'or actual per controlar la teràpia amb cisteamina, és tècnicament exigent i no sempre està disponible. Els biomarcadors d'activació de macròfags són candidats prometedors de seguiment, reflectint la inflamació mediada per macròfags en la cistinosi. Entre ells, l'activitat de l'enzim quitotriosidasa va demostrar ser un bon predictor de LCL i es va correlacionar significativament amb complicacions extrarenals (41). La concentració de ceroide als macròfags (un producte de l'oxidació lisosomal de LDL que té un paper important en el desenvolupament de l'aterosclerosi) podria convertir-se en un futur marcador per controlar les propietats antioxidants de la cisteamina (42). El seguiment de l'adherència a la teràpia no s'ha de limitar a l'anàlisi dels efectes directes de la cisteamina, sinó que també ha d'incloure el seguiment de biomarcadors de les complicacions de la malaltia, com ara l'estat òssia (43), la funció tiroïdal i el metabolisme de la glucosa. El biomarcador clínic més rellevant relacionat amb l'efecte de la cisteamina segueix sent, sens dubte, la preservació de la taxa de filtració glomerular (44) i podria ser la millor motivació per a l'adhesió a la teràpia.

L'edat al diagnòstic inicial a la nostra cohort de pacients era comparable a les experiències recents en altres països (15, 29). Curiosament, en la nostra cohort que abasta quatre dècades, una data de naixement més recent no es va associar amb un diagnòstic precoç o una supervivència renal millorada de manera rellevant, la qual cosa condueix a la hipòtesi que la consciència per al diagnòstic de la cistinosi en el primer any de vida no ha augmentat i un òptim. potser ja s'ha assolit un enfocament terapèutic. Per tant, s'han d'implementar noves iniciatives, com ara el cribratge del nounat per permetre un diagnòstic més precoç, per aconseguir resultats encara més favorables. Cal assenyalar, però, que actualment no està clar si el tractament amb cisteamina té més avantatges que riscos quan s'inicia abans que els nens experimentin símptomes d'INC.

3. Limitacions

Les limitacions del nostre estudi estaven estretament relacionades amb la seva naturalesa retrospectiva i consistien principalment en registres incomplets d'alguns pacients, així com en una distribució heterogènia de la durada del seguiment individual.

No hi havia informació disponible sobre el defecte genètic subjacent.

Particularment en els casos en què no es va informar de manifestacions extrarenals, no estava clar si faltava la informació o si els símptomes no es van produir, de manera que podrien haver-se vist afectats més pacients. Per tant, els nostres números en aquestes manifestacions s'han d'entendre com a mínims. A més, l'edat d'inici dels pacients es va mantenir incerta. Pel que fa a totes les manifestacions extrarenals i especialment a les nostres dades sobre creixement, no es va poder avaluar informació important: no es disposava de dades sobre medicació de suport, intervenció nutricional, acidosi, malaltia òssia i altres factors terapèutics i relacionats amb la malaltia.

Per a les anàlisis de Kaplan-Meier, es van incloure dades de vuit pacients, tot i que no se sabia si aquestes persones havien rebut diàlisi abans de la data de trasplantament documentada. En la nostra opinió, però, es va considerar important incloure dades sobre aquests pacients per evitar la pèrdua d'informació valuosa.

A més, tot i ser una gran cohort d'estudis nacionals sobre aquesta malaltia òrfena, l'anàlisi estadística encara era defectuosa a causa de la seva mida de mostra relativament petita.

Un cert nivell de biaix també podria haver tingut un paper, ja que les dates de naixement dels pacients van variar molt i l'atenció sanitària ha canviat fonamentalment per als pacients nascuts més recentment. Els canvis en la consciència i el coneixement profund de l'INC, els desenvolupaments farmacèutics com la disponibilitat de cisteamina i les hormones del creixement, els avenços en KRT, però també les característiques individuals dels pacients, com ara l'adherència i els aspectes psicosocials en general, poden haver tingut un impacte en les nostres observacions que no podem diferenciar. ni quantificar.

A més, pot haver-hi biaix de mostreig, ja que rarament hi ha programes coordinats per a la transició de l'atenció a centres especialitzats en l'edat adulta i, per tant, va ser molt difícil incloure pacients adults en aquest estudi. Els nefròlegs adults es van contactar molt àmpliament, però no van informar. La majoria de tots els centres de nefrologia pediàtrica d'Alemanya que tracten pacients amb cistinosi han inclòs les seves dades al registre de la Societat Alemanya de Nefrologia Pediàtrica. Segons la nostra opinió, establir registres nacionals i internacionals serà la clau per entendre i gestionar aquesta malaltia òrfena en el futur.

Càpsules de Cistanche

CONCLUSIÓ

Aquest estudi és el primer que caracteritza àmpliament una gran cohort de pacients amb INC a Alemanya i Àustria, centrant-se en la dècada anterior. Les nostres troballes subratllen que es necessita un seguiment continu dels efectes del tractament de les malalties rares per part d'iniciatives internacionals. Els nostres resultats confirmen informes internacionals recents que el tractament amb cisteamina és adequat, mentre que altres aspectes de la malaltia, com el creixement i el tractament de les manifestacions extrarenals, s'han d'optimitzar en el futur.

REFERÈNCIES

1. Gahl WA, Thoene JG, Schneider JA. Cistinosi. N Engl J Med. (2002) 347:111–21. doi: 10.1056/NEJMra020552

2. El Grup de Recerca Col·laborativa de la Cistinosi. Enllaç del gen de la cistinosi als marcadors del braç curt del cromosoma 17. Nat Genet. (1995) 10:246–8. doi: 10.1038/ng0695-246

3. Town M, Jean G, Cherqui S, Attard M, Forestier L, Whitmore SA, et al. Un nou gen que codifica una proteïna integral de membrana està mutat en la cistinosi nefropàtica. Nat Genet. (1998) 18:319–24. doi: 10.1038/ng0498-319

4. David D, Berlingerio SP, Elmonem MA, Arcolino FO, Soliman N, van den Heuvel B, et al. Bases moleculars de la cistinosi: distribució geogràfica, conseqüències funcionals de mutacions en el gen CTNS i potencial de reparació. Nefrona. (2019) 141:133–46. doi 10.1159/000495270

5. Freed KA, Blangero J, Howard T, Johnson MP, Curran JE, Garcia YR, et al. La supressió de 57 kb en pacients amb cistinosi s'estén a TRPV1 provocant una desregulació de la transcripció a les cèl·lules mononuclears de la sang perifèrica. J Med Genet. (2011) 48:563–6. doi: 10.1136/jmg.2010.083303

6. Levy M, Feingold J. Estimació de la prevalença en malalties renals d'un sol gen que progressen cap a insuficiència renal. Ronyó Int. (2000) 58:925–43. doi: 10.1046/j.1523-1755.2000.00250.x

7. Fleige T, Burggraf S, Czibere L, Haering J, Glück B, Keitel LM, et al. Seqüenciació de nova generació com a prova de segon nivell en el cribratge de nounats d'alt rendiment per a la cistinosi nefropàtica. Eur J Hum Genet. (2020) 28:193–201. doi 10.1038/s41431-019-0521-3

8. Hohenfellner K, Bergmann C, Fleige T, Janzen N, Burggraf S, Olgemoeller B, et al. Cribratge de nounats basats en moleculars a Alemanya: seguiment de la cistinosi. Mol Genet Metab Rep. (2019) 21:100514. doi 10.1016/j.ymgmr.2019.100514

9. Hohenfellner K, Deerberg-Wittram J. Atenció coordinada i rendible per a malalties rares: el programa de consulta ambulatòria de cistinosi a RoMed. NEJM Catal Innov Care Deliv. (2020) 1. doi: 10.1056/CAT.19.1116

10. Jamalpoor A, Othman A, Levtchenko EN, Masereeuw R, Janssen MJ. Mecanismes moleculars i opcions de tractament de la cistinosi nefropàtica. Tendències a Mol Med. (2021) 27:673–86. doi: 10.1016/j.molmed.2021.04.004

11. Thoene JG, Llimones RM. Acumulació de cistina en fibroblasts cistinòtics a partir de cistina lliure i lligada a proteïnes, però no de cisteïna. Biochem J. (1982) 208:823–30. doi: 10.1042/bj2080823

12. Emma F, Nesterova G, Langman C, Labbe A, Cherqui S, Goodyer P, et al. Cistinosi nefropàtica: un document de consens internacional. Trasplantament de Nephrol Dial. (2014) 29(Suppl 4):iv87. doi 10.1093/ndt/gfu090

13. Elmonem MA, Khalil R, Khodaparast L, Khodaparast L, Arcolino FO, Morgan J, et al. El mutant del peix zebra de cistinosi (CTNS) mostra una disfunció glomerular i tubular pronefrica. Ciència Rep. (2017) 7:42583. doi: 10.1038/srep42583

14. Ivanova EA, Arcolino FO, Elmonem MA, Rastaldi MP, Giardino L, Cornelissen EM, et al. La deficiència de cistinosi provoca danys i pèrdua dels podòcits associades a l'augment de la motilitat cel·lular. Ronyó Int. (2016) 89:1037–48. doi 10.1016/j.kint.2016.01.013

15. Bertholet-Thomas A, Berthiller J, Tasic V, Kassai B, Otukesh H, Greco M, et al. Visió mundial de la cistinosi nefropàtica: resultats d'una enquesta a 30 països. BMC Nephrol. (2017) 18:210. doi: 10.1186/s12882-017-0633-3

16. Gahl W, Balog J, Kleta R. Cistinosi nefropàtica en adults: història natural i efectes de la teràpia oral de cisteamina. Ann Intern Med. (2007) 147:242–50. doi 10.7326/0003-4819-147-4-200708210-00006

17. Pinxten AM, Hua MT, Simpson J, Hohenfellner K, Levtchenko E, Casteels I. Pràctica clínica: una proposta d'avaluació oftalmològica estandarditzada per a pacients amb cistinosi. Oftalmol Ther. (2017) 6:93–104. doi 10.1007/s40123-017-0089-3

18. Topaloglu R, Gültekingil-Keser A, Gülhan B, Ozaltin F, Demir H, Ciftci T, et al. Cistinosi més enllà dels ronyons: afectació del sistema gastrointestinal i dels músculs. BMC Gastroenterol. (2020) 20:242. doi: 10.1186/s12876-020-01385-x

19. Gültekingil-Keser A, Topaloglu R, Bilginer Y, Besbas N. Long-term endocrinologic complications of cystinosis. Minerva Pediatr. (2014) 66:123–130.

20. Winkler L, Offner G, Krull F, Brodehl J. Creixement i desenvolupament pubertal en cistinosi nefropàtica. Eur J Pediatr. (1993) 152:244–9. doi 10.1007/BF01956154

21. Rohayem J, Haffner D, Cremers JF, Huss S, Wistuba J, Weitzel D, et al. Funció testicular en homes amb cistinosi nefropàtica infantil. Hum Reprod. (2021) 36:1191–204. doi: 10.1093/humrep/deab030

22. Ewert A, Leifheit-Nestler M, Hohenfellner K, Büscher A, Kemper M, Oh J, et al. Metabolisme ossi i mineral en nens amb cistinosi nefropàtica en comparació amb altres entitats d'ERC. J Clin Endocrinol Metab. (2020) 105:dgaa267. doi: 10.1210/clinem/dgaa267

23. Kluck R, Müller S, Jagodzinski C, Hohenfellner K, Bascher A, Kemper M, et al. Creixement corporal, zona de greix del braç superior i paràmetres clínics en nens amb cistinosi nefropàtica en comparació amb altres entitats de malaltia renal crònica pediàtrica. J Inherit Metab Dis. (2022) 11:170. doi 10.1002/jimd.12473

24. Hohenfellner K, Rauch F, Ariceta G, Awan A, Bacchetta J, Bergmann C, et al. Gestió de la malaltia òssia en la cistinosi: una declaració d'una conferència internacional. J Inherit Metab Dis. (2019) 42:1019–29. doi 10.1002/jimd.12134

25. Battafarano G, Rossi M, Rega L, Di Giovamberardino G, Pastore A, D'Agostini M, et al. Defectes ossis intrínsecs en ratolins cistinòtics. Sóc J Pathol. (2019) 189:1053–64. doi: 10.1016/j.ajpath.2019. 01.015

26. Curie A, Touil N, Gaillard S, Galanaud D, Leboucq N, Deschênes G, et al. Fenotip neuropsicològic i neuroanatòmic en 17 pacients amb cistinosi. Orphanet J Rare Dis. (2020) 15:59. doi 10.1186/s13023-019-1271-6

27. Kasimer RN, Langman CB. Complicacions adultes de la cistinosi nefropàtica: una revisió sistemàtica. Pediatr Nefrol. (2021) 36:223–236. doi 10.1007/s00467-020-04487-6

28. Manz F, Gretz N. Progressió de la insuficiència renal crònica en un grup històric de pacients amb cistinosi nefropàtica. Estudi col·laboratiu europeu sobre cistinosi. Pediatr Nefrol. (1994) 8:466–71. doi 10.1007/BF00856532

29. Emma F, Van't Hoff W, Hohenfellner K, Topaloglu R, Greco M, Ariceta G, et al. Un estudi de cohort internacional que abasta cinc dècades va avaluar els resultats de la cistinosi nefropàtica. Ronyó Int. (2021) 100:1112–23. doi 10.1016/j.kint.2021.06.019

30. Brodin-Sartorius A, Tete M, Niaudet P, Antignac C, Guest G, Ottolenghi C, et al. La teràpia amb cisteamina retarda la progressió de la cistinosi nefropàtica en adolescents tardans i adults. Ronyó Int. (2012) 81:179–89. doi 10.1038/ki.2011.277

31. Ahlenstiel-Grunow T, Kanzelmeyer N, Froede K, Kreuzer M, Drube J, Lerch C, et al. Canvi de cisteamina d'alliberament immediat a d'alliberament prolongat en pacients amb cistinosi nefropàtica: un estudi retrospectiu d'un sol centre de la vida real. Nefrol pediàtric. (2017) 32:91–7. doi: 10.1007/s00467-016-3438-x

32. Castro-Balado A, Mondelo-Garcia C, Varela-Rey I, Moreda-Vizcaino B, Sierra-Sanchez JF, Rodriguez-Ares MT, et al. Recerca recent en cistinosi ocular: sistemes d'administració de fàrmacs, mètodes de detecció de cisteamina i perspectives de futur. Farmacèutica. (2020) 12:1177. doi 10.3390/pharmaceutics12121177

33. Kromeyer-Hauschild K, Wabitsch M, Kunze D, Geller F, Geiß H, Hesse V, et al. Perzentile für den Body-mass-Index für das Kindes- und Jugendalter unter Heranziehung verschiedener deutscher Stichproben. Monatsschr Kinderheilk. (2001) 149:807–18. doi 10.1007/s001120170107

34. Schwartz GJ, Munoz A, Schneider MF, Mak RH, Kaskel F, Warady BA, et al. Noves equacions per estimar la TFG en nens amb ERC. J Am Soc Nephrol. (2009) 20:629–37. doi 10.1681/ASN.2008030287

35. Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) CKD Work Group. Guia de pràctica clínica KDIGO 2012 per a l'avaluació i el maneig de la malaltia renal crònica. Kidney Int Suppl. (2013) 3:1–150. doi 10.1038/kisup.2012.76

36. DuBois D, DuBois E. Una fórmula per estimar la superfície aproximada si es coneixen l'alçada i el pes. Arch Intern Med. (1916) 17:863–71. doi 10.1001/archinte.1916.00080130010002

37. R Core Team. R: Un llenguatge i un entorn per a la informàtica estadística. Viena (2021). Disponible en línia a: https://www.R-project.org/

38. Greco M, Brugnara M, Zaffanello M, Taranta A, Pastore A, Emma F. Longterm outcome of nephropathic cystinosis: a 20-year single-centre experience. Pediatr Nefrol. (2010) 25:2459–67. doi 10.1007/s00467-010-1641-8

39. Drube J, Wan M, Bonthuis M, Wühl E, Bacchetta J, Santos F, et al. Recomanacions de pràctica clínica per al tractament amb hormona del creixement en nens amb malaltia renal crònica. Nat Rev Nephrol. (2019) 15:577–89. doi 10.1038/s41581-019-0161-4

40. Topaloglu R, Gülhan B, Inözü M, Canpolat N, Yilmaz A, Noyan A, et al. L'espectre clínic i mutacional de pacients turcs amb cistinosi. Clin J Am Soc Nephrol. (2017) 12:1634–41. doi: 10.2215/CJN.00180117

41. Veys KRP, Elmonem MA, Dyck MV, Janssen MC, Cornelissen EAM, Hohenfellner K, et al. La quitotriosidasa com a biomarcador nou per al seguiment terapèutic de la cistinosi nefropàtica. J Am Soc Nephrol. (2020) 31:1092–106. doi 10.1681/ASN.2019080774

42. Wen Y, Ahmada F, Mohrib Z, Weinberg PD, Leake DS. La cisteamina inhibeix l'oxidació lisosomal de la lipoproteïna de baixa densitat en macròfags humans i redueix l'aterosclerosi en ratolins. Aterosclerosi. (2019) 291:9–18. doi 10.1016/j.atherosclerosis.2019.09.019

43. Bertholet-Thomas A, Claramunt-Taberner D, Gaillard S, Deschanes G, Sornay-Rendu E, Szulc P, et al. Els adolescents i adults joves amb cistinosi nefropàtica presenten una malaltia òssia significativa i un deteriorament cortical. Pediatr Nefrol. (2018) 33:1165–72. doi: 10.1007/s00467-018-3902-x

44. Nesterova G, Nesterova G, Williams C, Williams C, Bernardini I, Bernardini I, et al. Cistinosi: funció glomerular renal i tubular renal sobre el compliment de la teràpia que esgota la cistina. Pediatr Nefrol. (2015) 30:945–51. doi: 10.1007/s00467-014-3018-x

Nina O'Connell 1 , Jun Oh2 , Klaus Arbeiter 3 , Anja Büscher 4 , Dieter Haffner 1 , Jessica Kaufeld5 , Christine Kurschat 6 , Christoph Mache7 , Dominik Müller 8 , Ludwig Patzer 9 , Lutz T. Weber 10 , Marcus Tönsh 11, Burkoff Weitz 12 , Katharina Hohenfellner 13 i Lars Pape 1,4

1 Departament de Malalties renals, hepàtiques i metabòliques pediàtriques, Hannover Medical School, Hannover, Alemanya,

2 Departament de Nefrologia Pediàtrica, Hospital Universitari Hamburg-Eppendorf, Hamburg, Alemanya,

3 Divisió de Nefrologia Pediàtrica i Gastroenterologia, Departament de Pediatria i Medicina de l'Adolescent, Universitat Mèdica de Viena, Viena, Àustria,

4 Departament de Pediatria II, Hospital Universitari d'Essen, Universitat de Duisburg-Essen, Essen, Alemanya,

5 Departament de Nefrologia i Hipertensió, Facultat de Medicina de Hannover, Hannover, Alemanya,

6 Departament II de Medicina Interna, Centre de Medicina Molecular de Colònia i Centre de Malalties Rares de Colònia, Facultat de Medicina i Hospital Universitari de Colònia, Universitat de Colònia, Colònia, Alemanya,

7 Hospital Universitari Infantil i Juvenil, Universitat de Graz, Graz, Àustria,

8a Divisió de Nefrologia Pediàtrica, Charité University Medicine, Berlín, Alemanya,

9 Hospital d'infants i adolescents, Elisabeth Krankenhaus, Halle, Alemanya,

10 Departament de Nefrologia Pediàtrica, Hospital Infantil i Adolescent, Hospital Universitari de Colònia, Facultat de Medicina, Universitat de Colònia, Colònia, Alemanya,

11 Departament de Pediatria I, Hospital Infantil Universitari de Heidelberg, Heidelberg, Alemanya,

12 Hospital Universitari Infantil i Juvenil, Universitat de Tübingen, Tübingen, Alemanya,

13 Hospital Infantil, Klinikum Rosenheim, Rosenheim, Alemanya