Resum

Segons estudis rellevants, el cistanche és una herba comuna que es coneix com "l'herba miracle que allarga la vida". El seu component principal éscistanòsid, que té diversos efectes com araantioxidant, antiinflamatori, ipromoció de la funció immune. El mecanisme entre cistanche iblanqueig de la pellrau en l'efecte antioxidant deglucòsids de cistanche. La melanina a la pell humana es produeix per l'oxidació de la tirosina catalitzada pertirosinasa, i la reacció d'oxidació requereix la participació d'oxigen, de manera que els radicals lliures d'oxigen del cos esdevenen un factor important que afecta la producció de melanina. Cistanche conté cistanòsid, que és un antioxidant i pot reduir la generació de radicals lliures al cos, per tantinhibint la producció de melanina.

Feu clic al suplement de Cistanche Tubulosa

Per a més informació:

david.deng@wecistanche.com WhatApp:86 13632399501

Introducció

La dinàmica espaciotemporal de les poblacions animals, incloses les fluctuacions i correlacions en amplituds i fases, ha estat una àrea important d'investigació en ecologia i ciències físiques durant dècades. Les observacions empíriques de patrons en la dinàmica de les poblacions han impulsat la teoria cap a una millor comprensió de les interaccions depredador-presa [1,2], els efectes Allee [3] i les interaccions entre els elements deterministes i estocàstics dels sistemes [4,5]. Tot i que existeix una rica literatura sobre la sincronització dels sistemes i les seves causes [6], hi ha poca evidència empírica sobre oscil·lacions periòdiques o fluctuacions en la sincronia espacial, especialment en epidemiologia, on la identificació de patrons a llarg termini en la dinàmica de les malalties infeccioses podria ser fonamental per a la èxit de les intervencions sanitàries. Per exemple, saber quan els nivells de població de patògens són especialment baixos simultàniament en una regió presenta oportunitats millorades per a l'eliminació de patògens [7]. De la mateixa manera, l'anticipació d'epidèmies globals pot ajudar a l'assignació estructurada de recursos, com ara vacunes, a través de l'espai i el temps. Tot i que s'ha descrit la sincronia espacial regular en altres espècies de vida salvatge (per exemple, [8–12]), com el grau de sincronia pot variar amb el temps ha rebut menys atenció [13–15]. Aquí, descrivim la sincronització periòdica regular de la dinàmica de la febre hemorràgica del dengue (DHF) a Tailàndia durant un interval de 51-any.

El virus del dengue (DENV) és un virus transmès per mosquits que es calcula que infecta 100 milions de persones cada any [16,17]. Existeixen quatre serotips virals (DENV1–4). La infecció primària amb un serotip específic confereix immunitat a llarg termini contra infeccions posteriors d'aquest mateix serotip, i hi ha un fort suport empíric per a una protecció temporal a curt termini contra altres serotips [18–21]. A més, altres mecanismes com la millora dependent d'anticossos també poden mediar la dinàmica d'incidència [22–24].

Els patrons plurianuals de dengue observats a qualsevol lloc sorgeixen com a resultat d'una complexa interacció de diversos factors, entre els quals destaquen els següents: el clima, pel seu efecte sobre el vector i l'eficiència de la transmissió; dinàmica depredador-presa entre el virus i l'hoste (caracteritzat per fluctuacions de fase desplaçades en l'abundància de depredadors i preses); les interaccions entre diferents serotips i soques de dengue; patrons espacials en l'estructura de l'hoste, la dinàmica i el moviment; i factors virals [25–28]. S'ha treballat molt per desenredar els papers dels motors extrínsecs, com el clima, i els factors intrínsecs en la configuració de la dinàmica de molts sistemes de malalties i utilitzant una sèrie d'enfocaments [29-34]. En atribuir impulsors a patrons interanuals en la dinàmica del dengue, els estudis sovint han vist els factors extrínsecs i els factors intrínsecs, especialment la dinàmica de la immunitat, com a hipòtesis alternatives en competència [26,35-41]. Tanmateix, la immunitat proporciona retroalimentació negativa quan els augments de la transmissió a causa de condicions climàtiques favorables poden conduir a disminucions de la transmissió en períodes futurs a través dels efectes protectors de la immunitat, donant lloc a dinàmiques plurianuals en molts sistemes [30,42].

Molts dels mateixos factors implicats en la generació de dinàmiques plurianuals també poden produir sincronia entre ubicacions [6]. Una vegada més, tant els intrínsecs (específicament el moviment de l'acollida entre ubicacions) com els extrínsecs (l'"efecte Moran", on les correlacions entre poblacions geogràficament separades estan impulsades per correlacions en els seus respectius entorns) tenen el potencial no només de sincronitzar la dinàmica a través de l'espai, sinó també de produir variació del grau de sincronia al llarg del temps [13–15]. Els estudis empírics han tendit a centrar-se en el clima [40,41]. van Panhuis i els seus col·legues [40], per exemple, van detectar brots sincrònics de dengue al sud-est asiàtic entre 1997 i 1998, un període de temperatures elevades i un fort esdeveniment El Niño.

A priori, s'espera que el medi ambient, i especialment la temperatura, sigui significatiu en la configuració de la dinàmica del dengue [43–45]. A través del seu efecte sobre les taxes metabòliques, la temperatura influeix fortament en molts trets de la història de vida dels mosquits (per exemple, les taxes de picades, les taxes de creixement de la població, les taxes de mortalitat; [28, 44]) i, per tant, la seva dinàmica de població [46]. Les projeccions suggereixen que l'augment de les temperatures pot ampliar el rang en què el dengue es transmet de manera eficient [47–49]. No obstant això, l'impacte del canvi de règims de temperatura sobre el dengue en llocs on el patogen ja és endèmic està menys estudiat, i aquestes àrees, fins i tot en les projeccions per al 2050 o el 2080, comprenen la majoria de la població mundial en risc de patir dengue [47–49]. ].

Aquí, examinem la dinàmica espaciotemporal del dengue a Tailàndia entre 1968 i 2018. Caracteritzem cicles plurianuals i descobrim un fenomen espacial interessant en què Tailàndia ha experimentat sincronitzacions periòdiques de la incidència del dengue. A diferència d'estudis anteriors, que tendien a centrar-se en factors extrínsecs o intrínsecs per explicar els patrons observats, es planteja la hipòtesi que la immunitat constitueix un fort filtre dinàmic necessari per entendre els impactes de la temperatura sobre el dengue. Per aquest motiu, adoptem un model de dengue mecànic, depenent de la temperatura i 4-serotip per desentranyar com la temperatura i la dinàmica de la immunitat interactuen per generar sincronitzacions periòdiques. Ens centrem en la protecció creuada temporal entre serotips a causa del clar suport empíric, tot i que hi ha altres mecanismes, com ara la millora dependent d'anticossos, que també podria tenir un paper.

Resultats

Patrons empírics en cicles plurianuals i sincronisme

Cicles plurianuals del dengue.La figura 1A mostra un mapa de calor del nombre mensual de casos de dengue per província durant els 51 anys, en què els brots estacionals són clars, però en els quals alguns anys (per exemple, 1998 a 1999 o 2001) van tenir brots més grans a tot el país que altres anys. Són aquests últims patrons plurianuals els que ens interessen aquí. Concretament, ens centrem en patrons cíclics amb escales de temps entre 1,5 i 5 anys (és a dir, patrons en què els anys amb brots més grans que la mitjana estan separats entre 1,5 i 5 anys) perquè aquest rang inclou les escales de temps que s'han informat anteriorment per a la dinàmica del dengue (vegeu secció "Materials i mètodes" per a una justificació més detallada). Per caracteritzar els cicles plurianuals, hem aplicat transformacions d'onades contínues (WT). Els WT quantifiquen la importància de diferents escales de temps en una sèrie temporal al llarg del temps, i amb elles, les sèries temporals només es poden reconstruir utilitzant els components plurianuals dels patrons observats. Les reconstruccions de la sèrie temporal del dengue confirmen la presència de diferents patrons plurianuals (Fig 1B). Quantifiquem quina escala temporal plurianual és més important per caracteritzar la dinàmica del dengue a cada província i per a cada moment (l'"escala temporal dominant"), revelant que l'escala temporal plurianual dominant tendeix a canviar amb el temps (varia entre 1,5 i 4,5 anys) i que en un moment donat, les escales temporals dominants poden diferir substancialment entre les províncies (figura S8b a l'apèndix S1). La presència d'escales temporals plurianuals s'ha observat anteriorment [27,40], però aquí, amb el benefici de sèries temporals més llargues, mostrem que aquestes canvien en el temps i l'espai.

Sincronia en el dengue.Estimem la sincronia espacial en casos de dengue mitjançant una sèrie de mètodes; Aquí ens centrem en un enfocament, els camps mitjans d'onades (WMF; [50,51]), però proporcionem detalls i resultats per als altres a la secció "Perspectives sobre la sincronia" a l'apèndix S1. Els WMF mesuren la sincronia en funció tant de l'escala de temps com del temps; indiquen escales de temps i punts de temps en què les dues fases (la posició en el temps en un cicle) i la magnitud de les oscil·lacions són consistents (o més sincròniques) entre les províncies. El WMF per a casos de DHF a Tailàndia descriu un sistema que sembla fluctuar dins i fora de la sincronia (Fig 2B), resultats que són coherents amb les ones de viatge observades a Tailàndia [27] i el sud-est asiàtic [40]. La sincronia del dengue és estadísticament significativa en tot moment, el que significa que fins i tot quan la sincronia és menor (les zones més blanques de la figura 2B), el grau de sincronia és encara més gran del que s'esperaria en un sistema asíncron. A més, es produeixen moments de major sincronia en diferents escales temporals. Per exemple, mentre que l'esdeveniment de sincronia de finals de la dècada de 1980 es produeix amb una escala de temps de ≈2,2 anys, el que té lloc al voltant de l'any 2000 té una escala de temps de ≈4,1 anys. Aquests resultats es corroboren encara més mitjançant 4 enfocaments addicionals per estimar la sincronia (Fig 3); tots els mètodes descriuen un sistema que sembla fluctuar dins i fora de la sincronia (secció "Perspectives sobre la sincronia" a l'apèndix S1). En tots els casos, els períodes de major sincronia semblen coincidir amb brots més grans (p. ex., comparant la figura S8a i S8c a l'apèndix S1), com també s'ha observat anteriorment [40, 52].

Sincronia en la temperatura.Utilitzant la versió 2 de la Xarxa de climatologia històrica global i el Sistema de monitorització d'anomalies climàtiques (GHCN CAMS), vam extreure una sèrie temporal de temperatura per a cada província i vam calcular la temperatura WMF a les províncies durant el mateix període que les dades de vigilància passiva del dengue (1968 a 2018). . Com era d'esperar, la sincronia de la temperatura va ser significativa en tots els punts del temps. El WMF per a la temperatura descriu un sistema similar al que es troba al dengue, on la temperatura fluctua dins i fora de la sincronia a escales temporals plurianuals (figura 2A; per obtenir resultats que utilitzen enfocaments alternatius, vegeu les figures S34 i S35 a l'apèndix S1). A més, els moments de major sincronia semblen alinear-se, tant en temps com en escala temporal, amb els del dengue (Fig 2A i 2B).

Si els patrons de sincronia en el dengue estiguessin directament relacionats amb els patrons de sincronia de temperatura, esperaríem que les magnituds dels 2 WMF respectius (en les escales temporals plurianuals, i per a tots els punts del temps excloent el con d'influència) es correlacionin. de manera positiva i significativa. Hem trobat una correlació de Pearson de 0,21 (P=0.{060; vegeu la secció "Materials i mètodes" per a les proves de significació) i una correlació de Spearman de 0,20 (P {{7} }}.069). Així, tot i que les correlacions eren positives, no eren estadísticament significatives. Tanmateix, vegeu el resultat de les dades de WMF de dengue i la sortida d'un model mecanicista basat en la temperatura a la secció "Conduir el model amb sèries temporals de temperatura real" a continuació.

Per abordar si els patrons de sincronia de la temperatura eren coherents amb els observats en els casos de dengue amb més detall, vam ampliar els mètodes de Sheppard i col·legues [50, 51] per calcular els camps mitjans d'onades creuades (CWMF). Les ones creuades quantifiquen la similitud de les 2-sèries temporals (casos de temperatura i dengue) de la potència de les ones i els angles de fase a cada escala de temps i punt de temps, de manera que les CWMF (la mitjana ponderada de les ones creuades entre les províncies) quantifiquen la consistència de aquesta similitud entre ubicacions. Els resultats de la figura 2D (en què els colors més foscos signifiquen una major consistència entre el dengue i la temperatura entre les ubicacions) suggereixen que la temperatura té un paper crucial, sobretot quan la sincronia del dengue era alta (com ho demostra la consistència estadísticament significativa dels angles de fase entre el dengue i la temperatura durant la sincronia). esdeveniments).

D'altra banda, els CWMF no aclaren quins mecanismes estan en joc durant els períodes més asíncrons. La dinàmica plurianual asíncrona de la temperatura podria conduir a dinàmiques plurianuals asíncrones similars al dengue, o diferents règims tèrmics podrien provocar dinàmiques plurianuals intrínseques de periodicitats variables en el dengue, la qual cosa també condueix a una asincronia. En ambdós casos, es podria esperar que el CWMF sigui baix. Per distingir entre aquestes 2 hipòtesis, per a cada província, vam correlacionar la potència de les ones en temperatura i dengue, per separat per a períodes d'alta i baixa sincronia (Fig S15 a l'apèndix S1). Després d'haver establert la importància de la temperatura durant els esdeveniments sincrònics, esperàvem coeficients de correlació positiva estadísticament significatius durant els períodes d'alta sincronia. Si la temperatura també hagués estat el principal motor durant els períodes asíncrons, hauríem esperat coeficients de correlació similars. Tanmateix, vam trobar que les correlacions eren significativament més baixes durant la sincronia baixa (Fig S16 i taula S2 a l'apèndix S1). Aquest resultat per si sol no impedeix que la temperatura sigui el principal motor de la dinàmica del dengue durant els períodes asíncrons, però vegeu la secció "Conduir el model amb sèries temporals de temperatura real".

Periodicitat dels esdeveniments de sincronització en dengue i temperatura.Les nostres anàlisis descriuen un sistema que oscil·lava dins i fora de la sincronia (Figs 2B i 3). Per descriure la periodicitat del grau de sincronia en si, vam col·lapsar els WMF en una sèrie temporal prenent el WMF mitjà en escales temporals plurianuals per a cada moment (línia vermella a la figura 3B). A continuació, vam normalitzar la sèrie temporal resultant a una mitjana de 0 i una desviació estàndard d'1 i vam aplicar WT.

Com que aquestes sèries temporals de sincronia contenen, com a màxim, 4 cicles diferents (figura 3), vam optar per caracteritzar la seva periodicitat fent una mitjana de la potència de l'ona al llarg del temps, prenent la potència mitjana de l'ona per escala de temps. Les periodicitats que van dominar la sèrie temporal de sincronia del dengue i la temperatura a Tailàndia, on la sincronia es va quantificar mitjançant WMF, van ser de 12, 6 i 12, 5 anys, respectivament (per exemple, la periodicitat principal dels cicles que es mostra a la línia vermella de la figura 3 és de 12, 6 anys). ). Com a punt de comparació, la periodicitat de la sincronia en el dengue, on la sincronia s'estima mitjançant mètodes alternatius, com ara escales de temps mitjanes ponderades o correlogrames spline amb finestra (secció "Perspectives sobre la sincronia" a l'apèndix S1) va ser de 12.0 anys en ambdós casos.

Simulacions per explorar el mecanisme: la interacció de la temperatura i la immunitat

Model de dengue mecanicista i simulacions.Tot i que els nostres resultats poden suggerir una relació estadística relativament senzilla entre els casos de dengue i la temperatura (Fig 2 i S36 Fig a l'apèndix S1), vam voler explorar els mecanismes pels quals la temperatura podria generar dinàmiques asíncrones i sincròniques, alhora que teníem en compte els factors intrínsecs, com ara la interacció entre serotips. La immunitat és central en la configuració de la dinàmica del dengue; Només la protecció creuada temporal entre serotips pot donar lloc a una àmplia gamma qualitativa de dinàmiques del dengue. Per tant, qualsevol efecte de la temperatura sobre la dinàmica s'ha de veure necessàriament a través de la lent de la dinàmica de la immunitat. Amb aquesta finalitat, hem utilitzat un model de dengue d'equació diferencial de serotip 4-depenent de la temperatura senzill (vegeu la secció "Materials i mètodes"). El model, basat en el de Huber i els seus col·legues [46], codifica explícitament la dependència de la temperatura dels trets del vector, que, al seu torn, permet que la temperatura impulsi la transmissió i la dinàmica del dengue. Hem ampliat el seu model per permetre interaccions de protecció creuada entre serotips de diferents períodes de temps mitjans.

Vam executar 3 conjunts de simulacions per veure si podíem entendre millor com la temperatura podria impulsar patrons en sincronia, utilitzant tant sèries temporals de temperatura real com experiments simplificats (taula 1). En primer lloc, a la simulació 1, vam utilitzar la sèrie temporal de temperatura per a cada província com a entrada per al model, per reproduir les característiques espaciotemporals observades. A continuació, per a les simulacions 2 i 3, hem volgut aprofundir en els mecanismes específics mitjançant els quals la temperatura pot produir dinàmiques asíncrones i síncrones. La simulació 1 ens permet establir que la temperatura té un paper menys important en la producció de dinàmiques asíncrones en el dengue; Per tant, explorem si diferents règims de temperatura (i, per tant, de transmissió) poden generar oscil·lacions plurianuals intrínseques prou diverses (i, per tant, asíncrones), entre ubicacions. Amb aquesta finalitat, vam idear experiments simplificats en 6 ubicacions hipotètiques idealitzades al llarg d'un transecte a Tailàndia, passant des de temperatures mitjanes altes i baixa variabilitat estacional fins a temperatures mitjanes baixes i alta variabilitat estacional (vegeu les figures S40-S42 a l'apèndix S1). Per a la simulació 2, vam utilitzar corbes sinusoïdals estacionals com a inputs de temperatura (sense cicles plurianuals) i vam fer simulacions per a les 6 ubicacions. Finalment, per a la simulació 3, ens vam basar en la simulació 2 introduint una única fluctuació plurianual en la sèrie temporal de temperatura, alhora que a les 6 ubicacions, superposada als cicles estacionals. La fluctuació plurianual va tenir diferents escales temporals (de 2 a 5 anys) i l'amplitud de l'ona plurianual era una proporció (del 10% al 40%) de l'amplitud estacional. L'objectiu de la simulació 3 era determinar si la fluctuació plurianual comuna entre ubicacions seria suficient per produir sincronia en un sistema aixíncron d'altra manera. L'ús de funcions de temperatura sinusoïdals idealitzades a les simulacions 2 i 3 ens permet identificar millor si les freqüències detectades en la dinàmica del dengue modelada resultant es deuen a freqüències presents a la temperatura o a la immunitat a la població hoste.

Per a més informació: david.deng@wecistanche.com WhatApp:86 13632399501