Polifenols dirigits a l'estrès oxidatiu i la inflamació mediats per MAPK en l'artritis reumatoide

Siusplau contactaoscar.xiao@wecistanche.comper a més informació

Resum:L'artritis reumatoide (AR) és un trastorn crònic, sistèmic, autoimmune, predominantment simètric, que provoca inflamació de les articulacions, degeneració del cartílag i erosió òssia, provocant deformitat i pèrdua de la funció física. Tot i que la gestió de la RA ha millorat constantment, el mecanisme fisiopatològic està incompletament dilucidat i les opcions terapèutiques encara són limitades. A causa de les mancances en els perfils d'eficàcia o seguretat de les teràpies convencionals de RA, s'han considerat alternatives terapèutiques. Per tant, els extractes naturals que contenen compostos polifenòlics poden convertir-se en agents adjuvants prometedors per a la gestió global de la RA, a causa de les seves propietats antioxidants, antiinflamatòries i apoptòtiques. Els polifenols poden regular les vies de senyalització intracel·lular a la AR i poden generar diferents respostes immunitàries mitjançant alguns factors clau (és a dir, MAPK, interleucines (ILs 1 i 6), factor de necrosi tumoral (TNF), factor nuclear promotor de la cadena k lleugera del receptor activat (NF-). KB) i les quinases N-terminals c-Jun (JNK)). S'ha discutit breument la funció crítica de la via de senyalització de la proteïna quinasa activadora de mitògens (MAPK) depenent del receptor semblant a Tol (TLR) en la mediació de les característiques patògenes de la RA. L'estrès oxidatiu pot desencadenar un canvi en els factors de transcripció, que condueix a l'expressió diferencial d'alguns gens implicats en el procés inflamatori. Aquesta revisió pretén proporcionar una perspectiva integral sobre l'eficàcia dels polifenols per mitigar la RA mitjançant la inhibició de les vies de senyalització, suggerint perspectives de recerca futures per validar-ne l'ús.

Feu clic aquí per obtenir més informació

Paraules clau:artritis reumàtica; TLR/MAPK; flavonoides; estilbens; interleucina; TNF; oxidatiu

1. Introducció

L'artritis reumatoide (AR) és una malaltia inflamatòria, autoimmune i a llarg termini que afecta principalment les articulacions sinovials, la qual cosa provoca danys ossis i cartílags a mesura que l'AR progressa]1]. S'han detectat anticossos (com els anticossos anti-proteïna citrulinada (ACPA) i el factor reumatoide (RF)) en molts pacients amb AR. Redueix la capacitat funcional dels pacients alhora que augmenta les ràtios de mortalitat i morbiditat [2]. Les dones estan més afectades que els homes. La taxa de domini és de l'1 per cent de la població mundial. A partir del 2015, s'estima que la RA afecta uns 24,5 milions de persones. Aquesta xifra inclou entre el 0,5 i l'1% dels adults del món desenvolupat, amb entre 5 i 50 per 100,000 pacients que s'afegeixen cada any [3,4]. L'etiologia i la patogènesi de la malaltia encara són desconegudes. Les interaccions entre molts factors, inclosos els aspectes hereditaris i naturals, provoquen un ajust incorrecte de la resposta immune i un procés inflamat que danya la membrana sinovial. S'han proposat diverses explicacions en absència d'una comprensió completa dels mecanismes fisiopatològics subjacents a la RA. S'ha demostrat que els trastorns immunològics es produeixen diversos anys abans de l'aparició dels signes i símptomes, un període de temps conegut com a fase pre-AR [5].

Les interaccions entre els principals factors genètics (proteïna tirosina fosfatasa no receptor tipus 22, receptor d'interleucina-6, factor associat al receptor del factor de necrosi tumoral-1, transductor de senyal i activador de la transcripció 4, peptidil arginina deiminasa 4, El lligand 21 de la quimiocina CC, els canvis de metilació de l'ADN, el receptor gamma Fc, les regions principals del complex d'histocompatibilitat que codifiquen proteïnes de l'antigen leucòcit humà (HLA) i els factors ambientals (contaminació de l'aire, pols laboral, tabaquisme, microbiota intestinal, dieta desequilibrada, etc.) poden provocar autoantígens modificats mitjançant un procés anomenat citrulinització [6]. A més, el sistema immunitari ja no pot reconèixer les proteïnes citrulinades com a autoestructures. Les cèl·lules presentadores d'antígens són estimulades per generar una resposta immune i portar els autoantígens modificats al gangli limfàtic. En aquest nivell, es produeix l'activació de les cèl·lules T, que donarà lloc a l'activació de les cèl·lules B per coestimulació. Després d'alguns processos d'hipermutació i recombinació de canvi de classe, les cèl·lules B comencen a proliferar i diferenciar-se en cèl·lules plasmàtiques que generen autoanticossos (RF, ACPA, etc.), en funció dels precursors cel·lulars[5]. RF i ACPA són proteïnes produïdes per un sistema immunitari que ha perdut la capacitat de distingir entre estructures pròpies i no pròpies, de manera que en aquest cas els teixits i òrgans es poden convertir en objectius per accident [7].

L'activació dels símptomes de la AR està incompletament dilucidada, però els processos immunològics es poden produir tant a la sinovi com al líquid sinovial. Un dels mecanismes més ben descrits a la sinovi és l'alliberament de citocines (I-1, IL{-6, TNF- ) dels macròfags i les cèl·lules plasmàtiques que pot provocar l'estimulació de l'activitat dels osteoclasts i la producció de matriu. metaloproteinasa (MMP), processos que poden causar erosió òssia i dany al cartílag. A més, els neutròfils i els complexos immunitaris presents al líquid sinovial també són responsables de la destrucció del cartílag i dels ossos per l'acció de la MMP, el sistema del complement i les espècies reactives d'oxigen (ROS) [5,8]. ROS es va considerar el principal participant en aquest procés [9].

El tipus de radical més comú produït pels sistemes vius és ROS. El radical superòxid (O2), el radical peroxil (ROO), per radical hidroxil (HO,) i el radical hidroxil (OH) són radicals derivats de l'oxigen, així com espècies de radicals no lliures com ara peròxid d'hidrogen (H2O2) i singlet. oxigen (O2). Les tres espècies reactives de nitrogen (RNS) més significatives són l'òxid nítric (NO), el diòxid de nitrogen (NO2) i el peroxi-nitrit (OONO)[10]. Els àtoms i els elements amb un o més electrons no aparellats a la capa orbital més llunyana es coneixen com a radicals lliures [11].

Cistanche pot millorar la immunitat

Són inestables, responen profundament i duren un temps limitat. Els radicals lliures poden agafar electrons de diferents mescles per adquirir fiabilitat; com a reacció, els àtoms designats perden els seus electrons i es converteixen en radicals lliures, provocant una resposta en cadena. Les ROS són fonamentals per mantenir-se al dia amb les condicions redox de les cèl·lules i participar amb el senyalització cel·lular, la separació, l'expansió, el desenvolupament, la desaparició, el control citoesquelètic i la fagocitosi. No obstant això, si les fixacions de ROS transcendeixen els nivells sòlids, poden danyar segments cel·lulars com els àcids grassos i els fosfolípids de la membrana cel·lular (cadenes d'aminoàcids i àcids nucleics). preferint els oxidants, el marcatge redox es veu alterat, provocant canvis i danys subatòmics. Aquest estat cel·lular conegut com a estrès oxidatiu pot ser causat per una sobreabundància d'oxidants, una manca d'antioxidants o una combinació dels dos [12].

Els antioxidants eviten els efectes nocius dels radicals lliures. Els antioxidants són qualsevol molècula capaç d'eliminar els radicals lliures o dificultar la interacció d'oxidació dins de les cèl·lules [13]. Els compostos relacionats amb la superòxid dismutasa (SOD), la catalasa (CAT) i el glutatió (GSH) estan implicats en el control de malalties enzimàtiques de les reaccions de supressió del càncer, la glutatió peroxidasa (GPx), la glutatió reductasa (GR) i la tioredoxina reductasa ( TR). La salvaguarda més fonamental per a les respostes antioxidants de les cèl·lules no enzimàtiques és el carotè, que també és necessari per tractar la malaltia, o els minerals preventius (coure, ferritina, zinc, manganès i seleni), així com la L-glutamil-cisteinil glicina |14 ].

Un dels trastorns que causen estrès oxidatiu en la AR. Una expansió de cinc vegades de la potència de ROS cel·lular induïda a la sang sencera i als monòcits dels pacients, en contrast amb els controls sans, mostra que la pressió oxidativa és un element patogènic de la malaltia. Com que els radicals lliures tenen un paper important com a missatgers secundaris en l'estimulació i la resposta immunològica de les cèl·lules, estan indirectament implicats en la destrucció de les articulacions [15]. Les cèl·lules T exposades a un nivell extremadament elevat d'estrès oxidatiu es tornen resistents a diversos senyals, inclosos els que controlen el desenvolupament i la mortalitat, que poden ajudar a mantenir la resposta immune desequilibrada. Simultàniament, els radicals lliures afecten directament el cartílag de les articulacions dirigint-se al seu proteoglicà i reduint i suprimint la seva síntesi [16].

A la RA, s'ha informat del dany oxidatiu als resultats de la corrosió hialurònica i de la lipoperoxidació, l'oxidació de la lipoproteïna de baix gruix i l'expansió del carbonil provocada pels oxidants de proteïnes, així com el dany a l'ADN. Els esdeveniments genotòxics activats per ROS també s'han associat amb la transformació de p53 en sinoviòcits semblants a fibroblasts inferits per RA [17I. A més, s'ha suggerit que els sistemes de reforç cel·lular, si són enzimàtics, es veuen compromesos en RA. El moviment reduït de GR i SOD, així com els nivells baixos de GSH tocoferols, betacarotè i retinol, estaven tots connectats [18].

Es creu que el factor de pressió intraarticular millorat a les articulacions de la RA és la causa de la pressió oxidativa persistent a la membrana sinovial de la RA, ja que augmenta la generació de ROS en la fosforilació oxidativa cel·lular i crea cicles continus d'hipòxia/reoxigenació. La hipòxia és un fenomen que es troba a les articulacions de la AR que s'ha atribuït a la ràpida multiplicació cel·lular de la reacció d'inflamació; en qualsevol cas, tenint en compte les dades de la literatura, la hipòxia passa abans de la irritació, essencialment en un model d'artritis animal [19]. Aquesta sèrie de símptomes es produeix en la malaltia humana, segons el "Model de risc", en què el sinoviòcit és una cèl·lula danyada [20]. Durant un esclat oxidatiu, promulgat per cèl·lules fagocítiques, l'estrès oxidatiu també pot augmentar. El tabaquisme, els narcòtics i la llum UV poden influir en la malaltia. S'han utilitzat diferents indicadors d'agents oxidants o de prevenció del càncer per explorar l'associació entre l'estrès oxidatiu i la RA. Els àcids grassos, els fosfolípids, les cadenes d'aminoàcids, l'alteració genòmica i els marcadors d'oxidació, així com els passos d'acció de l'enzim, els agents de prevenció del càncer i les prediccions directes dels radicals lliures, són exemples de biomarcadors [21].

Els polifenols són extractes naturals, que es troben principalment en parts específiques de les plantes (fruites, arrels, fulles), amb exemples coneguts com pomes, baies, cítrics, bròquil, cacau, te i cafè. Aquests compostos d'origen vegetal tenen diverses activitats biològiques [22], amb l'estructura química d'aquests compostos òbviament implicant les seves activitats/accions, tant in vitro com in vivo [23]. A més, mitjançant l'avaluació de l'activitat biològica d'aquests compostos polifenòlics naturals, s'han demostrat efectes beneficiosos en la prevenció i tractament de trastorns relacionats amb l'edat, danys a la pell, infeccions, tumors malignes i malalties cardiovasculars, però el seu possible ús en el tractament de la AR és donat per les seves activitats antioxidants i antiinflamatòries. L'activitat antioxidant dels polifenols s'ha estudiat àmpliament, incloent l'eliminació de radicals lliures, la disminució de la producció d'hidroperòxid i la supressió de l'oxidació dels lípids [24].

Un estudi creuat aleatoritzat va avaluar la capacitat antioxidant dels tes verds a diferents concentracions de polifenols i va mostrar correlacions lineals entre els continguts antioxidants dels tes verds i la capacitat antioxidant del plasma [25].

Els avenços tecnològics i mèdics han proporcionat una millor comprensió de les interaccions de diversos polifenols amb les vies de resposta inflamatòria. Els polifenols tenen propietats antiinflamatòries a causa de diversos mecanismes, com ara: ● Regulació de l'activitat de la ciclooxigenasa-2;

Inhibició dels enzims generadors d'eicosanoides (fosfolipasa A2 i ciclooxigenasa);

● Inhibició de l'alliberament de NO;

● Regulació de les citocines;

● Inhibició de NF-kB;

● Regulació de la via MAPK [24].

Els polifenols s'han subdividit bàsicament en quatre categories conegudes, de la següent manera: àcids fenòlics, flavonoides, estilbens i lignans.

L'estudi actual tenia com a objectiu avaluar els extractes naturals de flavonoides, àcids fenòlics, estilbens i altres compostos fenòlics que s'han estudiat per les seves propietats antiinflamatòries i antioxidants contra la AR. L'estrès oxidatiu i la inflamació en els teixits de les articulacions sinovials s'associen amb la progressió i la gravetat d'aquesta malaltia, també demostrada per models animals amb osteoartritis (OA). La literatura actual indica que els polifenols (com la quercetina, la rutina, la morina, etc.) mostren efectes moduladors sobre les cèl·lules implicades en la inflamació, revelant el seu ús potencial per optimitzar la gestió del tractament de la RA.

2. Patogènesi de l'artritis reumatoide

Nombroses investigacions han demostrat el paper de les ROS en la progressió de la inflamació de la malaltia en artropaties a llarg termini com la RA9. Com a resultat, obtenir un millor coneixement de les complicades interconnexions a través d'aquestes vies podria ajudar en el desenvolupament de noves vies de teràpia i medicaments per a la RA.

La RA produeix ROS mitjançant dos mecanismes principals: cèl·lules polimorfonuclears actives (PMN) i necrosi cel·lular en una articulació inflamatòria. La peroxidació lipídica es produeix si aquestes espècies reactives no són eliminades. Els greixos poliinsaturats i insaturats es van oxidar durant la peroxidació lipídica per donar forma als revolucionaris del peroxil lipídic, que després, en aquell moment, va provocar una oxidació addicional de greixos poliinsaturats i insaturats, possiblement causant danys a la membrana cel·lular. S'ha demostrat que els productes de lipoperoxidació causen danys oxidatius en els líquids sinovials i els teixits de la RA. En el plasma dels pacients amb RA es van descobrir quantitats impressionants més destacades d'anions superòxids revolucionaris i és probable que l'activitat SOD ampliada de HO determini revolucionaris d'anions superòxid en plasma per produir peròxid d'hidrogen. A més, no es va trobar la desintoxicació CAT o glutatió de H2O2 [26]. L'augment de la peroxidació de lípids a la sang en les persones es podria haver aconseguit mitjançant la transformació del peròxid d'hidrogen en hidroxil per ferro a causa de la disminució dels nivells de transferrina. En condicions normals, es demostra que l'òxid nítric (NO) modula les activitats de les cèl·lules T, mentre que la generació excessiva de NO podria incloure un mal funcionament dels limfòcits T [27, 28]. Els nivells plasmàtics de NO en pacients amb AR eren substancialment diferents en comparació amb els controls de l'estudi. Igual que amb el NO, hi ha un vincle negatiu sòlid amb el GSH, que es podria esperar que compensi els impactes dels cicles antioxidants no enzimàtics intracel·lulars a causa de la seva resposta a l'augment de la generació de NO2 [29].

Uns quants exàmens en pacients amb AR han descobert signes d'augment de la síntesi endògena, proposant que la sobreproducció de NO pot tenir una part en la patogènesi de la malaltia. El lloc principal de NO a la AR és l'articulació inflamada [21]. Diversos investigadors van trobar una associació entre el contingut de nitrits sèrics i l'activitat de la malaltia de la RA o els danys radiogràfics, mentre que altres no. En persones amb AR, es va destacar una connexió entre l'acció de la malaltia i la presència d'estrès oxidatiu [30]. Diferents analistes no han trobat vincles considerables entre l'acció de la malaltia i la presència de pressió oxidativa en pacients amb RA. Per protegir el sistema orgànic del dany oxidatiu, han sorgit molts mecanismes de defensa. La connexió entre la SOD d'eritròcits i la RA no es coneix completament [21].

3. Polifenols i artritis reumatoide

Els polifenols actuen en tres vies per frenar el moviment de l'AR: les vies d'inflamació, oxidatives i apoptòtiques. Els polifenols afecten fonamentalment el sistema d'inflamació mitjançant la pista MAPK i les directrius de la qualitat NFATC1 en osteoblasts. MAPK, ILs 1 i 6, TNF-, NF-kB, JNK, quinasa extracel·lular dirigida per senyal (ERK1/2), proteïna activadora-1(AP{-1) i COX-2 representen una part de les partícules significatives associades a aquests processos [31].

3.1. Àcids fenòlics

Els àcids fenòlics característics són els àcids hidroxibenzoic i hidroxicinàmic. Els àcids fenòlics representen gairebé el 33 per cent de les substàncies polifenòliques de la nostra dieta i es poden trobar en substàncies vegetals totalment naturals; tanmateix, són abundants en productes naturals verinosos. Els àcids fenòlics normals incorporen corrosiu cafeic, corrosiu gal i corrosiu. Els àcids fenòlics tenen una acció agressiva sobre la RA. Quan els monòcits i les cèl·lules dels macròfags de rosegadors estan preexposats durant vint-i-quatre hores al corrosiu ferúlic, que es va descobrir en gra i vegetals, productes naturals i fruits secs, influeixen en les característiques atòmiques de la cèl·lula T activada C1 (NFATc1), c-Fos. , NF-kB, fosfatasa corrosiva segura per a tartrats, metaloproteinases de matriu de xarxa (MMP) -9 i catepsines [32]. A les cèl·lules del fetge i de la melsa de rates artrítiques hi havia N-feruloil serotonina (Nf-5HT), un polifenol natural derivat de Leuzea carthamoides, proteïnes C reactives inhibides (CRP), 12/15-lipoxigenases (LOX). ), TNF- , NO sintasa empírica (iNOS) i IL-1. L'estudi va utilitzar 3 mg/kg de Nf-5HT i va durar 28 dies [33]. L'àcid clorogènic de Gardenia jiasminoides va inhibir p38, la cinasa dirigida a senyals extracel·lulars (ERK) i la fosforilació, i va iniciar el rendiment de les característiques de l'ARNm de les cèl·lules T (NFATcl). De la mateixa manera, durant 4 dies, quan es van proporcionar deu, vint-i-cinc o cinquanta g/mM de CGA als macròfags de medul·la òssia (BMM), la desintegració òssia induïda per lipopolisacàrids (LPS) es va donar suport in vivo [34].

TNF-x, IL-1 i IL-6 són citocines proinflamatòries implicades en el control de la resposta immune a la AR i estan relacionades amb processos inflamatoris i l'estimulació de l'activitat dels osteoclasts. Les proteïnes quinases activades per mitògens (MAPK) tenen un paper fonamental en la regulació de la producció d'aquestes citocines proinflamatòries, donant lloc a la inflamació i la destrucció de les articulacions [35]. A causa de la seva implicació en diversos mecanismes fisiopatològics, s'han convertit en dianes terapèutiques potencials per al tractament de la AR. TNF-x (etanercept, infliximab, golimumab, adalimumab, certolizumab pegol), IL-1(anakinra, canakinumab, gevokizumab) i inhibidors de IL{-6 (tocilizumab, sarilumab, elotuzumab) són fàrmacs biològics disponibles a mercat farmacèutic per al tractament de la AR. A més, p38 MAPK és un objectiu prometedor per a molts agents terapèutics que es troben en la segona fase de proves [36].

L'activador del receptor dels factors nuclears kappa-B-ligand (RANKL) i els receptors del pèptid activador del receptor de la trombina (TRAP) donen suport a les citocines inflamatòries IL-1b, IL-6, IL{-17, i l'iNOS(COX-2)estimula la síntesi de compostos i NF-kB-p65, p-NF-kB-p65, NFATc-1, c-Fos i NF-KB-p65, i NF-kB-NF-kB-p65 [37]. Les estructures químiques d'uns quants àcids fenòlics es presenten a la figura 1.

3.2. Stilbenes

Els estilbens, 1,2-difeniletilè, es subdivideixen en dos tipus: els isòmers trans són (E)-estilbens, mentre que els isòmers cis són (Z)-estilbens [38]. L'estilben és un polifenol que té propietats antiinflamatòries, de supervivència cel·lular i antioxidants. El més notable dels 400 estilbens naturals anteriors és el resveratrol (RSV). Recentment s'ha identificat el RSV com una nova opció terapèutica possible per suprimir la inflamació en un model de ratolí d'artritis induïda per col·lagen. A més, a partir d'aquests resultats, s'han desenvolupat assaigs clínics per demostrar els efectes beneficiosos del VRS en pacients amb AR.

Un assaig clínic controlat aleatori amb 100 pacients amb AR ha demostrat que l'addició de VRS com a adjuvant als fàrmacs antireumàtics convencionals (leflunomida, hidroxicloroquina, sulfasalazina, metotrexat) millora significativament els valors dels marcadors clínics (28 recomptes articulars) i bioquímics de proteïnes (C-reactives). , TNF-, taxa de sedimentació d'eritròcits, IL-6), així com la puntuació de l'activitat de la malaltia [39]. El possible mecanisme d'acció del RSV consisteix en la inhibició de les vies de senyalització MAPK reduint l'acumulació de ROS, juntament amb l'alleujament de l'angiogènesi mediada pel factor 1 induïble per la hipòxia (HIF-1) ​​[40].

Els sinoviòcits semblants a fibroblasts (FLS) són cèl·lules especialitzades situades a la sinovi. En el context de la RA, els FLS s'activen i poden produir MMP, però també poden estimular l'expressió de RANKL, donant lloc a erosions òssies i destruccions de cartílags. El paper important dels FLS en la patogènesi de la RA i les seves interaccions amb altres cèl·lules suggereix que aquests tipus de cèl·lules podrien ser un objectiu nou per al tractament de la RA [41].

Els inhibidors glicolítics no només redueixen el fenotip agressiu de FLS, sinó que també eviten el dany del teixit i el cartílag en diversos models d'artritis. La substància va suprimir Beclin one, LC3A/B i la superòxid dismutasa subordinada al manganès (MnSOD) i va encoratjar els MtROS en FLS d'amiloides reactius (AA) que es van administrar a dosis de cinc, quinze i quaranta-cinc mg/kg de RSV. durant dues setmanes [42].

Akt, p38 MAPK, ERK1/2, COX-2, prostaglandina E2 (PGE2), nicotinamida adenina dinucleòtid fosfat (NADPH) oxidases (ROS) [43] i NF-kB es van suprimir en FLS en humans després d'un dosi de 50 g durant 24 h. En una prova amb resveratrol a dosis de 6,25, 12,5, 25 i 50 μM en una membrana sinovial humana, el resveratrol va tenir el mateix efecte mitjançant la modulació de IL-1, MMP{-3, p-Akt i PI3K -Akt [39]. Les dades de la literatura mostren que es va dur a terme un experiment clínic controlat aleatoritzat de tres mesos en el qual se'ls va administrar a cinquanta pacients càpsules de RSV d'1 g. El tractament amb RSV va tenir un benefici terapèutic considerable en la AR, segons aquest estudi [39]. Recompte d'articulacions inflades 28-(SJC{-28), recompte d'articulacions 28-tendres (TJC{-28), CRP, velocitat de sedimentació d'eritròcits (ESR), osteocalcina no carboxilada (UCOC), MMP També es redueixen els nivells de -3, TNF, IL-6 i DAS28-ESR (puntuació d'activitats de malalties-28 per a l'artritis reumatoide amb ESR) [44].

A més, a una dosi de 20 mg/kg, el RSV va alleujar les indicacions de RA mitjançant la regulació a la baixa de les immunoglobulines G (lgG1, IgG2a). Les sortides d'I-17 i interferó (IFN) es van reduir després de tractar cèl·lules de ganglis limfàtics (DLN) de drenatge de rata i cèl·lules Th amb quaranta MRSV durant 3 dies. Les infusions de 30 M o 50 M durant 3 dies van sufocar TH-17 i IL-17 en una línia cel·lular similar. Les estructures químiques de 1,2-difenilmetà i resveratrol es presenten a la figura 2.

3.3. Flavonoides

Els flavonoides són una mena de polifenol compost per dos anells de fenil organitzats en 15-estructures de carboni. Probablement, els flavonoides més notables són la quercetina i l'epigalocatequina-3-gallat (EGCG), un flavonoide que es troba al te. Les estructures de la quercetina i l'epigalocatequina-3-gallat es representen a la figura 3.

Aquests compostos naturals tenen propietats antiinflamatòries i són hostils a la colinesterasa i, per tant, s'utilitzen per tractar una varietat de trastorns. Una dieta rica en flavonoides, per exemple, s'ha relacionat amb un menor risc de malalties cardiovasculars [45]. Els flavonoides cítrics poden influir en el metabolisme dels lípids i es poden utilitzar per tractar trastorns metabòlics. Les propietats antiinflamatòries dels flavonoides s'utilitzen per alleujar les característiques de la AR [46]. Quan es van administrar 3 mg per 0,3 ml de -glucosil hesperidina tres vegades a la setmana durant 31 dies al model de rata d'artritis induïda per col·lagen (CIA), va mostrar efectes anti-RA mitjançant la regulació a la baixa del factor de necrosi tumoral ( TNF)[47,48]. L'EGCG, un potent compost de Camellia sinensis, tenia propietats anti-RA per al dolor articular reumatoide humà que agreujava fibroblasts sinovials (RASF), quan s'administrava durant 12 h, mitjançant la regulació a la baixa del pèptid d'inici de neutròfils epitelials (ENA)-78, regulat per Activació, cèl·lules T normals expressades i presumptament secretades (RANTES) i oncogen regulat pel creixement (GRO)-IL-1-MMP impulsat-2 [49]. En els fibroblasts sinovials de RA humà (RASF), les dosis d'EGCG de 125.250 i 500 nM durant 24 hores van inhibir la síntesi de MAPK, MMP-1, MMP{-3, quinases p-extracel·lulars regulades (ERK) 1/2, p-JNK, p-p38 i AP-1 (RASF) [50].

Quan les rates CIA van ser tractades amb una dosi de 10 mg per cada kg de pes corporal durant tres setmanes, es van restringir IL-6, TNF i interferó (IFN), mentre que els anticossos IgG1 explícits del col·lagen anti-tipus II (CII) es van activar [51]. La restricció de la mieloperoxidasa per part de l'EGCG a deu mg/kg durant cinc dies va descobrir els beneficis de l'antagonista de la RA en l'artritis induïda per pristà (PIA), mieloperoxidasa (MPO)[52], CTR, anhidrasa carbònica II, catepsines K, alfa i beta. -integrines i NF-ATcl van respondre negativament en osteoclasts humans i ratolins després de 15 dies de tractament a 20 i 50 M [53].

3.4.Altres compostos

Es van examinar diferents polifenols de manera similar a causa de les seves propietats contradictòries contra la RA. El polifenol de l'oli d'oliva verge extra (EVOO), que es va extreure de l'oli verge extra, va inhibir la RA en ratolins amb artritis induïda per col·lagen (CIA). EVOOpolifenols

es van induir durant unes 2 setmanes mitjançant la regulació a la baixa de TNF-, IL-1, IL-6, pEG2. P38, INK i P65[54,55]. Una altra estratègia per ampliar la biodisponibilitat de CA és produir Ns apilats amb CM (CM-Ns). També van utilitzar tres grups exploratoris diferents i un grup de referència per preparar els seus assajos. No obstant això, no hi ha cap examen del component subatòmic de l'antagonista CM-N dels efectes de RA [56]. Un altre estudi va examinar com l'emodina influeix en la via apoptòtica, concentrant-se en la irregularitat X (Bax) associada a la proteïna 2 del limfoma de cèl·lules B (Bcl-2) i l'inici de la caspasa 3 i la caspasa 9 [57].

Els polifenols tenen un paper destacat en la reducció dels símptomes de la RA. Tanmateix, els sistemes oxidatius i apoptòtics no es discuteixen habitualment a la investigació. Les propietats anti-RA dels polifenols s'han estudiat principalment pel que fa a les vies inflamatòries. Alguns estudis es van centrar en els efectes antioxidants i apoptòtics dels polifenols, que redueixen els símptomes de la RA, però eren pocs. S'espera més exploració per comprendre els sistemes atòmics de les activitats antioxidants i apoptòtiques dels polifenols en les vies patògenes de la RA [58]. 4. Polifenols vegetals dirigits a l'estrès oxidatiu i la inflamació

Els polifenols són metabòlits desenvolupats per les plantes, inclosos els productes orgànics, les fulles i l'escorça. Els polifenols són abundants en nombrosos productes naturals normals (raïm, cireres, pomes, magranes i taronges)[59], espècies i sabors. Aquestes substàncies exerceixen efectes antiinflamatoris i antioxidants, així com efectes d'agents de prevenció. Les propietats antioxidants dels polifenols depenen de la capacitat d'eliminar molècules de ROS, suprimir l'expressió gènica prooxidant en l'articulació i avançar en l'enunciat de gens antioxidants com els SOD i les catalases [60,61].

També manifesten propietats antiinflamatòries que depenen de la seva capacitat per inhibir les pistes de senyalització proinflamatòries com (MAPK), AP-1 i NF-kB. Diversos assaigs han demostrat que els productes químics polifenòlics, coneguts sobretot per les seves característiques antioxidants i antiinflamatòries, poden ajudar a prevenir l'OA [61-63]. S'han estudiat molts polifenols in vitro i in vivo models d'OA, incloent extractes de magrana, Butlin, polifenol de te verd, EGCG, resveratrol, wogonina, quercetina, harpagosida, curcumina, morin, etc. Recentment s'ha demostrat que la buteïna, un un ric concentrat de flors de monosperma de Butea, igual que la buteïna no adulterada, tenia propietats importants de prevenció del càncer i va reprimir la creació d'IL-six i metal·loproteases als condròcits mitjançant l'expansió de l'autofàgia a través de la via de senyalització de la proteïna quinasa activada (AMPK) / mTOR [62]. La buteïna promulga AMPK mitjançant l'expansió de la fosforilació d'AMPKThr172 i dificulta el moviment de mTOR reduint la fosforilació de MTORSer-2448 [63].

A més, es va trobar que la consolidació d'un extracte de Scutellaria baicalensis amb wogonines pures frena la sortida d'IL-6, COX-2, iNOS i metal·loproteases activades per IL-1, així com el desenvolupament de PGE2 i NO. En els condròcits humans essencials, les wogonines ajuden al moviment de Nrf2, el controlador de registre expert de proteïnes de defensa antioxidants, ja que la creació de HO1 ofereix protecció contra l'estrès oxidatiu induït per IL-1-64. L'harpagòsid, un iridoide, IL-1 reprimit, va induir la formació de MMP-13 i un gran nombre de citocines i quimiocines proinflamatòries, inclosa IL{-6, en condròcits OA humans essencials mitjançant la restricció. la via de senyalització cFos/AP-1, que estava lliure de les vies c-Jun i NF-kB [65]. L'harpagosida, quan es combina amb clorhidrat de glucosamina, sulfat de condroitina, metil sulfonil metà i extractes de bromelina, va suprimir la producció d'IL-1 i TNF-a en un model d'OA de rata induït per formalina ]66).

La curcumina, un fenilpropanoide i principal element de la cúrcuma, té un sabor agradable, amb característiques antiinflamatòries que s'han il·lustrat. La curcumina i el resveratrol són alguns dels compostos més famosos coneguts per les seves propietats antiinflamatòries i medicinals, que també mostren diverses dianes de molècules de senyalització que actuen a nivell cel·lular que admeten les patogèneses d'OA i RA. El TNF- és el principal regulador de l'OA i la RA i aquest efecte es manté mitjançant l'activació de NF-kB. Tot i que se sap que el TNF- és el principal activador potent de NF-kB [67-69]. El moviment condroprotector de la curcumina s'ha indicat en diversos exàmens in vitro i in vivo utilitzant condròcits, explants de cartílag i una varietat de models animals [70-72]. L'administració oral de curcumina i tetrahidrocurcumina va reduir la producció d'IL-1, IL-six i metaloproteasa en models experimentals d'OA de rata i ratolí, alhora que alleujava el dolor i la degeneració del cartílag [71]. La curcumina alterada enzimàticament va disminuir la inflamació i va retardar el curs de l'OA en una transecció del lligament creuat anterior (ACLT) induïda per OA en el model de conills [73]. L'àcid ferúlic (FA)[74], un derivat de la curcumina que es troba en els divisors cel·lulars de diferents plantes, que inclou civada, arròs i llavors de taronja i poma, té característiques antiinflamatòries i antioxidants i s'ha demostrat que inhibeix el TNF i la IL{ {16}} expressió quan s'exposa a H2O2[75]. S'ha demostrat que el resveratrol alleuja les propietats de la malaltia [76].

El resveratrol (trans-3,4',5-trihidroxistilben) es troba principalment a la pell del raïm i al vi, cacauets, festucs, nabius, mores, cacau i xocolata, soja, etc. L'expressió d'iNOS i NO en els atenuats d'artesunat (ACLT) els conillets d'OA es van reduir per infusions intraarticulars de resveratrol [77]. En rosegadors amb OA experimental, el resveratrol va disminuir l'expressió d'IL-1, TNF- i IL6. El resveratrol va reprimir les vies de senyalització NF-kB i AP1 [78], la qual cosa va disminuir la creació d'iNOS, COX-2 i MMP-13 provocada per l'AGE als condròcits [79]. El resveratrol va promulgar SIRT1 als condròcits va reprimir l'inici de NF-kB i va disminuir la creació d'iNOS activada per IL{17}}en els condròcits humans [80]. L'oli d'oliva és alt en polifenols i es consumeix regularment a la dieta mediterrània [81,82]. S'ha demostrat que l'oli d'oliva treballa en el benestar i la capacitat de les articulacions en alguns exàmens in vitro i in vivo. El polifenol hidroxitirosol de l'oli d'oliva activa l'autofàgia i atura la mortalitat dels condròcits [83]. En un model de rosegadors d'OA provocada per ACLT, l'admissió oral d'un règim alimentari ric en oli d'oliva verge va tenir efectes mitigadors, va disminuir l'articulació IL-6. i articulació de lubricina expandida [84,85]. El present estudi i altres investigacions avalen l'ús d'una dieta rica en oli d'oliva com a opció viable per mantenir una funció articular saludable [83-85].

A més dels compostos extrets de plantes comentats anteriorment, s'ha demostrat que alguns polifenols addicionals redueixen la pressió oxidativa i l'agreujament en els condròcits, igual que en la patogènesi de l'OA. Es va demostrar que l'imperatorina (un metabòlit secundari que es troba a les plantes de la família Apiaceae i Rutaceae) restringeix l'articulació iNOS i NO l'edat restringint la via ERK1/2-AP1(cFos/cJun)[86l; s'uneix a iNOS i inhibeix la seva acció, segons els resultats de la investigació [87].

La genisteïna, una isoflavona, va disminuir la generació de COX-2, iNOS i NO als condròcits després de l'exposició a LPS i IL-1 en una investigació in vitro. En l'OA induïda per iodoacetat monosòdic (MIA) a rates, un extracte aquós de te de Java (Orthsiphonstamineus) va disminuir la inflamació i va reduir la gravetat de l'OA en els explantes de cartílag [88,89].

Els extractes d'oliva i de llavors de raïm rics en hidroxitirosol i procianidines (HT/PCy) van inhibir la producció d'iNOS, COX-2 i metaloproteases en condròcits activats amb IL-1 i van mostrar efectes condroprotectors en models d'OA posttraumàtics en ratolins i conills [90]. La investigació in vivo va demostrar que una dieta enriquida amb oleuropeïna va reduir eficaçment la inflamació sinovial i els nivells sanguinis de PGE2 en un model de conillet d'índies d'OA espontània. En els condròcits humans, la teràpia amb àcid clorogènic va disminuir la síntesi de PGE2 i NO i va inhibir l'expressió d'iNOS i COX-2 produïda per IL-1 [91].

Per tant, es va trobar que els polifenols eliminaven ROS, activen el sistema de defensa antioxidant en els condròcits i bloquegen les vies de senyalització proinflamatòries, la qual cosa va reduir la inflamació. La investigació futura s'hauria de centrar a oferir nivells terapèutics de productes químics polifenòlics a les articulacions danyades, que és una restricció fonamental del tractament de l'OA. Això milloraria l'eficàcia de la medicació i la salut i la funció de les articulacions. En conclusió, els compostos polifenòlics tenen el potencial de desenvolupar-se com a tractaments efectius per a l'OA, segons estudis recents.

Aquest article està extret de Molecules 2021, 26, 6570. https://doi.org/10.3390/molecules26216570 https://www.mdpi.com/journal/molecules