Implicacions potencials de la quercetina en les malalties autoimmunes

Siusplau contactaoscar.xiao@wecistanche.comper a més informació

Les malalties autoimmunes són un problema de salut mundial amb taxes creixents de morbiditat i es caracteritzen per la ruptura i la desregulació del sistema immunitari. Tot i que la seva etiologia i patogènesi encara no estan clares, l'aplicació de suplements dietètics augmenta gradualment en pacients amb malalties autoimmunes, principalment pels seus efectes positius, seguretat relativa i baix cost. La quercetina és un flavonoide natural que està àmpliament present en fruites, herbes i verdures. S'ha demostrat que té una àmplia gamma d'efectes beneficiosos i activitats biològiques, incloentantiinflamatori, anti-oxidació, i neuroprotecció. En diversos estudis recents, la quercetina ha atenuat l'artritis reumatoide, la malaltia inflamatòria intestinal, l'esclerosi múltiple i el lupus eritematós sistèmic en humans o models animals. Aquesta revisió resumeix l'evidència de l'aplicació farmacològica de la quercetina per a malalties autoimmunes, la qual cosa dóna suport a la visió que la quercetina pot ser útil per a la seva prevenció i tractament.

Paraules clau:malalties autoimmunes, quercetina, artritis reumatoide, inflamació, estrès oxidatiu

Feu clic aquí per saber-ne més

Introducció

Les malalties autoimmunes són un grup heterogeni de trastorns caracteritzats per síndromes sistèmiques, en què les respostes immunitàries adaptatives autoreactives contribueixen al dany immunològic a les cèl·lules i els òrgans (1). La patogènesi i l'etiologia d'aquestes malalties no estan completament clares, però es considera que una complexa interacció de risc genètic, factors ambientals, factors mentals i esdeveniments estocàstics altera l'equilibri de la tolerància immunològica i l'autoimmunitat (2, 3). El polifenol quercetina (3,3',4',5,7-pentahidroxiflavona) és un flavonoide dietètic que es troba habitualment en verdures (espàrrecs), fruites (pomes, tàperes, arròs, nabius) i herbes medicinals, com ara fulles de livís, anet, coriandre i rave (4-6). Molts estudis anteriors han demostrat que les dosis adequades de quercetina tenen una varietat d'activitats biològiques i efectes neuroprotectors, antial·lèrgics, antioxidants, antiinflamatoris, immunomoduladors, antimicrobians i antitumorals (7-12). Diversos estudis científics en curs estan investigant l'ús de productes naturals per desenvolupar fàrmacs per tractar malalties autoimmunes. La quercetina pot ser útil com a suplement dietètic per prevenir o tractar malalties autoimmunes.

En el present manuscrit, resumirem els efectes protectors de la quercetina en múltiples malalties autoimmunes i avaluarem els mecanismes moleculars de la quercetina que poden modular les respostes immunes.

ACTIVITAT BIOLÒGICA I FUNCIONS DE LA QUERCETINA

En els suplements dietètics, les dosis diàries de quercetina solen estar en el rang d'1 a 250 mg (13). Després de la ingestió, la quercetina es pot combinar amb proteïnes salivals per formar agregats binaris solubles de proteïna-quercetina (14). A l'arribada a l'intestí prim, la quercetina és desglicosilada per la lactasa florizina hidrolasa per produir quercetina aglicon.cistanche bienfaitsAl cec i al còlon, els glucòsids de quercetina es poden prendre directament mitjançant un transportador de glucosa dependent del sodi-1, o secretar-se al lumen mitjançant la proteïna 2 de resistència a múltiples fàrmacs (15). La quercetina es pot absorbir a les cèl·lules epitelials mitjançant una dispersió dependent de la lipofilia. Abans d'entrar al sistema circulatori, la major part de la quercetina ingerida de la cavitat intestinal es converteix en metabòlits conjugats (16). Aproximadament el 60% -81% de la quercetina es canalitza al fetge a través de l'epiteli, on es metabolitza i es converteix en una forma biodisponible (17). La majoria de la quercetina i els seus metabòlits s'excreten a través dels intestins, però petites quantitats són excretades pels ronyons a l'orina (18). Estudis recents suggereixen que la microbiota intestinal participa en la producció de glicosidases i enzims que converteixen la quercetina en molècules més fàcilment absorbibles (19,20). Evidentment, la quercetina es pot metabolitzar com a derivats glucuronidats, metilats i sulfatats com l'àcid homoprocatecuic, l'àcid protocatecuic i l'àcid 4-hidroxibenzoic (21).

Cistanche pot millorar la immunitat

La quercetina té efectes antiinflamatoris potents, principalment mitjançant la inhibició de la producció de citocines, la reducció de l'expressió de la ciclooxigenasa i la lipoxigenasa i el manteniment de l'estabilitat dels mastòcits (22-24). S'ha informat que pot reduir la inflamació induïda per Streptococcus suis inhibint l'activació de la proteïna cinasa activada per mitògens p38, les quinases relacionades amb el senyal extracel·lular (ERK1/2) i el factor nuclear kappa B (NF-KB). També pot reduir la producció de citocines proinflamatòries com el factor de necrosi tumoral (TNF)-a, la interleucina (IL)-1 i la IL-6 (25). En un estudi, el tractament amb quercetina a una dosi de 25 mg/kg en rates diabètiques va reduir la producció de prostaglandina E-2, IL{-1 i leucotriè B{-4, afavorint la cicatrització de ferides a les rates (26). De la mateixa manera, la quercetina va inhibir la producció de TNF-, IL{20}} i IL{21}} a les cèl·lules U937 mononuclears humanes activades amb lipopolisacàrids (27). Un augment mediat per la indometacina de l'activitat de la mieloperoxidasa als teixits de l'estómac i ile, així com l'activació de NF-KB i la producció d'IL-8 a les cèl·lules Caco{-2, també es van inhibir per la quercetina (10 ug/ mL) (28), A les cèl·lules RAW264.7 tractades amb lipopolisacàrids, la quercetina va inhibir la producció de TNF-o. i l'òxid nítric sintasa (iNOS), i la fosforilació i l'activació de la cinasa N-terminal Jun/proteïna cinasa activada per l'estrès. A més, la quercetina va suprimir la translocació de NF-KB, AP-1 i la unió a NF-KB-DNA i la transcripció del gen informador (29). Segons els informes, pot protegir les cèl·lules endotelials de la vena umbilical humana de la inflamació induïda per H2O2, que està mediada per la regulació a la baixa de les molècules d'adhesió de les cèl·lules vasculars 1 i CD80 (30). A més d'inhibir les citocines proinflamatòries com TNF-a, IL-1 i IL{-6, la quercetina també promou la secreció de citocines antiinflamatòries com la IL{-10 (31) .

L'excel·lent activitat antioxidant de la quercetina s'exerceix principalment a través dels efectes sobre l'activitat del glutatió, els enzims i les espècies reactives de l'oxigen (ROS) i la regulació de vies de transducció del senyal com l'hemo oxigenasa 1/factor nuclear 2-factor relacionat amb eritroides (Nrf2). ), proteïna cinasa activada per mitògens, receptor similar al peatge 4/fosfatidilinositol-3-quinasa i proteïna cinasa activada per adenosina monofosfat 5' (32). La quercetina pot reduir el ferro d'alt valent, inhibint així l'oxidació dels lípids i apagant ROS, ajudant a suprimir la inflamació i prevenir malalties relacionades (33).colesterol de cistancheKalantari et al. (34) van informar que la quercetina va alleujar significativament el dany hepàtic en ratolins suprimint els radicals lliures i augmentant els nivells d'enzims antioxidants, inclosos la glutatió peroxidasa, la superòxid dismutasa i la catalasa. En un altre estudi, una matriu de nanocel·lulosa recoberta de quercetina tenia una forta activitat antioxidant (35). Bai et al. (36) van formular pel·lícules compostes de carboximetil quitosan-quercetina que presentaven capacitat antioxidant de manera sostinguda en aliments aquosos i lipídics. Finalment, s'ha informat que la quercetina té efectes neuroprotectors i activitat anticancerígena.

La quercetina s'ha sotmès a assaigs clínics i, fins ara, no s'ha observat cap toxicitat ni efectes secundaris significatius en humans. En estudis clínics s'han observat efectes inhibidors de la quercetina sobre la inflamació, ja que té la capacitat de suprimir múltiples tipus de càncer(37). S'han de fer més estudis clínics per confirmar els efectes de la quercetina sobre les malalties autoimmunes i caracteritzar millor els possibles mecanismes d'aquests efectes beneficiosos.

QUERCETINA I MALALTIES AUTOIMMUNITARIES Artritis reumatoide

L'artritis reumatoide (AR) és una malaltia autoinflamatòria crònica sistèmica. Els principals símptomes clínics són la sinovitis i la destrucció progressiva de múltiples articulacions, que poden provocar deformitats i disfuncions articulars. També pot causar danys a diversos sistemes i, en casos greus, mort prematura. En un estudi clínic aleatoritzat, doble cec i controlat amb placebo, la quercetina va alleujar significativament la rigidesa i el dolor matinals en pacients amb RA (38). En aquest estudi, les puntuacions DAS 28 i HAQ dels pacients amb RA en un grup de quercetina eren més baixes que les d'un grup placebo. En estudis in vivo (39-41), la quercetina ha reduït les puntuacions artrítiques i ha millorat significativament els símptomes en ratolins RA mitjançant la inhibició de la infiltració de neutròfils i la reducció dels nivells de citocines proinflamatòries com l'interferó y, TNF-, proteïna quimiotàctica monòcit 1, IL. -6 i IL-17. També va inhibir la formació de paranys extracel·lulars de neutròfils suprimint l'autofàgia (42). En un altre estudi, en un model d'artritis murina, el tractament amb quercetina va reduir la IL-1 i el TNF-o. alliberament i va inhibir els nivells d'ARNm de pre-pro-endotelina 1 i ciclooxigenasa 2 mitjançant la inhibició de l'activació de la senyalització de NF-KB i hemo oxigenasa 1/Nrf2 (43). Yang et al. (4) van trobar que la quercetina atenuava l'artritis induïda pel col·lagen regulant l'equilibri Th17/Treg, regulant l'expressió de l'hemoxigenasa 1 i inhibint l'activació de l'inflamsoma NLRP3. Sacco et al. (45) van informar que la quercetina protegia contra el dany articular revertint els efectes nocius de l'artritis de rata induïda per adjuvants de Freund. En aquest estudi, els efectes protectors estaven estretament associats amb reduccions de l'aspartat aminotransferasa, ROS i substàncies reactives a l'àcid tiobarbitúric, un augment de l'activitat de la catalasa i reduccions del dany de l'ADN i la fragmentació de l'ADN de doble cadena.

Es considera que la migració, proliferació i invasió aberrants de sinoviòcits semblants a fibroblasts (FLS) són parts principals de l'etiopatogènesi de la AR. In vitro, la quercetina va inhibir significativament la migració i la invasió de FLS i va reduir els nivells d'actina F. També va augmentar el nivell de miR-146a però va inhibir l'expressió del factor de transcripció GATA 6 en FLS(46). Kim et al.(47) van informar que la quercetina va reduir aquesta diferenciació d'osteoclasts quan es van cultivar monòcits CD14* amb RA-FLS preestimulats per IL-17-o cèl·lules Th17, i va reduir l'activador del receptor del factor nuclear induït per IL-17- Els nivells de lligand kappa-B (RANKL) en RA-FLS i van inhibir l'activació de l'objectiu mamífer de la rapamicina. Molts estudis indiquen que la quercetina pot inhibir la generació de cèl·lules semblants als osteoclasts, la depressió de la reabsorció òssia i la formació d'anells d'actina F en cèl·lules RAW264.7, macròfags de medul·la òssia i cèl·lules mononuclears de sang perifèrica humana pretractades amb RANKL o colònia de macròfags. -factor estimulant (48-52). Aquests resultats suggereixen que la quercetina pot tenir un paper en la protecció contra la destrucció òssia artrítica.

La RA afecta els teixits i òrgans extraarticulars, inclosos els vasos sanguinis, els sistemes nerviós i gastrointestinal, el cor, els pulmons i els ronyons. En un model d'artritis induïda per adjuvants establert en rates, Piovezana Bossolani et al. (53) van detectar efectes neurodegeneratius sobre el sistema nerviós entèric del jejú i inflamació a la mucosa intestinal. El tractament amb quercetina sola va revertir els efectes neurodegeneratius abans esmentats fins a cert punt, possiblement a causa de les seves capacitats antiinflamatòries, antioxidants, antiartrítiques i neuroprotectores.

Malaltia inflamatòria de l'intestí

La malaltia inflamatòria intestinal (MII) engloba un grup de condicions poligèniques complexes i multifactorials, que inclouen principalment la colitis ulcerosa i la malaltia de Crohn. Es caracteritza per una inflamació crònica, progressiva i recurrent al tracte gastrointestinal, que augmenta el risc de càncer associat a la colitis. S'ha demostrat que la quercetina és un potent compost antiinflamatori en una varietat de models de bioassaig in vitro i in vivo, però la quercetina oral no ha mostrat els efectes desitjats en un model de colitis (54, 55). Això podria ser en part perquè s'absorbeix al tracte gastrointestinal superior i, per tant, no arriba al tracte gastrointestinal inferior. El metabolisme ràpid de la quercetina és desavantatge pel que fa al tractament de la MII tret que el flavonoide s'introdueixi en la seva forma glicosilada, la més comuna de les quals és la rutina composta. Només aproximadament el 10 per cent de la rutina ingerida per via oral és generalment capaç de passar les cèl·lules epitelials, la resta es converteix en derivats de sulfat i glucurònit per la microbiota intestinal per generar quercetina (56). Tot i que la rutina pot tenir efectes directes en el tractament de la MII, és raonable suposar que la seva activitat farmacològica i els seus efectes s'exerceixen mitjançant la conversió a la glicona bioactiva, la quercetina (57). La rutina és hidrolitzada pels bacteris intestinals del còlonsintetitzar quercetina, de manera que pot actuar com a profàrmac amb la quercetina com a component actiu. S'ha demostrat que la rutina té efectes potents in vivo (58).

En un model de rata de colitis inflamatòria induïda per àcid trinitrobenzè sulfònic, l'administració oral de 10 o 25 mg/kg de rutina va reduir el dany colònic (59). controlant la inflamació del còlon i la progressió de la malaltia, així com en la reducció de l'òxid nítric, iNOS, ciclooxigenasa 2 i prostaglandina E2(60). Mascaraque et al. (61) va informar que la rutina (57 mg/kg/dia per via oral) va millorar significativament la colitis de transferència de cèl·lules CD4 més CD62L més T en ratolins, però la quercetina no va tenir efectes evidents. La rutina també ha mostrat resultats prometedors en el model de rata de colitis induïda per àcid acètic, en què el pretractament (25 i 100 mg/kg) va donar lloc a millores significatives en els indicadors inflamatoris (62). En estudis recents, la quercetina va alleujar la colitis induïda per DSS en reforçar la integritat intestinal i la capacitat antioxidant del fetge, va regular les vies ERK1/2-FKBP i RXR-STAT3 (63) i va augmentar els nivells de glutatió al sèrum i va inhibir l'estrès oxidatiu en un model de cèl·lules Caco-2 induït per H2O2(64). La suplementació dietètica amb 30 mg/kg de quercetina exerceix efectes terapèutics en un model de colitis induïda per Rodentium de Citrobacter en ratolins C57BL/6, en part a causa de la seva capacitat per atenuar les citocines proinflamatòries i regular la microbiota intestinal (65). Ju et al. (66) van informar que la quercetina podria millorar la colitis induïda per DSS i van especular que això es devia molt probablement a la modulació dels efectes antiinflamatoris dels macròfags mitjançant la via depenent de l'hemoxigenasa 1-.

Algunes evidències suggereixen que la glicosilació de la quercetina, tal com demostra la rutina, és una característica estructural important dels flavonoides pel que fa a la seva eficàcia contra la MII. La desglicosilació dels flavonoides a l'intestí prim és induïda per les glucosidases epitelials i la microflora del còlon, donant lloc a la producció d'aglicones bioactives com la quercetina (67). La quercetina i els seus glucòsids —que són habituals a la sang en els productes conjugats— s'han de dissenyar de manera que després de l'absorció alliberin quercetina activa amb un patró específic al còlon. En els darrers anys s'han dut a terme diversos experiments de formulacions per abordar aquest problema i millorar l'eficàcia farmacològica de la quercetina. L'administració oral de microcàpsules carregades de quercetina generades amb un polímer de pectina/caseïna va atenuar el dany macroscòpic i l'edema, va reduir el reclutament de neutròfils i va reduir els nivells d'IL-1 i IL{-33 als teixits del còlon de ratolins amb acètic. colitis induïda per àcids (68). Shen et al. (69) van dissenyar una micel·la de profàrmac de doble resposta que consistia en quercetina i el glicol quitosà biocompatible, que tendia a acumular-se en llocs d'inflamació intestinal i presentava una millor eficàcia terapèutica que els fàrmacs lliures quercetina i mesalazina en un model de colitis de ratolí.

En general, l'evidència disponible suggereix l'eficàcia de les formes glicosilades de quercetina ingerides per via oral, com la rutina, o la quercetina lliurada mitjançant portadors de fàrmacs per al SII. La sulfasalazina, un fàrmac comú d'aminosalicilats, també funciona mitjançant la interacció amb la microbiota del còlon donant lloc a l'alliberament de fragments actius al lloc de l'IBD. Malauradament, però, el fragment no farmacològicament actiu de sulfadiazina que es trenca durant aquest procés té efectes secundaris sistèmics. Els principals fàrmacs que s'utilitzen actualment per tractar la MII, com ara 5-aminosalicilats, corticoides, agents modificadors del sistema immunitari i agents biològics, han presentat desavantatges, com ara la pèrdua d'eficàcia, costos substancials i la indisponibilitat de les formulacions dissenyades per a l'administració oral. La quercetina és un dels flavonoides naturals més abundants i té un potencial terapèutic prometedor per al tractament de la MII. La rutina oral que condueix a l'alliberament de la quercetina biomolècula activa al lloc de la inflamació pot ser una teràpia eficaç per a la MII.

Esclerosi múltiple

L'esclerosi múltiple (EM) és una malaltia inflamatòria autoimmune del sistema nerviós central caracteritzada per una extensa desmielinització i neurodegeneració a causa de l'activació de la glia, la mort d'oligodendròcits i l'esgotament dels axons. En un estudi in vitro realitzat amb cèl·lules mononuclears de sang perifèrica de pacients amb EM, el tractament amb quercetina va reduir la seva proliferació i va modular els nivells d'IL-1, metaloproteinasa matricial 9 i TNF-a en sobrenedants de cultiu cel·lular (70). L'activació microglial crònica pot donar lloc a la producció de mediadors inflamatoris i neurotòxics, com ara òxid nítric, iNOS i ROS, que estan estretament associats amb la patogènesi i el desenvolupament de l'EM (71). El compost 3'-O-(3-cloropivaloil) quercetina va reduir l'expressió d'iNOS a la microglia BV-2 activada per lipopolisacàrids i va inhibir l'activació de NF-KB (72). En un estudi de ratolí que utilitzava encefalomielitis al·lèrgica experimental, un trastorn desmielinizant inflamatori mediat per cèl·lules que és el model autoimmune més utilitzat d'EM, el tractament amb quercetina va inhibir l'activació induïda per IL-12-de JAK2, TYK2, STAT3 i STAT4. , així com La diferenciació (73). Els mastòcits estan implicats en processos inflamatoris i respostes al·lèrgiques en què l'estimulació immunològica provoca la producció de mediadors inflamatoris. S'ha suggerit que els mastòcits són la porta immune del cervell i probablement s'associen amb processos neuropatològics inclòs l'EM (74). La quercetina s'ha associat amb reduccions de l'alliberament de triptasa i IL-6, i la inhibició de l'ARNm de la histidina descarboxilasa dels mastòcits humans (75). La quercetina pot ser útil en el tractament complementari de l'EM.

Altres Malalties Autoimmunes

El lupus eritematós sistèmic és un trastorn caracteritzat per una inflamació mediada per la immunitat i una sobreproducció d'autoanticossos. La quercitrina va atenuar els símptomes de la nefritis lúpica en un model de ratolí de lupus eritematós sistèmic, en part mitjançant la inhibició de l'activació de cèl·lules T CD4 més i les reaccions inflamatòries dels macròfags (76). La malaltia de Graves és el trastorn de la tiroide autoimmune més comú associat a l'hipertiroïdisme. La quercetina pot inhibir el dany a l'ADN modulant l'estrès oxidatiu en limfòcits de pacients amb malaltia de Graves in vitro (77). La dermatitis atòpica és una malaltia de la pell autoimmune i inflamatòria caracteritzada per lesions cutànies que presenten infiltració de mastòcits, eosinòfils i macròfags. En un model de ratolí de dermatitis atòpica, el tractament amb quercetina va reduir les concentracions de TNF-a, CCL17, IL-4, IL{-6 i IFN-y als teixits de la pell(78), va reduir HMGB1, RAGE. nivells , p-NF-KB i ERK1/2 i Nrf2 regulat a l'alça (79,80).

CONCLUSIÓ

Les malalties autoimmunes són afeccions sistèmiques difícils de curar i sovint els pacients requereixen tractament a llarg termini. El desenvolupament i la patogènesi de les malalties autoimmunes impliquen múltiples associacions i factors d'interacció. És probable que la diversitat i complexitat de les associacions entre els components implicats limiten els efectes de les teràpies i contribueixin als efectes secundaris adversos. La quercetina posseeix activitats antiinflamatòries, antioxidants, neuroprotectores i antial·lèrgiques, així com la capacitat d'interaccionar amb múltiples molècules i dianes (figura 1). A més, els tractaments amb dosis apreciables de quercetina han estat evidentment poc tòxics o no tòxics. S'espera que la quercetina esdevingui una oportunitat potencial i un suplement per al tractament i la prevenció de malalties autoimmunes. Tanmateix, és especialment important ja que fins ara no hi ha proves que la quercetina pugui reduir la morbiditat i la mortalitat de les malalties autoimmunes. Els efectes directes de la quercetina sobre el desequilibri immunològic dels pacients encara no estan confirmats. Encara falten estudis clínics addicionals, la majoria dels mecanismes subjacents s'han informat en models animals i cal demostrar-los per a la seva aplicació farmacològica. Cal estudiar-ho a fons pel que fa a dosis elevades per detectar possibles efectes secundaris indesitjables. Només els assaigs controlats aleatoris ben dissenyats amb grans mides de mostra revelaran la bioseguretat i l'eficàcia d'aquestes aplicacions experimentals actualment. A causa de la seva poca solubilitat aquosa, l'alta taxa metabòlica, la pobre biodisponibilitat i absorció oral i la ràpida eliminació corporal, la seva aplicació és limitada. També és necessari un millor coneixement sobre la farmacodinàmica, la farmacocinètica i la millora de la biodisponibilitat de la quercetina. A la vista de les direccions i prioritats futures, suggerim algunes recomanacions de protocol per a estudis futurs. Els estudiosos poden explorar diferents vies d'administració sota les diferents condicions mèdiques de diferents malalties, com ara la injecció local d'efectes antiinflamatoris a la AR. En estudis in vitro, els co-cultius tridimensionals de diferents cèl·lules responsables d'una malaltia poden imitar el microambient. Per exemple, les cèl·lules sinovials de fibroblasts, els osteoblasts i els osteoclasts es poden utilitzar en els estudis de la AR, i les cèl·lules epitelials intestinals i els fibroblasts es poden adoptar en estudis d'IBD. Finalment, és valuós augmentar la solubilitat, la biodisponibilitat i l'especificitat diana de la quercetina dins del cos humà. La investigació de compostos estructuralment rellevants de la quercetina presenta un tema nou per a més experiments.

Aquest article està extret de Frontiers in Immunology|www.frontiersin.org