Proteïna priònica: la molècula de moltes formes i cares Part 2

5. Proteïna priònica i ictus isquèmics

A la secció anterior, vam observar que els animals eliminatoris són més vulnerables a l'estrès oxidatiu. Els estudis donen suport a la idea que la PrPC actua com a antioxidant regulant l'activitat de la glutatió reductasa [117,118] i regulant la superòxid dismutasa (SOD) mitjançant la unió d'ions [119–123].

L'estrès oxidatiu és un fenomen en el qual l'organisme produeix massa radicals lliures i altres oxidants actius en condicions fisiològiques i patològiques, que supera la capacitat d'eliminació, causant així danys a les cèl·lules i teixits. Molts estudis han demostrat que l'estrès oxidatiu està estretament relacionat amb moltes malalties com la malaltia d'Alzheimer, la malaltia de Parkinson, la malaltia d'Alzheimer, etc.

Tanmateix, estudis recents han assenyalat que una quantitat moderada d'estrès oxidatiu pot ajudar a millorar la memòria. Alguns científics creuen que una quantitat moderada d'estrès oxidatiu pot estimular les neurones perquè produeixin més antioxidants, millorant així la seva capacitat de tolerar l'estrès oxidatiu, protegint les neurones de la interferència de senyals errònies i millorant així l'aprenentatge i la memòria.

A més, els estudis han demostrat que una quantitat moderada d'estrès oxidatiu també pot afavorir la formació i l'enfortiment de les sinapsis, que també és un factor clau en la memòria. Els investigadors han descobert que algunes molècules beneficioses d'estrès oxidatiu poden estimular la formació de sinapsis i promoure l'enfortiment de les sinapsis, millorant així les funcions d'aprenentatge i memòria.

Per tant, per millorar la memòria, no hem de resistir excessivament l'estrès oxidatiu. Una quantitat moderada d'estrès oxidatiu és beneficiosa per al cos humà, i es pot promoure i tractar fent exercici i consumint aliments rics en antioxidants. Al mateix temps, també hem de parar atenció a controlar el grau d'estrès oxidatiu i assegurar-nos que estigui dins d'un rang moderat per obtenir el millor efecte de millora de la salut i la memòria. Es pot veure que hem de millorar la memòria, i Cistanche pot millorar significativament la memòria perquè Cistanche és un material medicinal tradicional xinès amb molts efectes únics, un dels quals és millorar la memòria. L'efecte de Cistanche prové dels diferents ingredients actius que conté, com l'àcid tànic, polisacàrids, glicòsids flavonoides, etc. Aquests ingredients poden promoure la salut del cervell de moltes maneres.

Feu clic a Coneix 10 maneres de millorar la memòria

Els ratolins eliminadors de PrP van mostrar una protecció reduïda contra ROS, mentre que els ratolins infectats amb prions van mostrar nivells més elevats d'estrès oxidatiu, molt probablement com a conseqüència d'una pèrdua de funció de PrPC [124–126].

En condicions d'estrès oxidatiu, els nivells d'ARNm de PrP augmenten, la qual cosa implica que l'estrès oxidatiu regula l'expressió de PrPC [127]. L'ictus isquèmic és una condició en què la pèrdua de flux sanguini en una àrea del cervell provoca condicions hipòxiques i danys cerebrals [128].

Els models animals de PrP-knockout subjectes a toisquèmia van mostrar un dany isquèmic intensiu i una possibilitat reduïda de regeneració, mentre que la possibilitat de síntesi de PrPC va provocar una sobreexpressió de PrPC i una disminució del dany isquèmic [127].

Els estudis sobre accidents cerebrovasculars isquèmics han indicat que la sobreexpressió de PrPC pot reduir la mida de la lesió en comparació amb els ratolins de tipus salvatge, atribuint la PrPC a un dany de la inisquèmia de paper protector [129–135].

Després d'un insult isquèmic, la PrPC s'associa amb processos neuroprotectors i regeneratius mitjançant la interacció amb diverses proteïnes citosòliques i transmembrana.

Entre d'altres, la PrPC s'ha associat amb la regulació a l'alça de la cinasa regulada per senyal extracel·lular (ERK1/2) [133,136,137], l'activació de la via fosfatidilinositol3-cinasa/proteïna quinasa B/Akt (PI3K/Akt) [138– 142], modulació de la toxicitat mediada pel receptor de N-metilD-aspartat (NMDA) [143], activació de la via de la proteïna cinasa A (PKA) dependent de cAMP [144-146] i interacció amb la proteïna induïble per l'estrès 1 (STI1) [142] 146], tot donant lloc a la supervivència de les neurones, el creixement de neurites i la neuroprotecció.

PrPC és un receptor de la Fyn cinasa, un membre de la família Src de tirosina cinases (SFK) [146]. Mitjançant l'activació de la cinasa Fyn, la PrPC media la toxicitat induïda per oligòmers en malalties neurodegeneratives [147–150] i promou el creixement de neurites per la fosforilació del domini GluN2A de la molècula d'adhesió de cèl·lules neuronals (NCAM) [151].

La Fyn cinasa i altres membres de la família SFK estan implicats en el dany isquèmic [152–155]. La inhibició de les SFK en un model d'isquèmia global i la inhibició de la fosforilació de GluN2A mediada per Fyn en un model d'HII neonatal van donar lloc a un augment de la supervivència neuronal [1] . 156–158] mentre que la sobreexpressió de Fyn en el model d'HII neonatal va provocar un augment del dany cerebral [159].

La inhibició dels SFK en un model de ratolí d'isquèmia també va donar lloc a una disminució del volum isquèmic i una millora de la funció cerebral després de la provocació [155].

Com que aquest efecte no es va veure en ratolins Fyn-knockout, sospitem que lligands diferents de la Fyn cinasa també poden afectar la recuperació de l'insult d'isquèmia [155]. També es va demostrar que els fragments de PrPC estaven implicats en l'ictus isquèmic.

Es va demostrar que els fragments N1 i N2 actuen de manera protectora sota estrès cel·lular [160–162] i modulen la quiescència de les cèl·lules mare neuronals en la neurogènesi adulta després de l'ictus [163], mentre que els fragments de PrPC C1 i C2 estaven implicats en la regulació de l'apoptosi dependent de p53- i supervivència cel·lular [164]. Es va trobar que el fragment C1 estava enriquit en petits EV (EVs) on actuava de manera similar a les proteïnes de la superfície viral [165,166].

A causa d'això, pot afectar l'intercanvi d'informació intercel·lular entre els sEV i les seves cèl·lules diana, així com contribuir a la seva absorció [63].Brenna et al. va estudiar les similituds entre l'absorció cel·lular de sEVs derivats del cervell de ratolins PrP-knockout i ratolins de tipus salvatge després d'un ictus [128].

Van demostrar que la PrP amb sEVslacking es va absorbir significativament més ràpidament amb una major eficiència i es van classificar més fàcilment en lisosomes que els sEV que contenien PrP i el fragment C1 [128].

També es va trobar que FragmentN1 estava implicat en la regulació de les interaccions entre la microglia i altres cèl·lules cerebrals. Un estudi recent in vitro sobre un llinatge neuronal mixt i un sistema de cocultiu de microglia va demostrar que el fragment N1 va estimular un canvi en la morfologia i el metabolisme cel·lular i va induir la secreció de Cxcl10 [167].

A més, es va demostrar que el fragment N1 influeix en la microglia per canviar la composició de la membrana a un contingut de GM1 més alt als llocs d'interacció amb les cèl·lules circumdants en un cocultiu, però només amb contacte directe de cèl·lula a cèl·lula [167].

També es va proposar el fragment N1 per protegir les neurones contra l'activació de la caspasa -3 induïda per estaurosporina en un model isquèmic de la retina de rata [60]. Aquests resultats estan recolzats per estudis in vitro on l'expressió de PrPC era protectora contra l'apoptosi induïda per la staurosporina o l'anisomicina [144,146]. El fragment N1 també està relacionat amb la neuroprotecció en malalties neurodegeneratives, que es discuteix amb més detall a la secció següent.

En presència de PrPC ancorada, la PrP recombinant (recPrP) pot induir la senyalització ERK1/2 i Akt a les cèl·lules mare mesenquimals que poden donar suport a la diferenciació neuronal [168], promoure el creixement de neurites i facilitar la guia del con de creixement axonal [169].

Recentment, es va informar que recPrP promou el creixement de neurites i la migració de cèl·lules de Schwann a través de la via ERK1/2 [170].

L'activació va implicar receptors NMDA, proteïnes relacionades amb el receptor de lipoproteïnes de baixa densitat-1 (LRP1), SFK i receptors Trk; semblava tenir lloc independentment de la PrPC ancorada [170].

En aquest mecanisme, els SFK van tenir un paper crític en la senyalització cel·lular iniciada per recPrP activant els receptors Trk, que es troben aigües amunt d'ERK1/2 [170,171]. Tot i que recPrP no té glicosilació, es podria considerar que és un anàleg adequat de la PrP vessada.

La proteïna priònica i els fragments de proteïna priònica estan relacionades amb la comunicació i la senyalització intercel·lular, l'estrès oxidatiu i la neuroprotecció i presenten un objectiu atractiu per al tractament i la regulació d'aquests mecanismes. No obstant això, s'han de realitzar estudis addicionals per confirmar els efectes d'aquestes molècules en els mecanismes esmentats.

6. Proteïna priònica i neurodegeneració

La neurodegeneració és la pèrdua progressiva de l'estructura o funció de les neurones, que en última instància pot implicar la mort cel·lular. A nivell molecular, la neurodegeneració està relacionada amb l'acumulació de proteïnes mal plegades.

L'acumulació d'agregats proteics provoca una disfunció mitocondrial, indueix estrès oxidatiu i, finalment, provoca inflamació crònica. La neurodegeneració es produeix en malalties com la malaltia priònica, PD i AD a causa de l'agregació de PrPSc [26,172,173], -syn [174-177] i isoformes A [178,179] i proteïna tau [180-183], respectivament.

S'ha trobat que la proteïna priònica o els fragments de proteïna priònica interaccionen amb agents agregadors en diferents malalties neurodegeneratives, però els seus rols depenen de les condicions estudiades [24,81,184,185].

S'ha informat que la PrPC s'uneix a una àmplia gamma d'oligòmers rics en fulls associats a malalties neurodegeneratives [148–150].

La PrPC implica el receptor metabotròpic de glutamat5 (mGluR5) i media la toxicitat induïda per oligòmers mitjançant la Fyn cinasa [175,186–188].

La Fyn cinasa activada pot fosforilar les subunitats GluN2A i GluN2B dels receptors NMD, que després s'hiperactiven i provoquen l'entrada de calci i la mort cel·lular [20,189].

També s'ha demostrat que la PrPC pot activar la toxicitat dels oligòmers A mediada per la cinasa Fyn mitjançant una interacció amb LRP1 [190]. Un estudi recent en aquest camp va suggerir que, a part de LRP1, aquest procés inclou una 2-macroglobulina activada i un activador del plasminogen de tipus tissular [191].

Els estudis han implicat que la unió entre els agregats de proteïnes solubles i la PrPC provoca neurotoxicitat i inhibeix la potenciació a llarg termini (LTP) [30,192]. També s'han publicat estudis oposats que no informen cap efecte significatiu dels nivells de PrPC sobre el LTP induït per A en ratolins amb eliminació de PrP [193], ablació cel·lular o sobreexpressió de PrP [194].

Les raons d'aquestes discrepàncies no estan clares, però podrien ser degudes a l'ús de diferents sistemes model i espècies tòxiques o no tòxiques [195]. Un oligòmers s'uneixen a PrPC en dos llocs d'unió dins de la part N-terminal flexible de PrPC, entre els residus d'aminoàcids 23– 27 i 92–110 [192.195.196]. A part dels oligòmers A, s'ha informat que la PrPC és un receptor per als oligòmers -syn i els agregats tau.

De manera similar als oligòmers A, la PrPC ancorada s'uneix a petits agregats solubles o fibril·les més curtes d'oligòmers -syn o agregats tau dins de la part N-terminal flexible [30,175,185,197-199]. També s'ha demostrat que la PrPC absorbeix fibrils recombinants -syn.

Un sistema model sense PrPC va mostrar una menor captació de fibrils -syn i -syn en comparació amb els controls [177,185,197], donant lloc a menys agregació de -syn, activació astroglial i pèrdua de neurones dopaminèrgiques al cervell dels ratolins PrP-knockout [185].

A més, els ratolins eliminadors de PrP no van mostrar un deteriorament de LTP induït per syn, mentre que el tractament amb un anti-PrPantibody va prevenir els defectes de LTP induïts per -syn en un model de PD [175]. Tot i que els estudis esmentats donen suport a una interacció d'oligòmers PrPC i -syn, La Vitola et al. va demostrar que la PrPC no era obligatòria per a la mediació dels efectes perjudicials de l'oligòmer -syn in vitro o in vivo [33].

Tot i que la discrepància no s'ha pogut explicar en l'estudi, també es podria produir a causa de l'ús d'un protocol diferent de preparació d'àrids solubles o l'ús de sistemes models diferents.

També es va demostrar que la PrPC ancorada s'uneix als agregats tau i semblava que facilitava la seva absorció [30,198,200]. Es va demostrar que l'absència de PrPC o el pretractament amb anticossos bloquejadors antiPrP disminueix l'absorció d'agregats de tau recombinants i elimina la toxicitat induïda per l'agregat de tau [30,198,200].

Els estudis sobre el fragment recombinant de PrP N1 en malalties neurodegeneratives han demostrat que aquestes molècules poden unir oligòmers A tòxics a les regions entre els residus d'aminoàcids 23-31 i 95-105.

El fragment N1 neutralitza els oligòmers A tòxics agafant-los a l'espai extracel·lular i redueix la toxicitat induïda per l'oligòmer [61,195,201–204]. Els efectes protectors del fragment N1 també s'han observat in vivo en ratolins exposats a toxicitat induïda per A aguda [203]. Beland i els seus companys de feina van observar augments de la divisió de PrPC al cervell dels pacients amb AD [205].

Com que el fragment N1 s'uneix abundantment als oligòmers A, es pot indicar que la divisió actua protectorament en el desenvolupament de malalties [205] mentre que la inhibició de la producció de N1 promou la progressió de l'AD [42].

L'eliminació de PrP redueix el nivell de PrPC ancorat a la cèl·lula [78]. Això provoca una disminució del nivell del substrat per a la replicació dels prions i una disminució del nivell del receptor dels toxicoligomers [85,206].

De manera similar al fragment N1, també es creu que l'eliminació de PrP és protectora de les malalties priòniques i altres malalties neurodegeneratives [40,79,81]. Com s'ha esmentat a la secció anterior, recPrP és similar a shed PrP.

Tot i que no té glicans, la recepta es pot utilitzar com a model per predir el paper de la PrP en les malalties. Es va trobar que RecPrP augmentava el desenvolupament de sinapsis i el creixement de neurites en presència de PrPC ancorat [170,207].

De manera similar al fragment N1, recPrP també va inhibir la formació d'oligòmers A i va neutralitzar la toxicitat de l'oligòmer A en un model AD [203]. Els estudis in vitro utilitzant recPrP i els seus derivats van demostrar que tant els dominis N-terminal com C-terminal de PrP són necessaris per a la inhibició eficient de l'allargament de la fibril·la A [202,208] i donen suport al paper protector de la PrP vessada en la inhibició de la formació de la fibril·la A.

També es va demostrar que RecPrP s'uneix a agregats de tau i sinogòmers i pot neutralitzar la seva toxicitat [30]. Tot i que l'eliminació de PrPC actua de manera protectora, l'eliminació millorada de PrPC podria provocar una activitat biològica negativa com la inflamació al SNC [83,209]. Jarosz-Griffiths et al. [82] va informar recentment sobre el paper protector de PrPshedding.

Els autors van informar que la derrota de l'ADAM10 mediada per siRNA va reduir PrPCshedding i va augmentar la unió de l'oligòmer A mentre que l'acitretina va promoure l'eliminació de PrPC i va disminuir la unió de l'oligòmer A a les cèl·lules del neuroblastoma i a les cèl·lules mare pluripotents induïdes per humans [82].

En un article recent de Linsenmeier et al., els investigadors van avaluar el paper dels models indiferents de PrP de vessament [81]. Utilitzant un anticòs policlonal sPrPG228 que reconeixia específicament la PrP murina que acabava amb G228 [210], van demostrar que en ratolins malalts de prions, s'eliminaven PrPcolocalitzats amb PrPSc a les plaques amiloides. De manera semblant al model de malaltia priònica, el PrP vessat també es va distribuir als dipòsits A al cervell de ratolins 5xFAD on es va trobar unit a oligòmers A i es va veure al centre de moltes plaques amiloides.

A causa del coneixement en aquest camp fins ara, els autors van proposar que la PrP vessada fisiològicament pot actuar de manera protectora en les malalties priòniques i l'AD bloquejant oligòmers tòxics i/o precipitant-los en dipòsits tòxics innocents [81,211].

RecPrP i N1 també poden inhibir l'oligomerització A, neutralitzar la citotoxicitat dels oligòmers A preexistents, prevenir la unió d'oligòmers amb PrPC de la superfície cel·lular i rescatar el deteriorament de LTP induït per l'A [212].

Com que recPrP i N1 contenen llocs d'unió proposats d'oligòmers de proteïnes, es va informar que ambdues molècules també s'uneixen a -syn oligòmers així com medien la co-agrupació d'oligòmers -syn i oligòmers amiloides associats a AD [199].

La PrPC està enriquida en vesícules extracel·lulars (EV) [128,213,214]. Poc se sap sobre les funcions fisiològiques de la PrPC en els vehicles elèctrics. Diversos estudis han suggerit que PrPC inEVs protegeix les cèl·lules contra la toxicitat A [214–217].

No es coneix el mecanisme darrere de la neutralització dels oligòmers A tòxics per part dels EV; no obstant això, es presumeix que és similar al procés de recPrP o N{0}}mediat.

S'ha proposat que la PrPC exosomal captura oligòmers A a la regió PrP N-terminal (ressidus d'aminoàcids 23-31 i 95-105) [203], neutralitza els oligòmers, promou la formació de fibrilles A i regula positivament la internalització i la degradació dels agregats. per microglia [214–217].

Com que s'ha demostrat que recPrP i PrPC ancorat s'uneixen als oligòmers tau i -syn [30], s'espera que els PrP exosomals actin de la mateixa manera. En unir oligòmers tau o -syn tòxics lliures a l'espai extracel·lular, les PrP exosomals eviten la unió d'oligòmers tòxics a la PrPC ancorada i inhibeixen la senyalització tòxica al SNC de pacients amb malalties.

Els exosomes associats a PrPSc són infecciosos i representen un perill de propagació de la malaltia priònica [218–222]. Tot i que encara no hi ha cap estudi directe, la PrPC exosomal també podria induir la inflamació del SNC. S'ha de treballar més per examinar altres activitats biològiques que la PrPC exosomal pot tenir.

For more information:1950477648nn@gmail.com