El perfil proinflamatori de les adipocines en l'obesitat contribueix a la patogènesi, els trastorns nutricionals i el risc cardiovascular en el ronyó crònic Ⅱ

4. Dimorfisme sexual en el perfil metabòlic induït per l'obesitat

La distribució central de TA típica dels homes es correlaciona amb una major incidència detrastorns metabòlicsque la distribució gluti-femoral de l'AT. A més, una silueta de tipus pera s'associa amb areducció del risc de patir malalties metabòliquesi pot tenir aefecte protector contra les conseqüències de l'obesitaten ambdós sexes [26]. Els estrògens, que predominen en les dones, augmenten lanivell de leptina i altres compostos anorèxicscom la colecistoquinina, el factor neurotròfic derivat del cervell (BDNF) i l'apolipoproteïna A-IV, i simultàniament redueixen les substàncies orexigèniques, incloses la grelina i l'hormona concentradora de melanina. L'efecte protector dels estrògens contra l'obesitat no només es limita a la reducció del consum d'aliments, sinó també a l'augment de la despesa energètica [27]. El gènere no només afecta la distribució i el tipus d'AT, sinó que també afecta el tipus d'activitat metabòlica de l'AT. Els estrògens redueixen la inflamació en AT i la fan més sensible a la insulina. Els estrògens redueixen l'activitat de HIF-, que és responsable de la fibrosi i la inflamació, afavorint la transcripció de l'enzim 3 del domini prolil hidroxilasa (PHD3) [27].

Al seu torn, la testosterona inhibeix l'activitat de la lipoproteïna lipasa, que redueix la captació d'àcids grassos en el teixit adipós abdominal. La sobreexposició crònica als àcids grassos lliures (FFA) a la circulació augmenta la producció de glucosa hepàtica i augmenta la producció d'insulina. Condueix a una disminució de la sensibilitat dels teixits a la insulina. Aquest fenomen és un dels motius pels quals els homes són més susceptibles a la resistència a la insulina i a la síndrome metabòlica [26]. La major deposició d'IVA en els homes, i per tant un major risc d'hipertensió i ECV, pot ser degut a nivells més alts de testosterona en homes que en dones. A més, en dones postmenopàusiques, la disminució dels nivells d'estrògens també condueix a un augment de l'IVA i de la pressió arterial [28]. La AT concentrada al voltant dels ronyons s'anomena teixit adipós perirenal (PRAT) i forma part del teixit adipós blanc visceral. La morfologia del PRAT depèn del gènere. En els mascles, el PRAT té un volum i un gruix més gran que en les dones amb la mateixa circumferència de cintura. A més, en dones, l'expressió d'UCP1 en PRAT és més alta que en homes [29].

NOVA FORMULACIÓ D'HERBES PER REDUCCIÓ DEL RISC DE MALALTIA METABÒLICA

En el model muri, es va observar que la presència del cromosoma Y inhibeix l'expressió d'UCP1 en BAT. Tanmateix, Chen et al. suggereixen que no és la presència del cromosoma Y el que condueix a les diferències de gènere en AT, sinó l'augment del nombre de cromosomes X. Els autors van demostrar que tenir un conjunt de dos cromosomes X va conduir a una proporció més gran de pes corporal a massa greix en comparació amb un cromosoma X, independentment del nombre de cromosomes Y [30]. En persones amb obesitat, hi ha dimorfisme sexual en els nivells d'adipocines i la seva correlació amb trastorns metabòlics. Walicka et al. van observar que les dones tenien nivells més alts d'adiponectina, leptina i visfatina. En dones, hi va haver una correlació negativa entre els nivells d'adiponectina i insulina i l'índex d'avaluació del model d'homeòstasi de resistència a la insulina (HOMA-IR). Al seu torn, en els homes, hi va haver una correlació positiva entre el nivell de leptina i l'índex HOMA-IR [31]. S'ha suggerit que la relació leptina-adipoquina (Lep/Adpn) és un indicador de trastorns metabòlics. En l'estudi de Selthofer-Relati´c et al., en dones, aquesta relació es va correlacionar positivament només amb mesures antropomètriques. En els homes, però, com més alta sigui la relació Lep/Adpn, pitjors són els resultats del colesterol total, la fracció de lipoproteïnes de baixa densitat (LDL) i la TG. Això suggereix que les diferències en la secreció d'adipocines en diferents sexes afecten l'activitat neurohormonal de l'AT. Això condueix a diferències en el perfil metabòlic [32].

Les dones, almenys abans de la menopausa, estan més protegides contra l'obesitat i els canvis inflamatoris de l'AT. També tenen més probabilitats de mantenir el bon funcionament dels ronyons. A totes les classes d'ERC, els homes mostren més dany renal i una progressió més ràpida cap a la malaltia renal terminal (ESRD) en comparació amb les dones premenopàusiques. Després de la menopausa, aquest efecte desapareix [33].

5. Obesitat i Malaltia Renal Crònica

La CKD es defineix com la alteració de la funció o estructura dels ronyons que dura més de tres mesos. La CKD es divideix en cinc etapes en funció del valor de la taxa de filtració glomerular (GFR) [34]. S'estima que la incidència global mitjana d'ERC és del 13,4%, però molts pacients no es diagnosticen i s'assabenten de la malaltia en les últimes etapes del desenvolupament [6].

El sobrepès i l'obesitat contribueixen al desenvolupament de l'ERC entre el 15 i el 30% dels pacients, però el mecanisme del dany renal no s'entén completament [35]. L'obesitat augmenta el risc de desenvolupar ERC directament i indirectament, tal com es mostra a la figura 2. L'efecte directe s'associa amb hiperfiltració glomerular (TFG anormalment alt), augment del flux plasmàtic renal, estirament microvascular, activació del sistema renina-angiotensina-aldosterona (RAAS). , secreció alterada de AT i lipotoxicitat. Tots aquests factors promouen la formació d'inflamació, estrès oxidatiu i fibrosi als ronyons [11,36]. El mecanisme fisiopatològic descrit anteriorment condueix al desenvolupament de la glomerulopatia relacionada amb l'obesitat (ORG) i es caracteritza per glomerulomegàlia. Si s'acompanya de glomerulosclerosi, s'anomena glomeruloesclerosi focal i segmentària (FSGS) [37]. El primer símptoma de l'ORG sol ser la microalbuminúria o la proteinúria clínicament dominant [38]. Aquests trastorns provoquen un dany progressiu a les nefrones i el desenvolupament de l'ERC. La incidència està augmentant constantment, però, a causa de la biòpsia renal relativament poc freqüent, no es coneixen estadístiques exactes [39,40]. La investigació està en curs per descobrir nous biomarcadors de dany renal. Un d'ells és el micro-ARN, que es pot mesurar a la sang [41]. L'efecte indirecte del desenvolupament d'ERC està relacionat amb la hipertensió, l'aterosclerosi i la diabetis tipus 2 [35].

La hiperfiltració es produeix com a resultat de la dilatació de l'artèriola aferent al glomèrul, que s'associa a un augment de la reabsorció de glucosa i sodi mitjançant el cotransportador de sodi-glucosa-1 (SGLT1) i el cotransportador de sodi-glucosa-2 (SGLT2). ), que condueix a una hipertròfia renal. El fenomen es manifesta per un augment del volum del floc glomerular/càpsula, epiteli/lumen tubular i lesió dels podòcits. En conseqüència, aquests canvis condueixen a la glomeruloesclerosi [42, 43]. Es produeix una hiperfiltració glomerular fisiològica després de consumir una gran quantitat de proteïnes i sodi, i durant l'embaràs [44,45]. La glomerulomegàlia és una altra patologia renal associada a l'obesitat que es produeix independentment de la microalbuminúria. Aquests processos condueixen a una funció renal deteriorada i complicacions associades [11,45].

La lipotoxicitat es defineix com l'acumulació ectòpica de lípids en òrgans diferents de l'AT. El PRAT i l'acumulació d'àcids grassos al parènquima renal causen danys al teixit intersticial turbulent, a les cèl·lules epitelials tubulars proximals i a les cèl·lules endotelials [46]. L'acumulació d'àcids grassos no esterificats (NEFA) condueix a la resistència a la insulina i l'apoptosi dels podòcits que no es poden regenerar [39,47,48]. La resistència a la insulina i la hiperinsulinèmia condueixen a l'activació del sistema nerviós simpàtic, que es va confirmar per un augment de la concentració de catecolamines i contribueix a l'aparició de vasoconstricció [49]. L'acumulació de NEFA a les cèl·lules renals activa els macròfags, la qual cosa condueix a la transformació en cèl·lules d'escuma [46]. L'esteatosi renal condueix al desenvolupament d'inflamació i fibrosi. La lipotoxicitat contribueix a la disminució de la producció d'adenosina 50 -trifosfat (ATP) mitjançant la inhibició de l'oxidació, danyant així l'estructura dels mitocondris [50]. La PRAT comprimeix els ronyons, la qual cosa provoca un augment de la pressió hidrostàtica, redueix el flux sanguini renal i provoca ERC [51]. La influència de les adipocines en el risc de desenvolupar ERC es descriu a la següent secció.

Figura 2. L'impacte directe i indirecte de l'obesitat en el desenvolupament de la malaltia renal crònica. Abreviatures: sistema RAAS-renina-angiotensina-aldosterona; PRAT: teixit adipós perirenal

6. Les adipocines i la seva influència en la patogènesi, els trastorns nutricionals i el risc cardiovascular en la malaltia renal crònica

6.1. Leptina

La leptina és una proteïna plasmàtica codificada pel gen de l'obesitat (ob) que es va descriure per primera vegada l'any 1994. És una hormona anorexigènica que augmenta la despesa energètica. En l'obesitat, es produeix una concentració augmentada de leptina, simultàniament amb la resistència a la leptina [52]. La reducció de l'activitat de la leptina a l'hipotàlem afecta la supressió de la gana [53].

Els adipòcits augmentats es caracteritzen per una major secreció de leptina. Així, l'adipocina, en unir-se als receptors de leptina del sistema nerviós central, provoca una major activitat del sistema nerviós simpàtic, que, en conseqüència, pot provocar hipertensió relacionada amb l'obesitat [34]. La hipertensió està inextricablement relacionada amb la insuficiència renal. Tot i que la hipertensió és un dels majors factors de risc per al desenvolupament d'ERC, també és el resultat de la funció renal deteriorada. Això es manifesta pel fet que amb la progressió de l'ERC augmenta la incidència d'hipertensió [54]. La leptina augmenta l'expressió del gen del factor de creixement transformant- 1 (TGF{- 1) i altres factors fibròtics, com el col·lagen IV i la fibronectina, que estimulen la proliferació de cèl·lules mesangials als ronyons [55] . La producció excessiva d'aquestes cèl·lules pot conduir a la glomeruloesclerosi a través de la hipertròfia mesangial en els glomèruls, l'engrossiment de la membrana basal glomerular i l'augment de la matriu extracel·lular [11]. Al seu torn, la glomerulosclerosi, en augmentar la permeabilitat de la barrera glomerular, contribueix a la proteinúria i a la funció renal deteriorada [56]. La disfunció endotelial vascular induïda per leptina és un altre mecanisme que vincula la secreció alterada d'adipocines en l'obesitat amb la funció renal deteriorada. La leptina estimula la formació d'espècies reactives d'oxigen (ROS) que perjudiquen la resposta vascular a l'acetilcolina, iniciant així una reducció de la biodisponibilitat de l'òxid nítric i l'estrès oxidatiu [57]. A més, la leptina modula la resposta del sistema immunitari. L'hormona augmenta el nombre de cèl·lules T-helper i redueix el nombre de Treg. També augmenta l'activitat fagocítica dels macròfags i augmenta el TNF-, IL-6 i la interleucina 12 (IL{-12). En el cas de la hiperleptinèmia, l'equilibri dels processos pro i antiinflamatoris es veu alterat i es produeix una inflamació [58].

En la CKD, la degradació metabòlica en els túbuls renals i la filtració glomerular es veu alterada, la qual cosa comporta un augment de la concentració de leptina a la sang. La concentració de leptina augmenta amb la progressió de la malaltia [11,59,60]. Korczy 'nska et al. va observar una augment de l'expressió de leptina al teixit adipós subcutani (SAT) entre la prediàlisi de CKD de 5a etapa i els pacients dialitzats [61]. En les etapes 3-5 de la CKD, sense diàlisi, el perfil d'adipocines alterat i la resistència a la insulina es van associar amb l'IVA, la SAT i el greix intrahepàtic [62]. Els nivells de leptina són més alts en les dones amb hemodiàlisi (HD) que en els homes amb HD [63]. La leptina influeix en l'estat nutricional i la CVR entre el grup de pacients esmentat. Els pacients amb ERC corren el risc de desenvolupar PEW, que s'associa amb un alt risc de mortalitat. La prevalença de PEW entre els pacients dialitzats és de fins al 80% [64]. Un dels mecanismes que influeixen en la seva aparició són les alteracions de la concentració de leptina. La leptina té propietats catabòliques com augmentar la taxa metabòlica i induir anorèxia [65,66]. La secreció de neuropèptids i neurotransmissors implicats en la regulació de la gana es produeix com a resultat de l'activació de la Janus Kinase-2 (JAK2) causada per l'associació de la leptina amb els seus receptors (ObRb). La leptina augmenta la secreció de l'hormona estimulant dels melanòcits (-MSH) i la transcripció regulada per cocaïna i amfetamines (CART), estimulant la sensació de sacietat, inhibeix la síntesi de secreció d'un dels estimulants de la gana més forts, és a dir, el neuropèptid Y ( NPY) [67–69]. La concentració sèrica de NPY augmenta, però el líquid cefaloraquidi (LCR) NPY disminueix amb la progressió de la ERC. Una baixa concentració de LCR NPY es va associar amb caquèxia, reducció de la ingesta d'energia i malbaratament muscular entre els pacients amb CKD [70]. S'ha observat que nivells sèrics més alts de NPY pronostican la mortalitat cardiovascular entre els pacients en diàlisi [71,72]. La investigació també ha demostrat que els nivells elevats de leptina entre els pacients amb ERC s'associen amb una ingesta inadequada d'energia i proteïnes, i també amb nivells reduïts de massa muscular [9]. Markaki et al. va observar que nivells més alts de leptina en pacients amb HD i diàlisi peritoneal es van associar amb un índex de massa grassa (FMI) i un gènere femení més elevats [73]. D'altra banda, altres investigacions suggereixen que els pacients amb PEW tenen nivells de leptina més baixos, que podrien estar relacionats amb una disminució de la massa greixosa. Els nivells de leptina es correlacionen positivament amb els marcadors inflamatoris, que també afecta el risc de desenvolupament de desnutrició [74,75]. Es necessiten més investigacions per entendre el mecanisme pel qual la leptina afecta l'aparició de PEW.

S'ha observat que nivells sèrics més alts de NPY pronostican la mortalitat cardiovascular entre els pacients en diàlisi. La leptina contribueix a les ECV provocant estrès oxidatiu, inflamació i proliferació de cèl·lules endotelials [76]. Aquesta adipocina augmenta l'agregació plaquetària i afecta la concentració del factor de creixement endotelial vascular (VEGF), que condueix a l'angiogènesi. La disfunció endotelial vascular contribueix al desenvolupament de l'aterosclerosi, que és la base de moltes malalties cardiovasculars [60,77]. A més, la leptina promou la hipertròfia cardíaca mitjançant la senyalització de la proteïna cinasa activada per mitogens (MAPK) [78].

Lu et al. observed that higher serum leptin levels among patients with CKD were a risk factor for aortic stiffness, measured as the carotid-femoral pulse wave velocity (cfPWV). The study was conducted among 205 patients with CKD stage 3–5 without dialysis and kidney transplantation (KT). Other risk factors for aortic stiffness were higher systolic blood pressure (SBP) and older age [79]. Similar research results were obtained in HD patients and those after KT. In addition, in Kuo et al.'s study, elevated serum leptin level among HD patients was correlated with body mass index (BMI) and fat mass [80,81]. One study found that leptin levels were associated with CVR among HD patients only with a larger waist circumference (>102 cm) [82].

Tanmateix, la baixa concentració de leptina és un predictor independent de mortalitat entre els pacients amb ERC. Això es va confirmar en un estudi realitzat en pacients amb HD i receptors de trasplantament renal (KTR). L'estudi de cohort que va incloure 1214 KTR va demostrar que, malgrat l'impacte advers dels alts nivells de leptina en la funció de l'empelt i la gravetat de la inflamació, el risc de mortalitat era un 10% més baix per cada 10 ng/mL de concentració de leptina més alta [83,84]

6.2. Adiponectina

L'adiponectina, una proteïna de 244 aminoàcids, té un paper important en la sensibilitat a la insulina augmentant l'oxidació dels àcids grassos i reduint la gluconeogènesi. L'adiponectina té dos tipus de receptors: adipoR1 i adipoR2 [85,86]. El primer es troba a tots els teixits i el segon principalment al fetge. Els receptors adipoR1 del sistema excretor estan presents a les cèl·lules del túbul proximal i a les cèl·lules del glomèrul, és a dir, a les cèl·lules de l'endoteli, podòcits, mesangi i epiteli de la càpsula de Bowman. L'adiponectina travessa la barrera de filtració glomerular, s'uneix al receptor adipoR1 de les estructures esmentades anteriorment i actua sobre elles activant les vies de proteïna cinasa activada per adenosina monofosfat (AMPK) [86]. L'estimulació de l'AMPK indueix processos de formació d'ATP, inclosa l'oxidació d'àcids grassos, que protegeix contra l'obesitat i els trastorns metabòlics i, per tant, indirectament protegeix el bon funcionament dels ronyons. Tanmateix, en l'obesitat, la concentració d'adiponectina es redueix. Els ronyons estan exposats als efectes nocius de l'augment dels nivells d'adipocines proinflamatòries i estan desproveïts dels efectes protectors de l'adiponectina. L'adiponectina també pot tenir un paper en el desenvolupament de l'albuminúria relacionada amb l'obesitat [86-88].

La concentració reduïda d'adiponectina provoca la translocació de les proteïnes zonula occludens (ZO-1) de la capa epitelial del podòcit al citosol. Les proteïnes ZO-1 són proteïnes estructurals d'unió estreta que són responsables de l'estanquitat de l'epiteli i de la funció adequada dels diafragmes d'escletxa. El diafragma d'escletxa és l'estructura que es troba entre els processos del peu dels podòcits i actua com a garbell per evitar que les proteïnes d'alt pes molecular entrin a l'orina. Les proteïnes estructurals dels diafragmes d'escletxa són la nefrina i la podocina, que determinen el bon funcionament d'aquesta estructura. A més, s'han associat nivells baixos d'adiponectina amb nivells baixos de nefrina a l'escorça renal, la qual cosa augmenta la permeabilitat de la barrera de filtració [89]. L'adiponectina té les accions oposades a la leptina. Contràriament a l'acció de la leptina, la disminució dels nivells d'adiponectina produeix un augment de la síntesi de TGF- 1. Això provoca hipertròfia cel·lular i augment de la síntesi de col·lagen, que provoca fibrosi renal [90].

L'adiponectina té un efecte protector sobre l'endoteli vascular. Inhibeix l'acció del factor de transcripció endotelial-factor nuclear-kappa (NF-κ), mitjançant l'activació de l'AMPK. La reducció de l'activitat de NF-κ a l'endoteli inhibeix l'expressió de proteïnes d'adhesió proinflamatòries com la molècula d'adhesió de cèl·lules vasculars-1 (VCAM{-1), la selectina E i la molècula d'adhesió intercel·lular{{8} }} (ICAM-1). Provoca l'adhesió de monòcits a l'endoteli dels vasos sanguinis, que és un punt clau en el desenvolupament de l'aterosclerosi. D'una banda, això afecta directament les estructures renals. Si el dany als vasos sanguinis es produeix dins dels ronyons, condueix a una reducció del flux sanguini i a una isquèmia local de les cèl·lules. Provoca mort cel·lular o dany a la seva estructura i dany renal. D'altra banda, el procés inflamatori en curs augmenta encara més la disfunció renal [91].

A més, la baixa concentració d'adiponectina condueix a una major activació de la NADPH oxidasa 4 (Nox4) i la formació d'estrès oxidatiu [92]. Les quantitats excessives de ROS produïdes pels mitocondris poden provocar danys cel·lulars i la progressió de la disfunció renal [93]. Els nivells d'adiponectina es redueixen en l'obesitat, l'aterosclerosi i la síndrome metabòlica. Malgrat l'aparició freqüent de trastorns metabòlics, els pacients amb ERC tractats de manera conservadora tenen concentracions d'adiponectina sèrica de dues a tres vegades més altes que les persones sanes. En pacients que requereixen diàlisi, les concentracions són encara més altes [94,95]. Després d'un KT amb èxit, els nivells d'adiponectina disminueixen [96].

L'adiponectina afecta l'estat nutricional i la CVR dels pacients amb ERC. L'augment del nivell d'adiponectina sèrica s'associa amb un IMC més baix, la circumferència de la cintura, el nivell d'albúmina, el sexe femení i l'edat avançada [97–99]. També es van observar associacions inverses entre els nivells d'adiponectina i SAT, IVA, greix corporal total i massa corporal magra [100]. A més, els estudis suggereixen una correlació negativa entre els nivells d'adiponectina i l'adherència de la mà [101]. L'adiponectina també pot afectar el recanvi ossi. S'ha observat en pacients amb HD que nivells més alts d'adiponectina es correlacionen amb una disminució de la densitat mineral òssia [102]. Una alta concentració d'adiponectina pot reflectir desnutrició, la qual cosa indica un pronòstic dolent. Hyun et al. va avaluar l'estat nutricional i la concentració d'adiponectina en 1303 pacients en prediàlisi. Segons l'anàlisi de regressió, es van associar nivells més alts d'adiponectina amb PEW independentment de molts altres factors [103]. En un altre estudi realitzat entre pacients en diàlisi, es va observar una correlació positiva entre l'adiponectina i la puntuació d'inflamació de desnutrició (MIS), que indica un empitjorament de l'estat nutricional [104,105].

Els resultats de la investigació sobre la influència de l'adiponectina en la CVR no són concloents. Es va considerar que els nivells elevats d'adiponectina haurien de beneficiar la salut de les persones amb ERC, cosa que s'ha confirmat en molts estudis on nivells més baixos d'adiponectina es van associar amb una major incidència d'esdeveniments cardiovasculars [106–108]. D'altra banda, diferents estudis han observat que nivells elevats d'aquesta adipocina s'associen a un major risc de mort, inclosa la CVR. Per tant, de vegades s'anomena "paradoxa de l'adiponectina" [109]. Menon et al. va demostrar que un augment de l'adiponectina sèrica entre les etapes 3-4 de la CKD en 1 µg/mL es va associar amb un CVR un 6% més gran [110]. En un estudi MADRAD de 501 pacients amb HD, els nivells més alts d'adiponectina també es van associar amb un major risc de mortalitat. A més, la concentració d'adiponectina es va correlacionar positivament amb la lipoproteïna d'alta densitat (HDL) i negativament amb el colesterol total i LDL [100]. Els alts nivells d'adiponectina també estan relacionats amb la macroalbuminúria, que és un factor de risc cardiovascular advers [111]. Es va observar un efecte sinèrgic d'una concentració elevada d'adiponectina i un IMC baix sobre el CVR [112]. Es desconeix el mecanisme de l'impacte de l'adiponectina en la CVR. L'adipocina pot augmentar l'aparició d'inflamació, interferir amb l'hematopoiesi i augmentar la concentració de pèptid natriurètic auricular (ANP) i pèptid natriurètic cerebral (BNP), que són indicadors de la insuficiència cardíaca [113,114].

S'ha establert que la relació Lep/Adpn pot ser un millor indicador del risc de desenvolupar ECV i mortalitat en pacients amb ERC que la concentració d'adiponectina o leptina sola. La relació Lep/Adpn reflecteix una funció alterada del teixit adipós [115]. Frühbeck et al. va proposar la relació contrària: adiponectina-leptina (Adpn/Lep). Una baixa relació Adpn/Lep es va associar amb un augment de la inflamació i l'aparició d'estrès oxidatiu, que augmenta el risc de CVD [116].