Efecte protector del tubulósido B sobre l'apoptosi induïda per TNF a les cèl·lules neuronals

Contacte: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 Correu electrònic:audrey.hu@wecistanche.com

Min DENG, Jin-yuan ZHAO, Xiao-dong JU, Peng-fei TU, Yong JIANG, Zheng-bin LI

Apoptosité un paper homeostàtic important en diversos processos cel·lulars així com en el desenvolupament del sistema nerviós[1]. La mort cel·lular programada també pot contribuir a diverses condicions patològiques, com ara la isquèmia cerebral[2,3], trastorns neurodegeneratius, com la malaltia d'Alzheimer, la malaltia de Parkinson, la malaltia de Huntington i l'esclerosi lateral amiotròfica[4-7]; així com l'encefalopatia retardada després d'una intoxicació aguda per monòxid de carboni[8]. Diverses línies d'evidència han suggerit fortament que l'estrès oxidatiu, un desequilibri cel·lular entre la producció i l'eliminació d'espècies reactives d'oxigen (ROS), va provocar apoptosi neuronal i necrosi [9-11]. Per tant, és valuós identificar compostos que poden antagonitzar l'acció nociva de les ROS i actuar com a antioxidant per protegir les neurones deapoptosi.

Tubulòsid Bés un dels feniletanoides aïllats de les tiges deCistanchesalsa, una herba medicinal xinesa, que és un important fàrmac cru utilitzat com a agent antiseleni i antifatiga[12]. S'ha demostrat que diversos feniletanoides posseeixen propietats d'eliminació de radicals lliures i protegeixen les lesions tòxiques induïdes per l'estrès oxidatiu[13-15]. El factor de necrosi tumoral alfa (TNF) és un agent d'interferència tòxica pel seu paper important en les malalties neurodegeneratives. Mort per necrosi oapoptosis'ha vist en resposta al TNF [16]. Molts estudis suggereixen que l'estrès oxidatiu té un paper crític en el mecanisme de la cèl·lula mediada pel TNFapoptosi. S'ha documentat un augment dels nivells de ROS a les cèl·lules després del tractament amb TNF [17, 18] i la mort mediada per TNF es pot inhibir pels radicals lliures [19]. Així, vam estudiar situbulósid Bpot protegir contra el TNF induïtapoptosii estrès oxidatiu en cèl·lules neuronals SH-SY5Y cultivades.

Cistancssalsa (CA Mey) G Beck, una espècie deCistancsque pertany a la família de les Orobanchaceae, és una planta parasitària originària del nord-oest de la Xina. La tija d'aquesta planta és una important medicina tradicional xinesa i s'utilitza per a la deficiència renal, la infertilitat femenina, la leucorrea mòrbida, la neurastènia i el restrenyiment senil a causa de la inèrcia del còlon. Els principals components actius d'aquesta herba són el glucòsid feniletanoide[28]. En els últims anys, els resultats de diversos estudis van posar de manifest la funció detubulósid Ben la promoció de diverses activitats farmacològiques i biològiques[13-15]. Tanmateix, els mecanismes cel·lulars i moleculars que subjauen a les accions no s'entenen del tot. El present estudi ho demostratubulósid Bva tenir efectes neuroprotectors significatius sobre l'apoptosi induïda per TNF a les cèl·lules neuronals SH-SY5Y mantenint la funció mitocondrial, disminuint la generació de ROS, reduint el nivell de calci intracel·lular i inhibint l'activitat de la caspasa-3 mitjançant un mecanisme d'antioxidació. Aquests mecanismes poden ser a través de l'efecte neuroprotector individual detubulósid Bo la seva interacció amb altres factors i després pot provocar una disminució de la proporció deapoptosia les cèl·lules.

Estudis anteriors han demostrat que els oxidants o pro-oxidants són reguladors importants deapoptosii pot induirapoptosi[29,30]. L'estrès oxidatiu és un element comú de l'apoptosi induïda per diversos estímuls com el TNF i l'exposició a toxines ambientals, que normalment no exerceixen una acció oxidant directa. El paper central de l'estrès oxidatiu enapoptosiestà fortament recolzat per la capacitat de diversos antioxidants cel·lulars per bloquejar l'apoptosi induïda per diversos agents[31]. Els compostos amb propietats antioxidants podrien tenir un efecte protector en diferents situacions de disfunció cel·lular mitjançant l'eliminació de radicals lliures[32]. A més, es va informar que diversos glicòsids fenilpropanoides posseïen propietats d'eliminació de radicals lliures i protegeixen les lesions tòxiques induïdes per l'estrès oxidatiu. D'acord amb aquesta idea, vam trobar quetubulósid Bva disminuir el nivell de ROS induït pel TNF, podria protegir les neuronesapoptosieliminant directament espècies reactives d'oxigen intracel·lular.

Molta evidència va suggerir que les alteracions importants en la funció mitocondrial estaven implicades de manera crítica en el procés apoptòtic [33]. Es va trobar que els trastorns de l'homeòstasi del calci i les alteracions del potencial de la membrana mitocondrial afavoreixen l'obertura del porus de transició de la permeabilitat mitocondrial (MPTP) o indueixen l'alliberament de citocrom c mitjançant mecanismes independents de MPTP, essent directament responsables de l'activació de la cascada apoptòtica i poden precedir nuclears. signes deapoptosi[34]. Aquests canvis bioquímics poden resultar d'alternances en la funció dels mitocondris[35]. Els fets quetubulósid Bva inhibir la reducció del potencial de la membrana mitocondrial i va reduir l'augment del calci intracel·lular induït pel TNF suggereixen que el tubulòsid B pot tenir la capacitat de contrarestar la toxicitat del TNF inhibint l'obertura de MPTP i suprimint la disfunció dels mitocondris.

Els estímuls exteriors poden iniciar-seapoptosimitjançant els mecanismes anteriors i pot convergir en la via de la caspasa per executar la fase final del procés apoptòtic[36]. La família de proteases de les caspases consta d'almenys 14 membres de mamífers que s'expressen constitutivament en gairebé tots els tipus de cèl·lules com a proenzims inactius (zimògens) que es processen i s'activen en resposta a una varietat d'estímuls pro-apoptòtics[37].Caspasa{{4 }} és un membre aigües avall de la cascada de caspases i actua com a efector central en la fase d'execució. Quan la proteïna precursora de la caspasa-3 CPP32 s'activa per senyals aigües amunt, com ara l'alliberament del citocrom c mitocondrial, la caspasa activa-3escindeix residus específics d'aspartat en proteïnes amb diverses funcions estructurals, domèstiques i reguladores[{{ 8}}]. Aquests esdeveniments proteolítics poden conduir a l'apoptosi cel·lular i contribuir a la fragmentació de l'ADN i als canvis morfològics nuclears. Així, les substàncies que poden inhibir l'activitat de la caspasa-3 podrien protegir les cèl·lules de l'apoptosi[2,31]. Des detubulósid Bva inhibir notablement l'activitat de la caspasa-3 a les cèl·lules tractades amb TNF, té capacitat neuroprotectora.

En conclusió,tubulósid Btenia un efecte protector multifuncional sobre les neurones danyades. Pel seu poderanti-apoptosii activitats d'estrès antioxidant, podria ser per a ús clínic en discapacitats neurodegeneratives i neurològiques que involucren neuronesapoptosi.