Impacte de la quercetina en el càncer de pàncrees: una visió general dels seus efectes terapèutics

Per a més informació contacteu amb el correu electrònictina.xiang@wecistanche.com
Càncer de pàncrees(PC) és un càncer de malignitat letal i les seves taxes de mortalitat han anat augmentant a tot el món. El diagnòstic d'aquest càncer és complicat, ja que sovint no presenta símptomes, i la majoria dels pacients presenten un tumor irremeiable amb una taxa de supervivència 5-any després del diagnòstic. Pel que fa al tractament, també s'han plantejat moltes preocupacions, ja que la majoria de tumors es troben en estadis avançats. Actualment, s'han utilitzat aliments rics en compostos anticancerígens per controlar la PC. Entre aquestes molècules bioactives, els compostos flavonoides han mostrat excel·lents habilitats anticancerígenes, com araquercetina, que s'ha utilitzat com a fàrmac adjunt o alternatiu al tractament amb PC mitjançant mecanismes biològics inhibidors o estimuladors com l'autofàgia, l'apoptosi, la reducció o inhibició del creixement cel·lular, l'EMT, l'estrès oxidatiu i la millora de la sensibilitat als agents de quimioteràpia. El reconeixement que aquest producte natural té efectes beneficiosos en el tractament del càncer ha augmentat l'interès dels investigadors cap a estudis més amplis per utilitzar herbes medicinals amb finalitats anticancerígenes. A més, a causa del cost car i l'elevada taxa d'efectes secundaris dels fàrmacs anticancerígens, s'han intentat utilitzar quercetina, però també altresflavonoidesper prevenir i tractar PC. A partir d'estudis relacionats, s'ha trobat que elquercetinaEl compost té efectes significatius en les línies cel·lulars canceroses, així com en models animals. Per tant, es pot utilitzar com a fàrmac suplementari per tractar una varietat de càncers, especialmentcàncer de pàncrees. Aquesta revisió té com a objectiu discutir els efectes terapèutics dequercetinaorientant-se a la via de senyalització molecular i identificant anticreixement, proliferació cel·lular, estrès antioxidant, EMT, inducció de característiques apoptòtiques i autofàgiques.

1. Introducció

Càncer de pàncrees(PC) és un càncer del tracte gastrointestinal (GIT) cada cop més comú, amb taxes de supervivència inferiors al 5% als 5 anys després del diagnòstic, i al voltant del 50% de tots els pacients moren durant 6 mesos després del diagnòstic. Segons estimacions als Estats Units, la PC es convertirà en la segona causa més freqüent de mort per càncer en els propers vint a trenta anys. No obstant això, el pronòstic dels pacients amb tumors localitzats i respectables segueix sent pobre amb només un 20% de supervivència després de la cirurgia [1]. A més, d'acord amb les avaluacions de GLOBOCAN 2018, PC, que representa aproximadament 459,000 casos nous i 432,000 morts, és la setena causa mundial de mort per càncer [2]. A Europa, se suposa que la PC superarà ràpidament el càncer de mama com la tercera causa de mort per càncer després dels càncers colorectal i de pulmó [3].

La PC es caracteritza com un tumor del pàncrees exocrí i adenocarcinoma ductal; tanmateix, un subconjunt menor de pacients també representa tumors neuroendocrins. De fet, la neoplàsia intraepitelial pancreàtica o les lesions precursores són els factors operatius en l'adquisició de canvis genètics que desencadenen un adenocarcinoma ductal pancreàtic (PDA) perceptible [4]. Malauradament, els símptomes de la PC no comencen fins a les etapes avançades del càncer i solen ser vagues, com nàusees, vòmits, dolor abdominal intens i pèrdua de pes. A més, estudis anteriors van revelar que la diabetis tipus 2, els antecedents familiars, l'obesitat i el consum de tabac són els principals factors de risc per a PC [1–5]. Per tant, els estudis es dirigeixen a la prevenció de la PC. Una àmplia gamma d'estudis recents han explorat les característiques anticancerígenes dels fitoquímics i han indicat que els polifenols,flavonoides, i les flavones es poden ocupar contra diversos tipus de càncer [6]. Els flavonoides són metabòlits secundaris de plantes amb activitats farmacològiques (taula 1). Per tant, les fruites o verdures, com el cacau i el cafè, són fonts valuosesflavonoides[7, 8]. Segons l'estructura química, el grau d'oxidació i la insaturació de la cadena d'enllaç, els flavonoides es classifiquen en 6 classes principals: isoflavonoides, flavones, flavanols, flavanones, flavonols i antocianidines [9].Quercetinai el kaempferol són alguns dels flavonols que es troben més freqüentment [10]. La quercetina (C15H10O7) és anomenada per la IUPAC (Unió Internacional de Química Pura i Aplicada) de la següent manera: 3,3,4,5,7- pentahidroxiflflavona i 2-(3,4-dihidroxifenil) -3,5,7-trihidroxicromen-4-un [11]. S'ha documentat quequercetinaofereix activitats antifúngiques, antioxidants, citotòxiques, hepatoprotectores i anticancerígenes [12]. Concretament, tant la quercetina com els seus derivats poden prevenir malalties relacionades amb el càncer mitjançant la regulació de les vies de senyalització cel·lular. No obstant això, les propietats antiinflamatòries i antioxidants de la quercetina són els principals factors de la seva activitat com a inhibidors del cicle cel·lular, i l'efecte inductor de l'apoptosi de la quercetina té un paper anticancerígen clau [13, 14]. Cal destacar que la quercetina és un fitoquímic general en el programa dietètic habitual de persones a tot el món, ja que es pot trobar àmpliament en els aliments diaris, com el te, el cafè, diferents verdures, fruits secs i fruites [15]. La quercetina i els seus derivats presenten efectes inhibidors biològics sobre la progressió del cicle cel·lular cancerós; per tant, les vies metabòliques de la quercetina es consideren un factor important en la reacció adaptativa de les plantes. Diversos estudis recents s'han centrat en el contingut de quercetina de fruites i verdures amb finalitats terapèutiques [16–19]. A més, tal com han esmentat Harwood et al. [20], accessible comercialmentquercetinaes pot consumir per via oral a una dosi d'1 g al dia, que s'absorbeix fins a un 60 per cent i prou segur. En aquest sentit, aquesta revisió pretén discutir les propietats anticancerígenes de la quercetina contra la PC, considerant el seu baix cost en comparació amb els fàrmacs sintètics. A més, també es resumeixen les últimes tendències sobre les característiques de la quercetina i els seus mecanismes moleculars en la teràpia del càncer. Per això, diferents estudis de recerca han analitzat els probables mecanismes a través dels quals la quercetina exerceix els seus efectes antitumorals contracàncer de pàncreescèl · lules. Com que no hi ha cap article de revisió sobre aquest tema basat en les nostres cerques, ens vam proposar discutir els efectes terapèutics de la quercetina contracàncer de pàncreescèl·lules per primera vegada.

2. Càncer de pàncrees(PC)

Actualment, amb una taxa de supervivència mitjana de {{0}}anys, s'estima que la PC serà la segona causa de morts relacionades amb el càncer l'any 2030 als Estats Units [21–23]. La possibilitat de desenvolupar PC és d'un 1,5 per cent en ambdós gèneres [23], tot i que es produeix principalment en persones grans, entre 70 i 80 anys, majoritàriament en formes no localitzades i incurables [21, 24]. La PC sovint roman indetectable fins que es transforma en un tumor metastàtic [25]. Tot i que l'etiologia de la PC no s'ha entès completament, se sap que diversos factors de risc genètics i ambientals augmenten el risc, com ara el tabaquisme, l'obesitat, les dietes riques en greixos animals, la fibrosi quística i les predisposicions genètiques [26]. Segons Huang et al. [27], la major incidència i mortalitat de PC es troben als països amb un índex de desenvolupament humà molt alt o taxes estandarditzades per edat (ASR) o els països amb una prevalença més alta de consum d'alcohol, tabaquisme, hipertensió, inactivitat física, obesitat i alta. colesterol. Les taxes d'incidència més altes de PC es van informar a Europa Occidental (ASR, 8,3), Amèrica del Nord (ASR, 7,6) i Europa Central i Oriental (ASR, 7,5). La incidència de PC té una proporció d'homes a dones d'1,4: 1,0. A la referència principal es presenta informació més detallada sobre la incidència i la mortalitat de PC segons la regió i el sexe [27].

Un diagnòstic precoç seria molt útil per al tractament amb èxit d'aquesta malignitat, malgrat l'escassa presència de símptomes entre els individus. Pel que fa al tractament, la cirurgia, la quimioteràpia i la radioteràpia són les estratègies terapèutiques més habituals aplicades per al tractament de la PC. En realitat, el curs estàndard del tractament és la cirurgia després de la teràpia adjuvant; tanmateix, finalment es produeix la recurrència del 70-80 per cent dels tumors resecats. Els pacients que són elegibles per a la resecció quirúrgica només representen gairebé el 10-15 per cent de tots els pacients amb PC avançada. Amb la majoria dels pacients diagnosticats en etapes posteriors, la quimioteràpia continua sent l'única opció de tractament per a PC. 5-El fluorouracil (5-FU) i la gemcitabina (GMC), sols o en combinació amb la radiació, són el règim de quimioteràpia estàndard per al tractament amb PC, tot i que la taxa de resposta sol ser inferior al 31 per cent . GMC té alguns avantatges respecte a 5-FU, com ara la capacitat d'alleujar la majoria dels símptomes de la malaltia i tenir un modest avantatge de supervivència; tanmateix, no podria estendre la taxa de supervivència mitjana molt més enllà dels 6 mesos, com altres quimioterapèutics [28, 29]. Per tant, amb l'èxit limitat de les teràpies estàndard actuals, es necessita urgentment la recerca d'estratègies i agents de tractament nous i efectius.

3. Fitoquímics d'origen natural amb finalitats anticancerígenes

Diversos estudis observacionals i prospectius han revelat una associació indirecta entre el consum de fruites i verdures amb l'aparició d'alguns càncers i el gran potencial dels compostos naturals per canviar la història natural de la carcinogènesi [30–32]. Les plantes amb alguns compostos bioactius no nutrients aïllats, caracteritzats i identificats com a fitoquímics s'han buscat cada vegada més per la seva capacitat per tractar diferents malalties, especialment el càncer [33–41]. Sembla que els productes naturals encara ofereixen les millors opcions per trobar components nous efectius en el tractament de malalties humanes [42]. A més, el desenvolupament de tecnologies científiques com la mineria del genoma, l'enginyeria genètica i l'ús de nanopartícules com a portadores [43] milloren el descobriment de nous fàrmacs en la teràpia del càncer [44]. La paraula "fitoquímica" es refereix a productes químics vegetals (fito en grec). Molts d'aquests fitoquímics podrien regular una àmplia gamma de vies de senyalització cel·lular que estan implicades en l'estrès oxidatiu, el creixement, la proliferació, la diferenciació i la mort [37, 45–48]. Per exemple, presenten propietats antioxidants en afectar la via Nrf2-Keap1, després de l'activació, Nrf2 es transloca al nucli, s'uneix a ARE (elements de resposta antioxidant) o EpREs (elements de resposta electròfils) i augmenta l'expressió d'ATP. bombes d'afluència de fàrmacs dependents, enzims de desintoxicació i antioxidants endògens [49]. Aquests esdeveniments finalment condueixen a la protecció de les cèl·lules contra les ROS (espècies reactives d'oxigen) [50, 51]. Els fitoquímics també podrien suprimir la progressió del tumor i induir l'apoptosi a les cèl·lules pre-neoplàstiques o neoplàstiques afectant el cicle cel·lular, les vies de senyalització JAK-STAT, NF-κB i el citocrom C [52, 53]. Un dels fitoquímics és el garcinol, una benzofenona poliisoprenilada que pot inhibir la via STAT-3 suprimint les cinases aigües amunt (c-Src, JAK1 i JAK2) a les cèl·lules HNSCC. El garcinol també inhibeix l'activació de NF-κB mitjançant la supressió del TGF- i l'inhibidor de l'activació de la cinasa IκB (IKK) a les cèl·lules HNSCC [54]. A més, Li et al. va demostrar que el garcinol prevé el creixement de tumors de xenograft HNSCC humans en ratolins nu/nu atímics masculins [54]. Es pot concloure que el garcinol té efectes antitumorals potencials en el carcinoma de cap i coll mitjançant la supressió de múltiples cascades proinflamatòries. La proteïna activadora 1 (AP-1) com a factor de transcripció clau en el control de diversos processos cel·lulars està implicada en trastorns inflamatoris i càncer. Diversos compostos naturals com kaempferida, resveratrol, apigenina, isorhamnetina, citrifolinoside A, viscolina, curcumina iquercetinapot modular les vies de senyalització associades a AP-1-per a la prevenció i intervenció del càncer [55].

Entre la gran quantitat de fitoquímics biològicament actius amb potencial anticancerígen, es classifiquen químicament en fenòlics, carotenoides, fitoesterols, compostos organosulfurats i compostos que contenen nitrogen [56, 57]. Els fenòlics es caracteritzen estructuralment amb un (àcids fenòlics) o més (polifenols) anells aromàtics amb un o més grups hidroxil (OH) [58]. Els compostos fenòlics es poden dividir en flavonoides i no flavonoides [59]. Els flavonoides, inclosos els glicòsids, l'aglicona i els derivats metilats, constitueixen la meitat dels compostos fenòlics [60]; Els flavonoides es subagrupen en flavones, flavanones, flavanonols, flavanols, flavonols, isoflavones, calcones i antocianidines [61, 62]. Els no flavonoides també tenen diversos subgrups que inclouen estilbens, àcids fenòlics, lignans, cumarines i tanins [63] (Figura 1).

4. Flavonoides i efectes anticancerígens: focus clau en la quercetina

Pertanyent a la classe de compostos flavonoides polifenòlics i a la subclasse de flavonols, la quercetina és omnipresent en els aliments diaris, incloses diverses plantes, verdures, fruits secs, llavors, fruites, te i vi negre [64, 65]. Tanmateix, les fruites i les plantes s'estan estudiant com a fonts prometedores de quercetina [17, 66–68]. L'estany querce comprèn l'estructura característica dels flavonoides (esquelet C6-C{3-C6) en què dos anells de benzè s'uneixen per una 3-pirone heterocíclica de carboni [69, 7{{3{{ 31}}}}]. La quercetina té dos farmacòfors antioxidants en aquesta estructura, que li permeten actuar com a agent eliminador de radicals lliures i unir-se als ions metàl·lics de transició [69]. La disposició ideal del catecol i el grup OH a C3, la posició en l'estructura de la quercetina, també s'afegeix a la seva capacitat d'eliminació de radicals lliures [69, 71]. La substitució dels seus diferents grups OH atorga a la quercetina diferents funcions bioquímiques i farmacològiques [72]. S'ha estimat que la ingesta mitjana diària de quercetina podria ser d'uns 25 mg [20]. La biodisponibilitat de la quercetina depèn de la seva forma metabòlica als aliments [73]. La quercetina es pot trobar en estat lliure o aglicona i formes conjugades, en les quals interacciona amb diverses molècules, inclosos lípids, hidrats de carboni, alcohols i grups sulfat per formar els seus derivats, com la quercetina prenilada, èters de quercetina, glucòsid de quercetina i sulfat de quercetina. 72]. A les plantes, la forma de quercetina és la quercetina gluco lateral (conjugats quercetina-glucosa). Els glucòsids de quercetina es sotmeten a hidròlisi per formar quercetina aglicona després de l'absorció a la membrana apical dels enteròcits. Aleshores, les transferases enterocítiques metabolitzen la quercetina aglicona a les formes glucuronidades, sulfonilades i metilades [73]. Aquests metabòlits de quercetina quan es transporten al fetge pateixen altres processos de conjugació per generar glucurònid de Que-3- i sulfat de quercetina{-3′ [73–75]. La concentració plasmàtica màxima de quercetina varia de 3,5 a 5,0 μM un cop absorbida en forma de glucòsids. Tanmateix, la seva concentració plasmàtica màxima és inferior a 0, 33 μM quan s'absorbeix en forma no conjugada, mostrant una absorció menys eficient [76].

La quercetina té nombrosos beneficis per a la salut humana, incloent efectes anticancerígens, antioxidants, antidiabètics, antiulcerosos, antiinflamatoris, antivirals, antial·lèrgics, antihipertensió i antiinfecció, cardioprotectors, gastroprotectors i immunomoduladors [69, 77]. Amb l'impacte específic sobre les cèl·lules tumorals i sense cap impacte en les normals i no transformades, la quercetina ha fascinat molts investigadors per investigar el seu potencial com a adjuvant per suprimir l'estrès oxidatiu, la proliferació i la metàstasi [78]. Diversos estudis van mostrar els impactes inhibidors de la quercetina contra els càncers de pàncrees, colorectal, pròstata, pulmó, ovari, nasofarínge, mama i ronyó [79–85]. Diversos estudis clínics recents han analitzat l'efecte de la quercetina sobre la PC. En aquest sentit, Liu et al. [86] han explorat els efectes anticancerígens i les accions mecanicistes de la quercetina en cèl·lules canceroses resistents a GMC. En aquesta enquesta, es van estudiar les línies cel·lulars BxPC-3, PANC-1 i HepG2 i Huh-7. Els assajos de proliferació van presentar que la quercetina tenia efectes citotòxics en línies cel·lulars resistents a GMC, incloent HepG2 i PANC-1, i l'anàlisi citomètrica de flux va especificar un efecte proapoptòtic notable en aquestes línies cel·lulars. El tractament amb GMC, juntament amb la quercetina, va provocar un augment dels efectes anticancerígens en comparació amb el GMC sol, i la quercetina va provocar l'aturada de la fase S en línies cel·lulars resistents. Hoca et al. [5] va investigar l'efecte de la quercetina i el resveratrol sobre la transició epitelial-mesenquimal (EMT) de CD133 plus i CD133−càncer de pàncreescèl · lules. Les cèl·lules CD133 plus es van obtenir a partir de les cèl·lules PANC-1 pel sistema MiniMACS. Les cèl·lules CD133 plus i CD133- PANC-1 es van tractar amb diferents concentracions de resveratrol i quercetina. Es van aplicar proves d'immunocitoquímica amb anticossos com TNF-, ACTA-2, N-cadherina, IL{-1 i vimentina per avaluar les propietats anticancerígenes i antimetastàtiques del resveratrol i la quercetina. Els resultats van revelar que la intensitat de la immunotinció de les cèl·lules CD133 plus era més forta que la de les cèl·lules CD133-. Les immunoreactivitats d'ACTA-2, N-cadherina i IL{-1 es van reduir significativament, mentre que les immunoreactivitats de vimentina i TNF van augmentar a les cèl·lules CD133 plus tractades amb quercetina. A més, la quercetina va ser més eficaç que el resveratrol per inhibir la metàstasi. Guo et al. [87] han estudiat el potencial terapèutic de la quercetina en la senyalització de Sonic Hedgehog (SHH) de PDA. Els efectes de la quercetina sobre l'apoptosi, la migració i la invasió decàncer de pàncreesles cèl·lules (PCC) es van avaluar en models de ratolí amb xenograft PDA. Segons els resultats, la quercetina va inhibir la proliferació de PCC regulant a la baixa l'expressió de c-Myc i va suprimir l'EMT reduint el nivell de TGF- 1, que va inhibir la migració i la invasió de PCC. El tractament amb quercetina va reduir el creixement i la metàstasi de PDA en models de ratolí nu en disminuir l'activitat de SHH. A més, SHH va activar la senyalització TGF- 1/Smad2/3 i va estimular l'EMT induint l'expressió de Snail1 i Zeb2 que va provocar una inversió parcial de la inhibició mediada per la quercetina de la migració i la invasió de PCC.

4.1. Mecanismes moleculars subjacents als efectes mediats per la quercetina en el càncer

4.1.1. Efecte en la inducció de l'autofàgia i l'apoptosi. Segons Pang et al. [88], la quercetina pot afectar CD36 i disminuir la taxa de mortalitat de PC facilitant l'absorció d'àcids grassos, millorant l'adhesió cel·lular, estimulant una resposta immune i regulant la trombospondina -1. A més, les tendències anteriors indicaven que la quercetina té activitat pro-apoptòtica en la supressió de la proteïna Bcl-2 i en la regulació del gen p53; tanmateix, la inhibició de la transcripció de Bcl-2 podria prevenir el desenvolupament dels tumors [12]. En un estudi il·lustratiu, Serri et al. [89], han investigat l'efecte del GMC amb nanopartícules biodegradables (NP) carregades dins de la quercetina en línies cel·lulars de PC. Els NP fabricats decorats amb àcid hialurònic (HA) i carregats amb quercetina i GMC van presentar una citotoxicitat desenvolupada a les línies cel·lulars PANC-1 i Mia-PaCa{-2 en comparació amb els fàrmacs nus i els NPS no decorats amb HA a la superfície. Els resultats van indicar que el NPS que exposa HA pot millorar l'activitat antiinflamatòria de Que, la qual cosa va provocar una reducció dels nivells d'expressió d'interleucina (IL) a les línies cel·lulars i va augmentar preliminarment amb lipopolisacàrids (LPS). En una altra enquesta, Lan et al. [90] va demostrar que la quercetina accelera la mort cel·lular i la quimiosensibilitat de les cèl·lules PC humanes. Els resultats van mostrar que el silenciament d'un receptor per a productes finals de glicació avançada (RAGE) per siRNA específic de RAGE va intensificar l'autofàgia i l'apoptosi mitjançant la supressió de l'eix PI3K/AKT/mTOR a MIA Paca-2 i cèl·lules resistents a GMC (MIA Paca). -2 cèl·lules GMCR). A més, la quercetina va reduir l'expressió de RAGE i va facilitar l'apoptosi, l'autofàgia i la quimiosensibilitat a GMC a les cèl·lules GMCR de MIA Paca-2, cosa que suggereix que s'ha aconseguit més citotoxicitat mitjançant l'addició de quercetina en tractament amb GMC. Yu et al. [91] va demostrar que la quercetina va iniciar activitats inhibidores contra les cèl·lules PATU-8988 i PANC{-1 i va reduir l'alliberament de la metaloproteinasa de la matriu (MMP). En aquest estudi, van utilitzar l'activació STAT-3 i IL-6 per examinar els efectes del tractament amb quercetina sobre la malignitat cel·lular. La secreció de MMP i la transició epitelial-mesenquimal (EMT) van estimular la via de senyalització STAT-3, mentre que la quercetina va revertir la IL-6-EMT i la invasió induïdes. Com a conclusions principals, aquest estudi va demostrar que la quercetina és un agent eficaç en el tractament amb PC, ja que bloqueja la via de senyalització STAT-3, donant lloc a la supressió de l'EMT i la metàstasi. A més, Nwaeburu et al. [92] han explorat l'efecte de la quercetina en l'expressió de miRNA a les cèl·lules PC i van concloure que el tractament amb quercetina va induir l'expressió de miR- 200b{-3p a les línies cel·lulars AsPC1, que té un paper crucial en la irregularitat. divisió de cèl·lules PDA mitjançant la regulació de la senyalització de l'osca (figura 2).

4.1.2. Efecte en la proliferació i el creixement cel·lular. La inhibició de la proliferació de cèl·lules PC podria significar un mecanisme diferent dels efectes anticancerígens de la quercetina (taula 2). D'aquesta manera, Pham et al. [93] va estudiar l'efecte de la quercetina en lectors epigenètics desregulats, incloent proteïnes de bromodomain i domini extra terminal (BET), models in vitro i xenograft de PC. Segons els resultats, després del tractament amb inhibidors de BET i quercetina, es va reduir la proliferació i la capacitat de formació d'esferes de les cèl·lules canceroses i es va estimular l'apoptosi. A més, la quercetina va disminuir la proteïna nuclear hnRNPA1 que controla la traducció de l'ARNm i l'exportació de proteïnes antiapoptòtiques, in vivo, i va augmentar els efectes de l'inhibidor BET per suprimir la proliferació cel·lular i el creixement del tumor. En un altre estudi, Nwaeburu et al. [94] va explorar la influència de la quercetina en la proliferació de cèl·lules PC mitjançant l'activació de l'inhibidor de Notch Numbl com a gen objectiu let-7c. El xenotrasplantament in vivo de cèl·lules PDA i després de la injecció IV de let-7c va provocar una reducció notable de la massa tumoral en el model d'ou de pollastre fecundat. L'anàlisi química d'immunohisto va demostrar que let-7c va regular a l'alça els marcadors de progressió i Notch reservats Numbl. Els resultats il·lustren que la let-7c induïda per Que disminueix les divisions de cèl·lules canceroses i el creixement del tumor.

4.1.3. Efecte en l'estrès oxidatiu. L'homeòstasi redox és molt important per a la funció cel·lular i les ROS tenen un paper essencial en la senyalització cel·lular. No obstant això, la pertorbació del sistema antioxidant podria conduir a nivells excessius de ROS intracel·lulars, com ara radicals lliures hidroxi i H2O2 [95]. Els nivells intracel·lulars excessius de ROS donen lloc a danys oxidatius a moltes macromolècules biològiques que inclouen lípids, proteïnes i material genètic, donant lloc a condicions patològiques, com ara càncer, inflamació, aterosclerosi, angiogènesi i envelliment [96–100]. Per tant, és de gran valor ajudar les cèl·lules a mantenir l'homeòstasi redox, que es pot proporcionar consumint components nutricionals naturals, com ara Que.

Amb els nombrosos grups OH i els orbitals π conjugats que li permeten donar hidrogen o electrons, i així eliminar l'anió superòxid (•O2−) i H2O2. La quercetina es considera un excel·lent antioxidant eliminador de radicals lliures [101]. Querce estany podria generar el radical semi-quinona i H2O2 per reacció amb •O2−, alhora que disminueix els nivells d'H2O2 en presència de peroxidases i manté les cèl·lules segures contra els danys per H2O2 [64]. La semi-quinona és un dels productes d'oxidació reactius potencialment nocius i realitza una segona reacció d'oxidació amb Que, produint quinona addicional (Que-Quinone; QQ) [64]. QQ es considera culpable de la peroxidació lipídica, així com de danys a proteïnes i ADN amb una afinitat més alta per reaccionar amb lípids, proteïnes i ADN [64, 102]. QQ amb alta reactivitat cap als tiols podria arilar proteïnes tiols, deteriorant diversos enzims vitals; tanmateix, genera adductes oxidats amb glutatió (GSH) relativament estables, com ara 8-glutationil-quercetina (8-GSQ), 6-glutationil-quercetina (6-GSQ) i 2 ′-glutationil-quercetina (2′-GSQ) quan existeix GSH reduït [103, 104]; aquesta reacció és reversible i els adductes de glutationil-quercetina es podrien desassociar constantment en QQ i GSH [105]. En conseqüència, les altes concentracions de GSH dins de les cèl·lules, la quercetina oxidada forma GSQ per reacció amb GSH, neutralitzant la toxicitat de QQ. Tanmateix, la quercetina oxidada reacciona amb proteïnes tiols mentre que hi ha concentracions més baixes de GSH a les cèl·lules, mostrant l'efecte prooxidant de la quercetina [105, 106]. Per tant, la concentració de GSH a les cèl·lules determina si l'efecte antioxidant de la quercetina podria prevaler sobre el seu efecte pro-oxidant. De fet, els alts nivells de GSH limiten la citotoxicitat de la quercetina i li permeten mostrar la seva activitat antioxidant però no prooxidant [107]. A més, s'ha demostrat que la quercetina indueix la síntesi de GSH [108, 109]. A més, la quercetina també exerceix activitat antioxidant activant el factor 2 relacionat amb el factor nuclear eritroide 2- (Nrf2), així com els seus objectius aigües avall, que són vitals per mantenir l'hemostàsia redox cel·lular [110, 111].

4.1.4. Efecte en la transició epitelial-mesenquimal (EMT). Un procés fisiològic, la transició epitelial-mesenquimal (EMT), té una funció clau en el desenvolupament embrionari dels mamífers i l'equilibri de cèl·lules i teixits; tanmateix, també té un paper important en la tumorigènesi i la progressió del tumor [112]. Durant l'EMT, les cèl·lules epitelials experimenten alguns canvis, com ara perdre la polaritat cel·lular, desactivar les unions entre cèl·lules i connexions adhesives i obtenir capacitats de penetració i migració [113, 114]. L'EMT es pot controlar mitjançant marcadors de proteïnes, com ara E- i N-cadherina, Snail i Vimentin [114, 115]. A més, les MMP estretament relacionades amb l'EMT s'han introduït recentment com a marcadors EMT i com a factor predisposant per a això, proporcionant una condició adequada per a la infiltració i metàstasi del tumor degradant la matriu extracel·lular (ECM) i la membrana basal (BM) a prop de l'exterior del tumor [116]. , 117]. L'impacte de la quercetina en l'EMT a les cèl·lules PC ha estat investigat per alguns estudis. En un estudi, s'ha demostrat que el tractament amb quercetina podria disminuir la secreció d'EMT i MMP a la línia cel·lular PATU-8688 PC [91]. La quercetina va reduir el nivell d'expressions d'ARNm i proteïnes de N-cadherina, Slug, Vimentin Zeb1, Twist i Snail, cosa que indica el potencial de la quercetina per revertir el procés EMT; tanmateix, va augmentar l'expressió d'E-cadherina [91]. La quercetina també va inhibir les expressions de proteïnes MMP2 i MMP7 [91]. A més, s'ha indicat que la quercetina va exercir els seus impactes inhibidors sobre l'EMT, la invasió i la metàstasi a les cèl·lules PC mitjançant la supressió de la via de senyalització STAT-3 [91]. Un altre estudi va demostrar que la quercetina va reprimir l'EMT suprimint les vies de senyalització SHH i TGF-/Smad, implicades en la promoció de l'EMT mitjançant la inducció d'expressions Zeb2 i Snail1 [87]. La quercetina va regular a la baixa les expressions gèniques de Vim (codificació de vimentina) i Acta2 (codificació de -SMA), i l'expressió del gen Cdh1 (que codifica per E-cadherina) regulada a les cèl·lules PANC-1 i Patu8988; després del tractament amb quercetina, es van reduir els nivells de proteïnes de col·lagen tipus I, N-cadherina, -SMA i vimentina; tanmateix, el nivell de proteïna de la cadherina E va augmentar a les cèl·lules [87]. Quer cetina va disminuir l'expressió de TGF- 1 i la dels EMT-TF (factors de transcripció que indueixen EMT) Snail1 i Zeb2 [87]. Els EMT-TF (Snail1 i Zeb2) són l'objectiu clau aigües avall de la via de senyalització TGF{- 1/Smad2/3 que suprimeix l'expressió de cadherina E [118, 119]. A més, la translocació nuclear i la fosforilació de Smad2 i Smad3 també van ser suprimides per la quercetina [87]. S'ha informat que després de l'activació per TGF- 1 i la formació de complexos heteromèrics amb Smad4, Smad2 i Smad3 es transloquen al nucli i indueixen l'expressió d'EMT-TF [120]. També s'ha indicat que la quercetina pot inhibir l'EMT a les cèl·lules mare de PC suprimint l'expressió de N-cadherina [5]. La quercetina va reduir l'expressió Twist2, una proteïna implicada en l'EMT, a les cèl·lules mare de PC [121], cosa que suggereix la inhibició de l'EMT per la quercetina [122].

4.1.5. Efecte en la quimiosensibilitat. Per la millora de l'eficàcia en combinació amb altres agents dietètics, la quercetina s'ha investigat com a adjuvant prometedor per augmentar l'eficàcia de nombrosos quimioterapèutics [122, 123]. Lan, Chen, Kuo, Lu i Yen [90] van demostrar que la quercetina pot disminuir la viabilitat cel·lular, promoure l'autofàgia i augmentar l'apoptosi suprimint els receptors dels productes finals de glicació avançada (RAGE) a les cèl·lules PC resistents a GMC, amb un impacte més gran una vegada. acompanyat de GMC. Els resultats van revelar que el silenciament RAGE va promoure la citotoxicitat induïda per GMC a les cèl·lules GEMR de MIA Paca-2 i MIA Paca-2 mitjançant l'eix PI3K/AKT/mTOR [90]. Com a silenciament de RAGE, la quercetina va reduir l'expressió de RAGE, la qual cosa va provocar l'aturada del cicle cel·lular, l'apoptosi, l'autofàgia i va promoure l'eficàcia de GEM a les cèl·lules MIA Paca-2 GEMR [90], proposant la quercetina com a potenciador de l'eficàcia de la quimioteràpia dels fàrmacs. contra el PC. En un altre estudi, la quercetina va promoure l'apoptosi induïda per lligands induïdors d'apoptosi (TRAIL) relacionat amb el factor de necrosi tumoral en cèl·lules PC resistents a TRAIL [124] i va disminuir l'expressió cel·lular de proteïnes inhibidores semblants a FLICE (cFLIP), mentre activava c-Jun N. -quinasa terminal (JNK), que condueix a la degradació proteasòmica de cFLIP i, finalment, fa que les cèl·lules PC siguin més susceptibles a l'apoptosi induïda per TRAIL [124]. També s'ha informat que la quercetina va disminuir la viabilitat de les línies cel·lulars de PC, com ara PANC-1, MiaPaCa- 2 i BxPC-3 [125, 126]. Un cop combinada amb altres quimioterapèutics, com ara GMC o 5-FU, la quercetina podria afectar l'eficàcia de la quimioteràpia en funció de les línies cel·lulars aplicades, ja sigui per suprimir la proliferació de cèl·lules canceroses o per no tenir cap impacte sobre les cèl·lules canceroses [125, 126]. Borska et al. [127] van indicar que la quercetina va induir l'apoptosi i va suprimir la proliferació cel·lular tant a les línies cel·lulars EPP85-181P sensibles a la daunorubicina com a EPP85-181RDB PC resistents. La quercetina va tenir efectes sinèrgics amb la daunorubicina tant en cèl·lules sensibles com resistents [127]. També van demostrar que el tractament amb quercetina podria disminuir l'expressió de la glicoproteïna P [128].

5. Conclusió

El consum d'aliments combinat amb agents terapèutics s'ha considerat una clau per al tractament amb èxit de diverses malalties, inclòs el càncer. Les teràpies convencionals com els components naturals a més d'altres mètodes terapèutics pel seu menor cost i els seus efectes secundaris han estat cada cop més considerades pels investigadors. Concretament, la quercetina exerceix un efecte anticancerígen contra les cèl·lules canceroses de PC mitjançant la mediació de l'apoptosi, però estudis recents també han indicat que la quercetina afecta diverses vies de transducció del senyal per reduir la progressió del càncer. La quercetina suprimeix l'expressió de les vies de senyalització de N-cadherina, MMP-9, STAT-3 i potencialment inhibeix l'EMT, la invasió i la metàstasi. La quercetina augmenta la quimiosensibilitat a la gemcitabinacàncer de pàncreescèl·lules mitjançant l'efecte inhibidor sobre l'expressió de RAGE. Mentrestant, té una àmplia accessibilitat, eficàcia i baixa toxicitat en comparació amb altres compostos estudiats, el que el converteix en un agent atractiu en el tractament del càncer. Més recentment, la quercetina s'ha introduït i aplicat com a fàrmac prometedor en el tractament de diversos càncers sol o en combinació amb altres agents quimioterapèutics. Es necessiten futurs estudis clínics ben dissenyats per ajudar els científics a avaluar la seguretat i el potencial de la quercetina contra la PC.

Parina Asgharian,1,2 Abbas Pirpour Tazehkand,3 Saiedeh Razi Soofiyani,4,5 Kamran Hosseini,6,7 Miquel Martorell,8 Vahideh Tarhriz,5 Hossein Ahangari,9 Natália Cruz-Martins, 10,11,12 Javad Sharifi-R , 13 Zainab M. Almarhoon , 14 Alibek Ydyrys, 15 Ablaikhanova Nurzhanyat, 16 Arailym Yessenbekova 16 i William C. Cho 17
1 Centre de Recerca Aplicada a Medicaments, Universitat de Ciències Mèdiques de Tabriz, Tabriz, Iran
2 Departament de Farmacognòsia, Facultat de Farmàcia, Universitat de Ciències Mèdiques de Tabriz, Tabriz, Iran
3 Departament de Bioquímica i Laboratoris Clínics, Facultat de Medicina, Universitat de Ciències Mèdiques de Tabriz, Tabriz, Iran
4 Unitat de Desenvolupament de Recerca Clínica del Centre Educatiu, de Recerca i Tractament de Sina, Universitat de Ciències Mèdiques de Tabriz, Tabriz, Iran
5 Centre de Recerca de Medicina Molecular, Institut de Biomedicina, Universitat de Ciències Mèdiques de Tabriz, Tabriz, Iran
6 Comitè de recerca d'estudiants, Universitat de Ciències Mèdiques de Shiraz, Shiraz, Iran
7 Departament de Medicina Molecular, Facultat de Ciències i Tecnologies Mèdiques Avançades, Universitat de Ciències Mèdiques de Shiraz, Shiraz, Iran
8 Departament de Nutrició i Dietètica, Facultat de Farmàcia i Centre de Vida Saludable, Universitat de Concepción, 4070386 Concepción, Xile
9 Departament de Ciència i Tecnologia dels Aliments, Facultat de Nutrició i Ciència dels Aliments, Universitat de Ciències Mèdiques de Tabriz, Tabriz, Iran
10Departament de Biomedicina, Facultat de Medicina, Universitat de Porto, Alameda Prof. Hernâni Monteiro, Porto, Portugal 11Institut de Recerca i Innovació en Salut (i3S), Universitat de Porto, Porto, Portugal
12Institut de Recerca i Formació Avançada en Ciències i Tecnologies de la Salut (CESPU), Rua Central de Gandra, 1317, 4585-116 Gandra PRD, Portugal
13Facultad de Medicina, Universidad del Azuay, Cuenca, Equador
14Departament de Química, Facultat de Ciències, King Saud University, PO Box 2455, Riad 11451, Aràbia Saudita
15Centre d'Investigació Biomèdica, Universitat Nacional Kazakh Al-Farabi, Av. Al-Farabi. 71, 050040 Almati, Kazakhstan
16Departament de Biofísica, Biomedicina i Neurociència, Al-Farabi Kazakh National University, Al-Farabi Av. 71, 050040 Almati, Kazakhstan
17Departament d'Oncologia Clínica, Hospital Queen Elizabeth, Kowloon, Hong Kong, Xina

La correspondència s'ha d'adreçar a Vahideh Tarhriz; t.tarhriz@yahoo.com, Hossein Ahangari; ahangaryhossein.tbzmed73@gmail.com, Javad Sharifi-Rad; javad.sharififirad@gmail.com, i William C. Cho; chocs@ha.org.hk
Rebut el 8 de juliol de 2021; Revisat el 9 de setembre de 2021; Acceptat el 16 d'octubre de 2021; Publicat el 3 de novembre de 2021
Editor acadèmic: Felipe L. de Oliveira
Copyright © 2021 Parina Asgharian et al. Aquest és un article d'accés obert distribuït sota la llicència d'atribució de Creative Commons, que permet l'ús, la distribució i la reproducció sense restriccions en qualsevol mitjà, sempre que l'obra original sigui degudament citada.

Disponibilitat de dades

Les dades utilitzades per donar suport a les conclusions d'aquest estudi estan disponibles a l'autor corresponent a petició.

Conflictes d'interès

Els autors no declaren interessos en competència.

Aportacions dels autors

Parina Asgharian i Abbas Pirpour Tazehkand van contribuir per igual a aquest treball.

Agraïments

Els autors reconeixen el Centre de Recerca de Medicina Molecular, l'Institut de Biomedicina, la Universitat de Ciències Mèdiques de Tabriz i la Unitat de Desenvolupament d'Investigació Clínica del Centre Educatiu, de Recerca i Tractament de Sina, la Universitat de Ciències Mèdiques de Tabriz, Tabriz, Iran. Aquest treball va comptar amb el suport i el finançament de la Universitat de Ciències Mèdiques de Tabriz, Tabriz, Iran (número de subvenció: 68344).

Referències

[1] JD Mizrahi, R. Surana, JW Valle i RT Shroffff, "Càncer de pàncrees", The Lancet, vol. 395, núm. 10242, pàgines 2008–2020, 2020.
[2] F. Bray, J. Ferlay, I. Soerjomataram, RL Siegel, LA Torre i A. Jemal, "Global cancer statistics 2018: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries", CA: a Cancer Journal for Clinicians, vol. 68, núm. 6, pàgines 394–424, 2018.
[3] RL Siegel, KD Miller i A. Jemal, "Cancer statistics, 2016", CA: a Cancer Journal for Clinicians, vol. 66, núm. 1, pàgines 7–30, 2016.
[4] A. Scarpa, FX Real i C. Luchini, "La no relació genètica dels adenocarcinomes pancreàtics co-ocorrents i els IPMNs desafien les opinions actuals de la gestió clínica", Gut, vol. 67, núm. 9, pàgines 1561–1563, 2018.
[5] M. Hoca, E. Becer, H. Kabadayı, S. Yücecan i HS Vatansever, "L'efecte del resveratrol i la quercetina sobre la transició epitelial-mesenquimal en cèl·lules mare del càncer de pàncrees", Nutrition and Cancer, vol. 72, núm. 7, pàgines 1231–1242, 2020.
[6] A. Vafadar, Z. Shabaninejad, A. Movahedpour, et al., "Quercetina i càncer: nous coneixements sobre els seus efectes terapèutics sobre les cèl·lules canceroses d'ovari", Cell & Bioscience, vol. 10, pàgines 1–17, 2020.
[7] SM Nabavi, D. Šamec, M. Tomczyk, et al., "Flavonoid biosynthetic pathways in plants: versatile targets for metabolic engineering", Biotechnology Advances, vol. 38, pàg. 107316, 2020.
[8] A. Scarano, M. Chieppa i A. Santino, "Looking at flavonoid biodiversity in horticultural crops: a colored mine with nutritional benefits", Plants, vol. 7, no. 4, pàg. 98, 2018.
[9] A. Durazzo, M. Lucarini, EB Souto, et al., "Polyphenols: a concise overview on the chemistry, occurrence, and human health", Phytotherapy Research, vol. 33, núm. 9, pàgines 2221–2243, 2019.
[10] DM Kopustinskiene, V. Jakstas, A. Savickas i J. Bernatoniene, "Flavonoids as anticancer agents", Nutrients, vol. 12, núm. 2, pàg. 457, 2020.
[11] WM Dabeek i MV Marra, "Quercetina dietètica i kaempferol: biodisponibilitat i bioactivitat potencial relacionada amb el cardiovascular en humans", Nutrients, vol. 11, núm. 10, pàg. 2288, 2019.
[12] A. Davoodvandi, M. Shabani Varkani, CC Clark i S. Jafarnejad, "Quercetin as an anticancer agent: focus on esophageal cancer", Journal of Food Biochemistry, vol. 44, núm. 9, article e13374, 2020.
[13] B. Salehi, L. Machin, L. Monzote, et al., "Therapeutic potential of quercetin: new insights and perspectives for human health", ACS Omega, vol. 5, no. 20, pàgines 11849–11872, 2020.
[14] SR Soofifiyani, K. Hosseini, H. Forouhandeh, et al., "Quercetin as a new therapeutic approach for limfoma", Oxidative Medicine and Cellular Longevity, vol. 2021, 15 pàgines, 2021.
[15] R. Shafabakhsh i Z. Asemi, "Quercetina: un compost natural per al tractament del càncer d'ovari", Journal of ovarian research, vol. 12, núm. 1, pàgines 1–9, 2019.
[16] S. Bhagat, M. Rathore, S. Kachhwaha i HK Sharma, "Detecció fitoquímica, determinació del contingut total de fenol, contingut total de flavonoides i estimació quantitativa de rutina i quercetina mitjançant RP-HPLC en els fruits de Capparis decidua ( Forsk.) Edgew. Ind. J. Pure app," Biosci, vol. 9, pàgines 254–261, 2021.
[17] Y. Zeng, Y. Li, J. Yang, et al., "Therapeutic role of functional components in alliums for preventing chronic disease in human beings", Medicina complementària i alternativa basada en l'evidència, vol. 2017, 13 pàgines, 2017.
[18] M. Górecki i E. Hallmann, "El contingut antioxidant del cafè i la seva activitat in vitro com a efecte del seu mètode de producció i temps de torrat i cervesa", Antioxidants, vol. 9, no. 4, pàg. 308, 2020.
[19] AMO Amoussa, L. Zhang, C. Lagnika, et al., "Efectes dels mètodes de preescalfament i assecat sobre la piridoxina, els compostos fenòlics, els àcids ginkgòlics i la capacitat antioxidant de les nous de Ginkgo biloba", Journal of Food Science, vol. 86, no. 9, pàgines 4197–4208, 2021.
[20] M. Harwood, B. Danielewska-Nikiel, J. Borzelleca, G. Flamm, G. Williams i T. Lines, "Una revisió crítica de les dades relacionades amb la seguretat de la quercetina i la manca d'evidència de {{ 2}}toxicitat in vivo_, inclosa la manca de propietats genotòxiques/carcinogèniques", Food and Chemical Toxicology, vol. 45, núm. 11, pàgs. 2179–2205, 2007. [21] RS Mateos i KC Conlon, "Pancreatic cancer", Surgery (Oxford), vol. 34, núm. 6, pàgines 282–291, 2016.
[22] CE DeSantis, J. Ma, A. Goding Sauer, LA Newman i A. Jemal, "Estadístiques del càncer de mama, 2017, disparitat racial en mortalitat per estat", CA: a Cancer Journal for Clinicians, vol. 67, núm. 6, pàgines 439–448, 2017.
[23] L. Rahib, BD Smith, R. Aizenberg, AB Rosenzweig, JM Fleshman i LM Matrisian, "Projecting cancer incidence and deaths to 2030: the unexpected load of thyroid, hepático i càncers de pàncrees als Estats Units". Investigació del càncer, vol. 74, núm. 11, pàgines 2913–2921, 2014.

[24] M. Hidalgo, "Càncer de pàncrees", New England Journal of Medicine, vol. 362, núm. 17, pàgines 1605–1617, 2010.
[25] P. Maisonneuve, "Epidemiologia i càrrega del càncer de pàncrees", La Presse Médicale, vol. 48, núm. 3, pàgines e113–e123, 2019.
[26] P. Ramakrishnan, WM Loh, SC Gopinath, et al., "Fitoquímics selectius dirigits a les cèl·lules estelades pancreàtiques com a nous agents antifibròtics per a la pancreatitis crònica i el càncer de pàncrees", Acta Pharmaceutica Sinica B, vol. 10, no. 3, pàgines 399–413, 2020.
[27] J. Huang, V. Lok, CH Ngai, et al., "Worldwide load of, risk factors for, and trends in cancer pancreatic", Gastroenterology, vol. 160, núm. 3, pàgs. 744–754, 2021. [28] S. Shore, M. Raraty, P. Ghaneh i J. Neoptolemos, "Chemotherapy for pancreatic cancer", Alimentary Pharmacology & Therapeutics, vol. 18, núm. 11-12, pàgines 1049–1069, 2003.
[29] SR Boreddy i SK Srivastava, "Quimioprevenció del càncer de pàncrees mitjançant fitoquímics", Cancer Letters, vol. 334, núm. 1, pàgines 86–94, 2013.
[30] MM Manson, "Prevenció del càncer: el potencial de la dieta per modular la senyalització molecular", Trends in Molecular Medicine, vol. 9, no. 1, pàgs. 11–18, 2003.
[31] P. Knekt, J. Kumpulainen, R. Järvinen, et al., "Ingesta de flavonoides i risc de malalties cròniques", The American Journal of Clinical Nutrition, vol. 76, núm. 3, pàgines 560–568, 2002.
[32] Y. Bagheri, A. Barati, S. Nouraei, et al., "Estudi comparatiu de gavage i administració intraperitoneal de gamma orizanol en alleujament/atenuació en un model animal de rata de lesió induïda per isquèmia renal/reperfusió", iranià. Revista de Ciències Mèdiques Bàsiques, vol. 24, pàg. 175, 2021.
[33] NJ Temple, T. Wilson i DR Jacobs Jr., Nutritional Health: Strategies for Disease Prevention, Springer Science & Business Media, 2012.
[34] RH Liu, "Els beneficis per a la salut de fruites i verdures provenen de combinacions additives i sinèrgiques de fitoquímics", The American Journal of Clinical Nutrition, vol. 78, núm. 3, pàgines 517S–520S, 2003.
[35] JM Pezzuto, "Agents anticancerígens derivats de les plantes", Biochemical Pharmacology, vol. 53, núm. 2, pàgs. 121–133, 1997.
[36] BB Aggarwal, AB Kunnumakkara, KB Harikumar, ST Tharakan, B. Sung i P. Anand, "Potencial of spice-derived phytochemicals for cancer prevention", Planta Medica, vol. 74, núm. 13, pàgines 1560–1569, 2008.
[37] Y.-J. Surh, "Quimioprevenció del càncer amb fitoquímics dietètics", Nature Reviews Cancer, vol. 3, no. 10, pàgs. 768– 780, 2003.
[38] DR Mans, AB Da Rocha i G. Schwartsmann, "Descobriment i desenvolupament de fàrmacs anticancerígens al Brasil: col·lecció de plantes dirigides com a estratègia racional per adquirir compostos anticancerígens candidats", The Oncologist, vol. 5, no. 3, pàgs. 185–198, 2000.
[39] J. Wang, R. Zhu, D. Sun et al., "La captació intracel·lular de nanopartícules de lípids sòlids carregats de curcumina presenten activitats antiinflamatòries superiors a les de la curcumina a través de la via de senyalització NF-κB", Journal of Biomedical Nanotechnology, vol. 11, núm. 3, pàgines 403–415, 2015.
[40] S. Fazel Nabavi, R. Thiagarajan, L. Rastrelli et al., "Curcumin: a natural product for diabetes and its complications", Current Topics in Medicinal Chemistry, vol. 15, núm. 23, pàgines 2445–2455, 2015.