Marcadors renals per controlar la transició de la lesió renal aguda a la malaltia renal crònica després de la COVID-19

Faeq Husain-Syed1,2,3, Gianluca Villa3 , Jochen Wilhelm4,5, Sara Samoni 2 , Ulrich Matt1,5, Istva´n Vada´sz1,5, Khodr Tello1,5, Birgit Jennert1 , Hartmut Dietrich1 , Janina Trauth1 , Shadi Kassoumeh6 , Borros Arneth7 , Harald Renz7,8, Michael Sander9 , Susanne Herold1,5, Werner Seeger1,4,5,10, Stefan J. Schunk11, Thimoteus Speer11,12, Horst-Walter Birk1,* i Claudio Ronco2,13,*

1 Departament de Medicina Interna II, Justus-Liebig-Universitat de Giessen, Hospital Universitari de Giessen i Marburg, Giessen, Alemanya,

2 Departament de Nefrologia, Diàlisi i Trasplantament, Institut Internacional d'Investigació Renal de Vicenza, Hospital San Bortolo, Vicenza, Itàlia, 3 Departament de Ciències de la Salut, Secció d'Anestesiologia i Cures Intensives, Universitat de Florència, Florència, Itàlia, 4 Institut de Salut Pulmonar , Justus-Liebig-Universitat Giessen, Giessen, Alemanya, 5 Membre del Centre Alemany de Recerca Pulmonària, Universitats de Giessen i Marburg Lung Center, Giessen, Alemanya, 6 Justus-Liebig-University Medical School, Giessen, Alemanya, 7 Institut de Medicina de laboratori i patobioquímica, diagnòstic molecular, Universitat Justus-Liebig de Giessen, Giessen, Alemanya, 8 Sechenov First Moscow State Medical University, Moscou, Rússia, 9 Departament d'Anestesiologia, Medicina Intensiva i Teràpia del Dolor, Hospital Universitari de Giessen i Marburg, Justus -Liebig-University Giessen, Giessen, Alemanya, 10Departament de Desenvolupament i Remodelació Pulmonar, Institut Max Planck d'Investigació del Cor i el Pulmó, Bad Nauheim, Alemanya, 11Divisió de Nefrologia i Hipertensió, Departament de Medicina Interna IV, Centre Mèdic de la Universitat de Saarland, Homburg/ Sarre, Alemanya, 12Medicina cardiorenal traduccional, Universitat de Saarland, Homburg/Saar, Alemanya i 13Departament de Medicina, Universitat de Pàdua, Pàdua, Itàlia

*Aquests autors són els últims autors conjunts.

INTRODUCCIÓ

L'associació dels marcadors renals amb la recuperació renal després d'una lesió renal aguda (IRA) i la progressió a la malaltia renal crònica (ERC) després de la malaltia per coronavirus 2019 (COVID-19) no s'ha explorat. Les cèl·lules epitelials tubulars són les cèl·lules més afectades per l'AKI associada a la COVID-19-, en línia amb altres formes d'AKI en malalties crítiques [1, 2]. La reparació desadaptativa dels túbuls lesionats després de l'AKI pot desencadenar una senyalització profibròtica persistent i una resolució retardada de la inflamació al llarg de múltiples vies que condueixen la fibrosi tubulointersticial renal i, per tant, la CKD progressiva [3].

Eficàcia de Cistanche deserticola: ronyó tonificant

Feu clic aquí per veure els productes de Cistanche per a malalties renals

【Ask for more】 Email: xue122522@foxmail.com /  Whats App:  0086 18599088692 /  Wechat:  18599088692

（La investigació farmacològica moderna, Cistanche deserticola es coneix com a ginseng del desert, i és segura per a cistanche. Pot excitar l'hormona pituïtària-adrenocortical, millorar la funció immune i millorar la capacitat fagocítica dels macròfags mononuclears. Té la funció de tonificar el ronyó i donar suport al yang i pot resistir el fred, la hipòxia i la fatiga. Cistanche deserticola ma també té la funció de regular la funció endocrina i protegir la funció renal.

El dickkopf urinari-3 (uDKK3) és un nou marcador de progressió de la CKD descrit recentment en diverses causes d'ERC [4, 5]. DKK3 és una glicoproteïna secretada derivada de l'epiteli tubular renal induïda per l'estrès que indueix fibrosi tubulointersticial mitjançant la seva acció sobre la via de senyalització canònica Wnt-b-catenina [5]. La relació proteïna urinària: creatinina, relació albúmina: creatinina (ACR) i una 1-proporció microglobulina: creatinina (a1MGCR) són marcadors de disfunció glomerular/dany i disfunció de les cèl·lules dels túbuls avaluats habitualment en la ERC [6]; nivells més alts també s'han associat amb resultats adversos en COVID-19 [2]. En conseqüència, vam avaluar el paper dels marcadors renals per controlar la disminució posterior estimada de la taxa de filtració glomerular (eGFR) en pacients hospitalitzats amb COVID-19.

MÈTODES BREUS

Aquest és el segon informe d'un estudi prospectiu, d'observació nacional i en curs que investiga la progressió temporal dels marcadors renals en pacients amb COVID-19 hospitalitzats. En el present estudi, es van incloure pacients si consentien la vinculació amb dades administratives per al seguiment a llarg termini. El protocol va ser aprovat pel comitè d'ètica local (AZ 58/20) i va complir amb la Declaració d'Hèlsinki. Els participants o els seus representants legalment autoritzats van donar el seu consentiment informat per escrit. L'estudi es va registrar a ClinicalTrials.gov (NCT04353583).

Una disminució de l'eGFR (utilitzant l'equació de col·laboració en epidemiologia de la malaltia renal crònica) 6 mesos després de l'ingrés es va definir com una disminució de l'eGFR.<5 and 5 mL/min/ 1.73 m2 from baseline based on theKidney Disease: Improving Global Outcomes CKD guidelines [6]. Baseline serum creatinine (SCr) was the most recent outpatient SCr taken 7–365 days pre-admission. Other baseline renal parameters beyond SCr were not available. 

Es van recollir mostres d'orina puntuals diàriament a l'ingrés hospitalari [es van recollir uDKK3 i interleucina urinària (IL)-6 tres cops per setmana] fins al dia de l'alta i en el seguiment ambulatori 3 i 6 mesos després de l'ingrés. Els mètodes detallats (incloent-hi la justificació dels valors de tall) es descriuen a les dades complementàries.

Pols d'extracte de Cistanche—tonsi el ronyó

RESULTATS CLAU

De 66 pacients fins al 9 de novembre de 2020, els paràmetres renals fins a 6 mesos després de l'ingrés (números de mida de la mostra per als punts de temps clau proporcionats a Dades suplementàries, taula S1) estaven disponibles per a 55 pacients (83,3 per cent; els 11 pacients restants van morir al hospital). Els pacients amb una disminució de l'eGFR de 5 ml/min/1,73 m2 eren més propensos a ser més grans i tenir hipertensió, diabetis, CKD, malaltia de l'artèria coronària i puntuacions més altes de gravetat de la malaltia a l'ingrés (dades complementàries, taula S2). Els pacients amb una disminució de l'eGFR de 5 ml/min/1,73 m2 tenien més probabilitats d'ingressar a la unitat de cures intensives, desenvolupar IRA (63,2% versus 5,6%), requerir ventilació mecànica invasiva durant l'estada hospitalària, rebre piperacil·lina/tazobactam o vancomicina i tenir una estada hospitalària més llarga (dades complementàries, taula S3).

El perfil temporal dels paràmetres renals entre ambdós grups va ser marcadament diferent (taula 1). Els pacients amb una disminució posterior de l'eGFR més alta en comparació amb la línia inicial, probablement a causa d'una proporció més alta de pacients que presentaven IRA a l'ingrés (36,8% enfront del 2,8%). El dia 31 després de l'ingrés, ambdós grups van mostrar una disminució de la SCr en comparació amb la línia de base, probablement reflectint una disminució de la massa muscular associada a una malaltia crítica, provocant una sobreestimació de l'eGFR. La cistatina C es considera un marcador més precís per estimar la GFR, però els nivells relativament alts observats en comparació amb SCr poden haver estat influenciats, almenys parcialment, per la medicació amb corticoides a dosis altes els dies 7 i 31 després de l'ingrés (taula 1). ). Cal tenir en compte que es van reclutar 40 pacients (el 72,7 per cent) abans que es publiquessin les directrius de l'Organització Mundial de la Salut sobre corticoides per a la COVID- 19, cosa que es reflecteix en la baixa prescripció general. Notablement, mentre que els pacients amb una disminució més alta d'eGFR havien patit un dany més gran i nivells de marcadors funcionals més alts, els pacients amb una disminució més baixa de l'eGFR van mostrar una normalització ràpida després del dia 7 posterior a l'ingrés. A més, l'anterior grup va mostrar un patró bifàsic diferent de nivells d'uDKK3 i IL-6 urinari, amb una separació més gran el dia 31 (figura 1).

Als 6 mesos després de l'ingrés, només la mitjana a1MGCR i uDKK3 es van mantenir elevades en el grup de disminució d'eGFR més alta. A més, mentre que l'uDKK3 mitjà del grup de disminució de l'eGFR inferior es trobava en el rang del límit de detecció inferior, el del grup de disminució de l'eGFR més alt es va mantenir elevat i era comparable a la d'altres poblacions amb CKD progressiva [4]. Les gràfics spline dels paràmetres renals i inflamatoris durant el període d'observació es mostren a les dades complementàries, figura S1.

Cistanche d'herbes de Superman-tonificarronyó

DISCUSSIÓ

Entre els supervivents de COVID-19, la progressió a curt termini de la funció renal es va associar amb un dany més gran sostingut i nivells de marcadors funcionals més alts amb un patró predominantment tubular en la fase inicial (fins a 7 dies després de l'ingrés). No obstant això, els patrons bifàsics d'uDKK3 i IL-6 urinàries en pacients amb una disminució més alta de l'eGFR suggereixen el desenvolupament d'una lesió "de segon cop" superposada a l'IRA no resolta, que pot contribuir a l'estrès tubular sostingut i/o progressiu i a la inflamació renal. resultant en una reparació inadaptada i una transició AKI-CKD. L'elevació sostinguda d'uDKK3 als 6 mesos pot indicar la cronificació de la malaltia d'un dany tubular agut; Els marcadors urinaris d'ús habitual (p. ex. a1MGCR, ACR) poden ser menys adequats per distingir pacients amb ERC progressiva post-COVID-19.

Beneficis de cistanche tubulosa-tonifyironyó

Study strengths are the prospective design, including patients post-AKI were assessed for specific kidney damage, and evaluation of a biomarker panel to distinguish progression post-AKI. Study limitations are the single-center design, small sample size and the duration of follow-up. Therefore the results must be considered as hypothesis generating. Another study the limitation is that the number of samples obtained on Day 31 post-admission was significantly lower compared with the other key time points, since >El 50 per cent dels pacients van ser donats d'alta abans i no estaven disponibles per a visites ambulatòries aquell dia (p. ex. a causa de la rehabilitació). Els patrons bifàsics observats d'uDKK3 i IL-6 urinàries mostren, en línia amb la literatura anterior [3], que una segona onada de lesions superposada a l'AKI no resolta pot representar un mitjà fisiopatològic de la transició AKI-CKD. Es desconeix l'etiologia del patró bifàsic, però implica factors més enllà de la inflamació sistèmica, ja que la proteïna C reactiva d'alta sensibilitat no mostrava aquest patró. L'activació de la senyalització Wnt-b-catenina afavoreix la progressió de la CKD després de l'IRA experimental mitjançant l'activació de renina-angiotensina-aldosterona, expressió de citocines induïda per l'estrès (per exemple IL-6 i IL{-8) a les cèl·lules epitelials tubulars, activació descontrolada de fibroblasts , i la deposició de matriu extracel·lular [7, 8].

Ginseng del desert-tonificarronyó

Tot i que l'activació sostinguda de la senyalització Wnt-b-catenina es considera perjudicial i promou la fibrosi tubulointersticial, es creu que l'activació transitòria és beneficiosa per mitigar la lesió inicial i accelerar la recuperació posterior després de l'AKI [9, 10]. Així, els nivells d'uDKK3 persistentment elevats poden indicar un "estrès" tubular continu que condueix a una fibrosi renal progressiva independent del tipus d'ERC. En particular, es desconeix fins a quin punt el desequilibri del sistema renina-angiotensina-aldosterona mediat per COVID-19-pot contribuir a la seva activació. Es necessiten estudis més amplis amb períodes de seguiment llargs per aclarir el paper d'uDKK3 per supervisar la transició AKI-CKD post-COVID-19.

INSCRIPCIÓ PROVA

Informació de registre d'assaigs clínics: http://www.clinical trials.gov (NCT04353583).

DADES SUPLEMENTÀRIES

Les dades addicionals estan disponibles a ndt en línia.

AGRAÏMENTS

Els autors agraeixen al personal d'infermeria de les unitats de cures intensives mèdiques i quirúrgiques i als departaments ambulatoris el seu treball dur i el seu compromís amb el benestar del pacient. Sense el seu suport, aquest treball no hauria estat possible.

FIGURA 1:(A) Relació albúmina:creatinina, (B) a1MGCR, (C) DKK3: proporció de creatinina i (D) Els nivells d'excreció d'IL{{0}} a l'orina estratificada per eGFR disminueixen 6 mesos després de l'ingrés hospitalari. La figura il·lustra els nivells de biomarcadors en pacients amb COVID-19 els dies 0 (dia d'ingrés hospitalari), 7, 31 i 180 després de l'ingrés estratificat per la disminució de la FGe (línia blava).<5 ml/min/1,73 m2 ; línia vermella 5 ml/min/1,73 m2 ). La disminució de l'eGFR es va definir com la diferència en els valors d'eGFR 6 mesos després de la COVID-19 i els valors "de base" premòrbids. Els punts són mitjans geomètrics; les barres d'error mostren els intervals de confiança del 95 per cent. Els valors fins al dia 31 es van obtenir del model de curs temporal i els valors del dia 180 són mitjans simples (sense considerar els valors de mesuraments anteriors o posteriors). Les línies horitzontals discontínues indiquen els nivells de concentracions no fisiològiques [4, 6]. Tingueu en compte l'ús d'una escala logarítmica aly-eix. A causa de l'escala de registre, els valors IL-6 de zero no es mostren.

REFERÈNCIES

1. Werion A, Belkhir L, Perrot M et al. El SARS-CoV-2 causa una disfunció específica del túbul proximal del ronyó. Kidney Int 2020; 98: 1296–1307

2. Nadim MK, Forni LG, Mehta RL et al. Lesió renal aguda associada a la COVID-19-: informe de consens del 25th Acute Disease Quality Initiative (ADQI) Workgroup. Nat Rev Nephrol 2020; 16: 747–764

3. Basile DP, Bonventre JV, Mehta R et al. Progressió després d'AKI: comprendre els processos de reparació inadaptats per predir i identificar tractaments. J Am Soc Nephrol 2016; 27: 687–697

4. Zewinger S, Rauen T, Rudnicki M et al. Dickkopf-3 (DKK3) a l'orina identifica pacients amb risc a curt termini de pèrdua d'eGFR. J Am Soc Nephrol 2018; 29: 2722–2733

5. Roscigno G, Quintavalle C, Biondi-Zoccai G et al. Dickkopf urinària-3 i dany renal associat al contrast. J Am Coll Cardiol 2021; 77: 2667–2676

6. Malaltia renal: Millora dels resultats globals Grup de treball de la CKD. Guia de pràctica clínica KDIGO 2012 per a l'avaluació i el maneig de la malaltia renal crònica. Kidney Int Suppl 2013; 3: 1–150

7. Federico G, Meister M, Mathow D, et al. Tubular Dickkopf-3 promou el desenvolupament de l'atròfia renal i la fibrosi. JCI Insight 2016; 1: e84916

8. Zhou D, Fu H, Xiao L et al. La senyalització de beta-catenina específica dels fibroblasts dicta el resultat de l'AKI. J Am Soc Nephrol 2018; 29: 1257–1271 9. Lin SL, Li B, Rao S, et al. El macròfag Wnt7b és fonamental per a la reparació i regeneració renal. Proc Natl Acad Sci USA 2010; 107: 4194–4199 10. Zhou D, Li Y, Lin L, et al. L'ablació específica dels túbuls de la beta-catenina endògena agreuja la lesió renal aguda en ratolins. Kidney Int 2012; 82: 537–547