Investigació sobre medicina tradicional xinesa per a la salut i la depressió intestinals.

Resum: La depressió post-ictus (PSD) és una complicació important i font d’angoixa en pacients amb ictus, amb una alta prevalença, aparició insidiosa i fàcil de passar per alt, cosa que pot reduir greument la qualitat de vida general dels pacients, impedir el procés de rehabilitació post-ictus i tenir un impacte significatiu en el funcionament normal del sistema nerviós. Les investigacions actuals han trobat que l’aparició de depressió post-ictus està estretament relacionada amb els microorganismes intestinals humans (GM). Un gran nombre d’experiments i estudis clínics d’animals existents han demostrat que la GM afecta la PSD principalment a través de la funció de l’eix hipotalàmic-hipofisari-suprarenal (HPA), la resposta inflamatòria, la transmissió de neurotransmissors, el nervi vagus, el metabolisme dels lípids i el cervell derivat del cervell del factor neurotrofi (BDNF). DC, Polygala tenuifolia Willd, Pueraria Lobata (Willd), Cistanche Deserticola MA i Schisandra chinensis (Turcz.) I els complexos de medicina herbal xinesa de Shugan Jieyu Capsule, Xiaoyao San (Xys), Kai-Xin-San (Kxs), Yueju Wan, Gardenia Jasminoides J, Yang) Jie Yu Decocction (YXJYD), i Shugan Hewei Decocction (SGHWD), per revelar que els medicaments xinesos i el compost de medicina xinesa afecten la GM i participen així en el tractament multinivell de la depressió de diversos aspectes com ara la resposta inflamatòria, regulant l'eix HPA i augmentant la secreció de neurotransmitors com ara 5- Hydroxytrytphan (5- ht) al cervell, amb l'esperança que pugui proporcionar un nou procés de pensament i estratègia per a la prevenció i el tractament de la depressió per part dels medicaments tradicionals xinesos.

Cishanche per a la depressió

 

Paraules clau:Depressió post-ictus; Microbiota intestinal; Mecanismes; Medicina tradicional xinesa; Anti-depressió

 

Presentació

La depressió post-ictus (PSD) pot ser causada per diversos factors, com ara un ictus de hemisferi cerebral o dèficits neurològics focals al tronc cerebral, donant lloc a efectes psicològics nocius com la depressió, el suïcidi i la pèrdua d’interès, així com una sèrie de manifestacions clíniques [1]. El PSD dificulta greument la recuperació de la funció neurològica, allarga el temps de tractament, redueix la qualitat de vida general i imposa una forta càrrega econòmica als pacients [2].
La fisiopatologia de la PSD implica principalment neurotransmissors i factors inflamatoris, disfunció de l’eix hipotalàmic-hipofisari-suprarenal (HPA), metabolisme anormal dels lípids i disminució dels nivells de factor neurotròfic derivat del cervell (BDNF). La disfunció intestinal i els trastorns de la microbiota intestinal (GM) causades per un ictus poden participar en la patogènesi de PSD mitjançant múltiples mecanismes que impliquen sistemes immunitaris, endocrins i nerviosos (figura 1). Els estudis han demostrat [3] que hi ha un desequilibri entre depressió i GM, i millorar aquest desequilibri pot beneficiar els pacients amb depressió. Per tant, explorar la correlació entre PSD i GM i utilitzar GM com a objectiu terapèutic potencial per als pacients amb PSD pot proporcionar una base teòrica raonable i eficaç per al tractament.
El PSD té una elevada incidència clínica i afecta greument el pronòstic dels pacients amb ictus. Per tant, el diagnòstic i el tractament puntuals i precisos són de gran importància clínica. La medicina occidental utilitza principalment antidepressius orals per al tractament, però hi ha moltes reaccions adverses com el cicle de tractament llarg, el mal compliment del pacient i la fàcil recaiguda. Les investigacions modernes han realitzat una àmplia investigació sobre PSD des de la perspectiva de l’eix de l’article cerebral, confirmant que la medicina xinesa pot regular la composició i el metabolisme de la transgènia i té una eficàcia significativa en el tractament de la depressió. Per tant, aquest article pretén resumir la relació entre GM i PSD, així com el progrés de la investigació de la medicina xinesa en exercir efectes antidepressius mitjançant la regulació de la GM i esperem el potencial de la medicina xinesa en el tractament de la PSD en el futur, per tal de proporcionar una base teòrica per al tractament del PSD i altres malalties neurològiques.

 

 

 

1. Efecte de GM sobre el PSD

El tracte gastrointestinal humà conté una gran varietat de microorganismes que mantenen l’homeòstasi mitjançant la regulació de la immunitat, la digestió, el metabolisme i la funció neuronal i sovint es coneix com a "segon cervell". La interrupció de l'equilibri transgènic pot afectar el sistema nerviós central (SNC) a través de diferents vies de conducció. L’eix de l’angoix cerebral és una via reguladora bidireccional entre el sistema nerviós central i el tracte gastrointestinal, connectant-los a través de múltiples mecanismes com la neurotransmissió, la senyalització hormonal, la resposta immune i la senyalització molecular [4]. L’eix de l’angoix cerebral [5] implica connexions entre el nervi vagus, el sistema immune i els metabòlits microbians. En el sistema gastrointestinal humà, GM té un paper important en la transmissió de senyals al sistema nerviós central directament o indirectament al llarg de l’eix de l’article cerebral [6]. Els estudis han trobat [7] que la GM està associada a la PSD, especialment en individus amb factors de susceptibilitat a l’ictus com la hipertensió, la diabetis i la hiperlipidèmia. La generació GM
Els àcids grassos de cadena curta (SCFAs) metabolitzats per l’intestí tenen la funció de regular la pressió arterial i la gastrina secretada per l’intestí ajuda a mantenir l’estabilitat del sucre en sang i els nivells de lípids en sang. La resposta inflamatòria després de l’ictus pot alterar la integritat de la barrera intestinal i l’equilibri de GM [8]. A més, els factors inflamatoris (incloses les endotoxines bacterianes) alliberades per la mucosa intestinal entren en la barrera hematoencefàlica (BBB) ​​del sistema circulatori, causant danys i augmentant l’estrès oxidatiu al cervell. L’activació de l’eix HPA i el sistema nerviós simpàtic pot afectar la funció intestinal, dificultar la síntesi de neurotransmissors i la conducció nerviosa a l’intestí, afectar el pronòstic de l’ictus i, per tant, augmentar la susceptibilitat a trastorns mentals post-tòfon [9].
L’estrès exògens i endògens pot activar l’eix HPA i l’activació del sistema nerviós simpàtic i del sistema nerviós entèric pot comportar canvis en la motilitat i la permeabilitat intestinals, donant lloc a la inflamació intestinal i altres formes de disfunció intestinal. GM també té un paper important en l’ocurrència i el desenvolupament de la depressió afectant factors clau com l’eix HPA, els nivells de neurotransmissors i els mediadors inflamatoris. Kang et al. [10] va trobar que en comparació amb els pacients amb ictus sense depressió, els pacients amb PSD tenien una incidència més gran de bacteris nocius; En comparació amb els pacients sense PSD, els pacients amb PSD tenien nivells més alts de bacteris dominants (com Bifidobacterium). Inferior. Estudis relacionats han confirmat que el nombre de microorganismes intestinals, Clostridium, Blautia i Streptococcus en ratolins model PSD es va reduir i es va canviar una varietat de metabòlits relacionats amb lípids, aminoàcids, carbohidrats i metabolisme de nucleòtids. Els canvis en el metabolisme de GM i lípids suggereixen que la PSD comporta trastorns en el metabolisme de GM i els lípids [7,11]. En resum, la interrupció de GM està estretament relacionada amb la patogènesi del PSD.

El trastorn de l'eix de 1.1 HPA està associat a l'aparició de PSD

L’eix HPA és un component bàsic de la xarxa neuroendocrina i té un paper important en la regulació de la resposta a l’estrès, els nivells endocrins i hormones [11-13], i la hiperfunció de l’eix HPA és un mecanisme important de depressió. Quan s’enfronta a l’estrès, l’eix HPA s’activa, primer l’hipotàlem allibera l’hormona alliberadora de corticotropina (CRH), que després estimula la hipòfisi anterior per segregar l’hormona adrenocorticotròpica (ACTH).
El còrtex suprarenal segrega el cortisol (Cor) sota l’activació de l’ACTH, i una sèrie de reaccions fisiològiques es produeixen dins del sistema nerviós simpàtic. Un cop s’atura l’estressor, aquestes reaccions s’acaben posteriorment mitjançant un mecanisme de retroalimentació negativa [14]. Al llarg del cicle, els nivells de COR disminueixen, inhibint així l’alliberament continuat d’ACTH i CRH a l’hipocamp, ambdós tenen un paper important en la regulació de les emocions. L’expressió del receptor glucocorticoide (GR) està mediada per l’hipocamp i regula l’eix HPA mitjançant una retroalimentació negativa [15]. Quan l’expressió de proteïna GR està regulada [16], les seves diverses funcions estan deteriorades, el mecanisme de retroalimentació negativa falla i l’eix HPA continua sent hiperactiu [17]. Per tant, l’augment dels nivells de COR a l’hipocamp condueix a la disminució de la funció del sistema 5- HT, reduint així l’expressió de neurotrofines, que al seu torn condueix a la degeneració neuronal de l’hipocamp i en última instància de la depressió [18]. Per tant, els trastorns de l’eix HPA poden conduir a trastorns de secreció de CRH, ACTH i COR. Diversos estudis han confirmat que les persones diagnosticades de depressió poden mostrar nivells elevats de CRH, COR i ACTH.

1.2 La resposta inflamatòria està associada a l’aparició de PSD i afecta GM

Els factors inflamatoris s’associen a l’aparició de depressió i hi ha una correlació entre GM i factors inflamatoris. Els estudis han demostrat [19-23] que un augment del nombre d’enterobacteris pot estimular la producció de factors inflamatoris, inclosa la interleukin -6 (IL -6), interleukin -22} (il {{4}), el tumor de la necrosi del factor- (tnf-) i interferon- (INF-(inf-). Els bacteris intestinals beneficiosos poden reduir l’alliberament de factors inflamatoris i millorar les respostes inflamatòries. La inflamació intestinal mediada per la immunitat després de l’ictus pot provocar neurotoxicitat cerebral, provocant així símptomes depressius [24]. Escherichia coli i Enterococci poden penetrar en el sistema circulatori i produir endotoxines bacterianes. Aquestes endotoxines alliberen citocines [20-22], incloent citocines proinflamatòries com ara tnf-, ifn-, interleukin {{14} (il -1) i interleukin {{16} Transformació de subtipus M1 microglial i, en última instància, provoca neuroinflamació i depressió. En condicions patològiques, factors inflamatoris com IL -1, IL -2, IL -6 i la proteïna C-reactiva d’alta sensibilitat pot entrar al sistema nerviós central a través de la sang i transmetre senyals inflamatòries al sistema nerviós central [25-27]. Aquests senyals activen les cèl·lules glials a través de la via NF-κB i poden conduir a l’aparició de la depressió. Per tant, la inflamació pot estar relacionada amb l’ocurrència i el desenvolupament de PSD. Els estudis han demostrat [22,24] que hi ha una correlació entre el desequilibri de la microbiota i els marcadors inflamatoris en pacients amb depressió. En ratolins susceptibles, IL -6 pot induir símptomes depressius canviant la composició de GM. Després d'inhibir els receptors perifèrics IL -6, es va trobar que la proporció de bacteris/bacteroides sèssils es va reduir significativament [28-29]. Aquesta intervenció pot mostrar un efecte antidepressiu ràpid i durador. Kang et al. [10] va trobar que hi ha un desequilibri en l'ecologia transgènica en pacients amb PSD, cosa que afecta el creixement de bifidobacteris, que pot provocar una sobreexpressió de factors inflamatoris sèrics. Per tant, els resultats de la investigació anteriors mostren que el trastorn de GM causat per la resposta inflamatòria està implicat en l’ocurrència i el desenvolupament de PSD.

 

1.3 La relació entre GM, neurotransmissors i PSD

Els estudis han demostrat [28,30] que els pacients amb PSD tenen desequilibri de GM i canvis en el sistema de neurotransmissors de monoamina. Els danys a GM després de l’ictus poden afectar la producció de neurotransmissors i la conducció nerviosa, cosa que pot afectar l’aparició de depressió. GM està involucrat en la síntesi de neurotransmissors importants, inclosos l’àcid gamma-aminobutíric (GABA), la serotonina ({{3} HT), la dopamina (DA) i la norepinefrina (NE). Aquests neurotransmissors poden afectar l'estat d'ànim, el comportament i la funció cognitiva de l'amfitrió [31-32] i afecten els sistemes nerviosos centrals i perifèrics mitjançant mecanismes directes i indirectes implicats en la regulació dels nivells de neurotransmissors [10]. Loubinoux et al. [1] va demostrar que els pacients diagnosticats de PSD mostraven nivells reduïts 5- HT en comparació amb pacients no deprimits. El trastorn de GM pot alterar els nivells perifèrics 5- HT, afectant així el cicle glutamat-glutamina-Gab a l’hipocamp i conduint a trastorns de l’estat d’ànim [33].

Després de l’ictus, es va observar una major prevalença de Pepticoccaceae al cecum de ratolins, mentre que la proporció de Prevotella SPP va disminuir. Aquest canvi pot ser causat per un augment de l’alliberament de NE i la disminució de les cèl·lules productores de mucina, cosa que suggereix que pot haver-hi una relació entre GM i neurotransmissors en el desenvolupament de PSD [34]. Ji et al. [31] va trobar que els nivells de serotonina, DA i NE al lòbul frontal i a l’hipocamp de les rates PSD eren significativament inferiors als de les rates no deprimides amb ictus. L’expressió del factor de creixement del fibroblast -2 (fgf -2) i l’ARNm al lòbul frontal van disminuir significativament, mentre que no hi va haver cap diferència significativa en l’expressió de l’hipocamp.
Aquests resultats indiquen que el trastorn dels neurotransmissors de monoamina i la disminució de l’expressió de FGF -2 en rates PSD poden estar relacionats amb l’aparició de PSD. Savignac et al. [35] va trobar que els bifidobacteris poden aconseguir efectes antidepressius augmentant la concentració de neurotransmissor de monoamina 5- hidroxitriptamina al cervell. Liu et al. [36] va observar que els ratolins sotmesos a l'estrès de contenció mostraven comportaments similars a les depressius i elevats nivells de corticosterona sèrics. Per tant, es pot demostrar que els GM i els neurotransmissors estan estretament relacionats amb la PSD.

 

1.4 El nervi vagus és el medi entre GM i PSD

Estudis relacionats han demostrat [37-38] que el nervi vagus condueix la comunicació entre GM i SNC per substàncies neuroactives produïdes per microorganismes intestinals. Els comportaments depressius i ansiosos estan regulats pel nervi vagus [39]. GM té un paper important en la producció de neurotransmissors, la qual cosa permet comunicar -se amb el cervell a través del nervi vagus. Els danys al sistema nerviós central poden provocar la pèrdua de neurones entre la mucosa intestinal i els músculs, donant lloc a connexions sinàptiques reduïdes i senyals deteriorats del nervi vagus, cosa que pot induir símptomes depressius [37,39,40]. El nervi vagus està implicat en la comunicació bidireccional entre el cervell i el sistema GM, que pot estar relacionat amb l’aparició de depressió.
El diafragma entre el cervell i el còrtex cerebral està controlat pel nervi vagus. Els estudis han demostrat que la vagotomia subfrenica (SDV) té un efecte sobre la producció de transgènics en ratolins que desenvolupen símptomes similars a la depressió després de la injecció de lipopolisacàrid (LPS).

 

La depressió té un cert impacte en la depressió induïda per LPS en ratolins [39], mentre que no es van observar símptomes depressius en els ratolins SDV. La SDV va evitar el comportament depressiu en ratolins chrna7 KO i va reduir l'expressió de proteïnes sinàptiques a l'escorça prefrontal medial (MPFC). Aquestes troballes suggereixen que els ratolins chrna7 mostren comportaments similars a la depressius a través del nervi vagus, una part de l’eix del cervell-micró-bicote [41]. Així, hi ha una clara correlació entre el GM i el nervi vagus, cosa que suggereix que tots dos poden tenir un paper en el desenvolupament i la progressió de la PSD.

 

1.5 Relació entre els trastorns del metabolisme dels lípids i GM i PSD

La GM està implicada en l’ocurrència i el desenvolupament de PSD i el seu mecanisme pot estar relacionat amb la regulació del metabolisme dels lípids. Es van observar diferències significatives en els perfils microbians i metabòlics en rates PSD, incloent glutamat, maleat, 5- metiluridina, cianamida, acetilalanina i 5- metoxytryptamina. Els estudis han trobat que les alteracions de la metabolòmica fecal en les rates PSD es deuen principalment al metabolisme anormal dels lípids, els aminoàcids, els hidrats de carboni i els nucleòtids [32,42]. L’anàlisi de l’espectrometria de masses de cromatografia líquida va demostrar que 10 gèneres bacterians (majoritàriament pertanyents a bacteris d’esterol) es van canviar significativament en rates d’ictus en comparació amb rates de control i tres SCFA (butirat, acetat i valerat) van augmentar significativament. està disminuint. Jiang et al. [43] va demostrar que els canvis en GM de rates PSD relacionades amb aquests SCFA eren més evidents. Cinquanta-set metabòlits lipídics es van alterar significativament en el PFC de rates PSD en comparació amb les rates de control i ictus. Psd gran
Les alteracions dels SCFA en ratolins també es van associar significativament amb la majoria dels metabòlits de lípids pertorbats en PFC. Aquests resultats suggereixen que els SCFA poden tenir un paper mediador en la comunicació entre l’intestí i el cervell. Explorar la relació entre fongs, SCFAs i el metabolisme dels lípids pot proporcionar noves idees per estudiar encara més els mecanismes subjacents de l’eix cerebral i el PSD.

1.6 Correlació entre els nivells de BDNF i GM i PSD

BDNF és membre de la família de factors neurotròfics i actua a través del receptor de factors neurotròfics tirosina cinasa B (TRKB). BDNF i TRKB promouen conjuntament l’adhesió, la migració, la proliferació i l’activació de les vies d’angiogènesi i apoptosi [5]. Yang et al. [44] Es va trobar que l’ictus pot provocar trastorns de GM i que els trastorns de GM poden induir la depressió afectant els nivells de BDNF. BDNF i TRKB estan presents a les cèl·lules epitelials intestinals, a les cèl·lules glials intestinals i a les neurones, i tenen un paper en la regulació de la sensació i el moviment intestinals. Els trastorns de GM causats per un ictus afecten els nivells d’expressió de BDNF i TRKB, i aquests dos factors estan estretament relacionats amb l’aparició de depressió [45]. Jiang et al. [42] va observar que l'activitat de la proteïna d'unió de l'element de resposta del factor de transcripció (CREB) i la seva via de senyalització BDNF/TRKB relacionada es va reduir en cèl·lules hipocampals de rates PSD. 17- El tractament amb estrògens va millorar significativament el comportament depressiu i va millorar l'activitat de les vies de senyalització CREB i BDNF/TRKB. Aquests resultats indiquen que la via de senyalització CREB/BDNF/TRKB pot estar implicada en la formació de PSD en rates. En resum, l’ictus pot canviar la composició i el metabolisme de GM. GM estableix un ecosistema complex a través dels seus metabòlits i activitat immune, així com la seva interacció amb l’amfitrió, que afecta finalment l’ocurrència, el desenvolupament i el pronòstic de l’ictus i les seves malalties mentals concurrents.