Progrés de la investigació en immunoteràpia tumoral de Star Target CD47

Contacte: Audrey Huaudrey.hu@wecistanche.com

CD47, una proteïna transmembrana, és una molècula de glicoproteïna de la superfície cel·lular que pertany a la superfamília de les immunoglobulines i s'uneix a una varietat de proteïnes, incloses la integrina, la trombospondina-1 i la proteïna alfa regulada per senyal (SIRP).

El 2009, el professor Irving L. Weissman, un conegut expert en cèl·lules mare del càncer de la Facultat de Medicina de la Universitat de Stanford, va publicar un article a Cell, que mostrava que les cèl·lules tumorals expressen molt CD47, que allibera "no em mengis" en unir-se a proteïna reguladora del senyal alfa (SIRP) a la superfície dels macròfags. senyal, evitant així que les cèl·lules tumorals siguin fagocitades pels macròfags.

En els darrers anys, l'acumulació de dades ha demostrat que l'eix CD47-SIRP és un punt de control immunitari clau en diferents càncers, incloses les hematològiques malignes, similar a la PD-1/PD-L1 en els tumors sòlids. El bloqueig CD47-SIRP ha sorgit com una estratègia de bloqueig de punts de control immunitari de nova generació per a diverses malalties malignes després de la PD-1/PD-L1.

No obstant això, abans de convertir-se en el nou focus actual del camp, les perspectives del CD47 eren bastant desoladores fa uns anys.

El 2017, es va finalitzar l'assaig clínic europeu de fase I de CD47 mAb Ti-061 (2016-004372-22). Aleshores, el 2018, l'anticòs monoclonal CD47 CC-90002 va fracassar en un assaig clínic de fase I (NCT0264102). L'hemòlisi severa per anticossos monoclonals CD47 és un problema important en aquests fracassos clínics. Els contratemps repetits fan que les perspectives de desenvolupament de CD47 per a la teràpia contra el càncer siguin molt pessimistes.

El 2019, quan es van combinar l'anticòs monoclonal CD47 magrolimab i azacitidina en el tractament de la leucèmia mieloide aguda (AML)/síndrome mielodisplàstic (MDS), va mostrar una eficàcia excel·lent i sostenible amb una toxicitat hematològica manejable. Des de llavors, el desenvolupament de medicaments dirigits a CD47-ha guanyat una nova vida i ha entrat en una nova era.

Estructura i lligands de CD47

CD47 és una proteïna transmembrana glicosilada expressada en diversos tipus de cèl·lules. El CD47 pertany a la superfamília de les immunoglobulines i és un complex supramolecular format per integrines, proteïnes G i colesterol. L'estructura de CD47 inclou una regió variable extracel·lular que interacciona amb els lligands corresponents, una regió transmembrana formada per un segment transmembrana altament hidrofòbic i una regió intracel·lular hidrofílica carboxil-terminal. Després de l'activació de CD47, pot mediar la proliferació cel·lular, la migració, la fagocitosi i una sèrie de processos que inclouen l'apoptosi, l'homeòstasi immune i la inhibició de la senyalització de NO.

Els lligands de CD47 inclouen SIRP, trombospondina-1 (TSP-1) i integrines (v 3 i 2 1). SIRP , també coneguda com SHPS-1, és una proteïna transmembrana el domini extracel·lular de la qual conté tres dominis semblants a la superfamília de les immunoglobulines: un domini de tipus V NH2-terminal i dos dominis tipus C1-IgSF. , NH2 El domini terminal és capaç d'unir-se al CD47. SIRP s'expressa molt a la membrana de cèl·lules mieloides, com ara macròfags, granulòcits, monòcits i cèl·lules dendrítiques mieloides. Regula la migració cel·lular i l'activitat fagocítica, així com l'homeòstasi immune i la formació de xarxes neuronals. La TSP-1 és una glicoproteïna de matriu extracel·lular multidomini homotrimèrica que pertany a la família de proteïnes secretores extracel·lulars, que consta d'una varietat de dominis coneguts per unir components de la matriu extracel·lular i receptors de la superfície cel·lular. La TSP-1 és secretada per plaquetes, monòcits, macròfags i altres cèl·lules no hematopoètiques. La unió de TSP-1 a CD47 provoca canvis en les concentracions intracel·lulars d'ions calci i concentracions cícliques d'adenilat/ciclofosfina que regulen la supervivència i la migració cel·lular, i la TSP-1 també indueix respostes cel·lulars al dany dels teixits.

La funció fisiopatològica del CD47

Les cèl·lules canceroses aprofiten la funció "no em mengis" del CD47 i expressen nivells més alts de CD47 a la superfície que les cèl·lules no malignes; nombrosos estudis han demostrat que el CD47 està sobreexpressat en diferents tipus de tumors, com ara mieloma, leiomiosarcoma, leucèmia limfoblàstica aguda, limfoma no Hodgkin, càncer de mama, osteosarcoma, carcinoma de cèl·lules escamoses de cap i coll. Els nivells alts d'expressió de CD47 es correlacionen amb la resposta al tractament i el pronòstic de la progressió del càncer.

Els macròfags utilitzen l'expressió de CD47 per distingir "jo" o "no propi". El CD47 s'expressa a la superfície de cèl·lules no malignes i de diverses cèl·lules canceroses, i es pot unir a la proteïna transmembrana SIRP de les cèl·lules mieloides (especialment els macròfags) per formar el complex de senyalització CD47-SIRP. El domini extracel·lular d'IgV de SIRP s'uneix a CD47, donant lloc a la fosforilació de tirosina al motiu ITIM intracel·lular; SIRP també s'uneix al domini SH2 que conté tirosina fosfatasa, ambdues inhibicions del senyal de miosina IIA que s'acumulen a les sinapsis fagocítiques i promouen l'alliberament de senyals de "no em mengis" que inhibeixen la fagocitosi mediada per macròfags i protegeixen les cèl·lules normals del dany causat per la sistema immunitari.

Per contra, quan es redueix l'expressió superficial de CD47, la via de senyalització CD47-SIRP s'atenua i els macròfags poden moure's cap a aquestes cèl·lules i engolir-les. CD47 en eritròcits normals s'uneix a SIRP a la superfície dels macròfags per generar senyals inhibidors que impedeixen la fagocitosi, però quan els eritròcits es tornen senescents, el nivell d'expressió de CD47 disminueix, i els eritròcits senescents amb deficiència de CD47 es consideren estranys i els eritròcits de la melsa els eliminen. . Els macròfags s'eliminen ràpidament. El CD47 i els seus lligands no només regulen les respostes immunitàries, sinó que també intervenen en diversos processos fisiopatològics, com la quimiotaxi de neutròfils i el desenvolupament del sistema nerviós, i tenen papers reguladors en la tolerància immune i l'activació de cèl·lules T.

Progrés clínic de la teràpia dirigida amb CD47 a l'estranger

En els últims anys, la investigació clínica sobre l'anticossos monoclonal CD47 s'ha dut a terme ràpidament als Estats Units. El 28 d'agost de 2021, es van registrar 46 assaigs clínics de teràpia dirigida a la CD47-en assaigs clínics. En aquests assaigs clínics es van estudiar pacients amb diferents tipus de càncer, incloent 29 assaigs en tumors sòlids i 14 assaigs en hematològiques malignes i 3 assaigs mixts.

CC-90002

CC-90002 és la primera generació d'anticossos humanitzats anti-CD47 per entrar a la investigació clínica. El primer assaig clínic de CC-90002 (NCT02641002) es va finalitzar a finals del 2018 perquè les seves dades preliminars de monoteràpia en AML R/R i MDS d'alt risc no van proporcionar proves suficients per a una major escalada/expansió de la dosi. CC-90002 es va reiniciar en un assaig clínic (NCT02367196) després de modificar l'estratègia de dosificació i altres procediments.

CC-90002 no promou l'HA mentre manté una alta afinitat amb el CD47 i inhibeix la interacció CD47-SIRP. Els estudis sobre un panell de línies cel·lulars de càncer hematològic mostren una fagocitosi mediada per CC-90002-depenent de la concentració en línies cel·lulars MM resistents a lenalidomida i cèl·lules AML del pacient. En els primats no humans, CC-90002 va mostrar propietats farmacocinètiques acceptables i un perfil de toxicitat favorable. Aquestes dades demostren l'activitat potencial de CC-90002 en malalties hematològiques malignes i proporcionen la base per als estudis clínics CC-90002-ST-001 (NCT02367196) i CC-90002-AML{{13} } (NCT0264102).

Hu5F9-G4 (5F9)

Hu5F9-G4 (5F9, Magrolimab) és un anticòs IgG4 humanitzat que s'adreça a CD47 amb alta afinitat. 5F9 indueix la fagocitosi mediada per macròfags de cèl·lules primàries de LMA humanes in vitro i eradica completament l'AML humana in vivo. 5F9 ha entrat a assaigs clínics en pacients amb LMA i tumors sòlids (NCT02216409).

Els estudis han demostrat que Hu5F9-G4 sol o en combinació amb altres anticossos pot causar la mort inesperada de les cèl·lules hematopoètiques normals. Per raons de seguretat, 5F9 s'ha dissenyat amb un règim de dosificació millorat. Quan es va utilitzar 5F9 com a monoteràpia, les taxes de resposta eren relativament baixes en pacients amb AML/MDS recidivante/refractària i tumors sòlids. Això pot ser degut a la reducció de l'afinitat de la IgG4 pels receptors Fc dels macròfags, limitant així la fagocitosi cel·lular dependent d'anticossos (ADCP). A més, les mostres de plasma de pacients tractats amb Hu5F9-G4 van mostrar respostes fortes a tots els glòbuls vermells i plaquetes.

Un altre assaig clínic de fase Ib/II de 75 pacients amb limfoma no Hodgkin R/R va mostrar que la taxa de resposta objectiva (ORR) de 5F9 combinat amb rituximab era del 49% i la taxa de resposta completa (CR) era del 49%. 21 per cent. En un altre estudi de fase Ib, en combinació amb l'agent desmetilant de l'ADN azacitidina, l'ORR va ser del 100% i el CR va ser del 55% en 11 pacients amb MDS no tractats i 14 pacients amb LMA no tractats. El CR va ser del 64%.

TTI-621 i TTI-622

TTI-621 és una proteïna de fusió SIRP dirigida a CD47-que bloqueja CD47 mitjançant un receptor señuelo (SIRP -Fc). Els assaigs clínics de TTI-621 en tumors hematològics recurrents i refractaris van demostrar que l'administració sistèmica de TTI-621 va provocar un bloqueig de CD47 i un augment depenent de la dosi de les citocines relacionades amb la fagocitosi, que es van associar amb la malaltia de trombocitopènia reversible transitòria. -associat, que indica una millora de l'eliminació de plaquetes circulants mediada per macròfags, seguida d'una resposta regenerativa robusta de la medul·la òssia.

Un estudi de fase I de TTI-621 combinat amb rituximab en 164 pacients amb limfoma no Hodgkin de cèl·lules B (B-NHL) va demostrar que TTI-621 combinat amb rituximab era eficaç en R/R B-NHL i els pacients amb limfoma no Hodgkin cel·lular T (T-NHL) van ser ben tolerats i van mostrar una bona activitat de monoteràpia en pacients amb R/R B-NHL. L'ORR va ser del 13% per a tots els pacients, del 29% (2/7) per al limfoma difús de cèl·lules B grans (DLBCL), del 25% (8/32) per a la monoteràpia TTI-621 en T-NHL i del 25% ( 8/32) per a DLBCL L'ORR de TTI-621 combinat amb rituximab va ser del 21 per cent (5/24).

Mentrestant, un estudi d'escalada de dosi de fase I d'un altre bloquejador del receptor CD47, TTI-622, en pacients amb limfoma R/R avançat va demostrar que un pacient amb DLBCL de cèl·lules B del centre no germinal de l'etapa 4 va aconseguir inicialment PR a la setmana. 8, CR es va aconseguir a la setmana 36. La diferència entre aquests dos fàrmacs són els diferents subtipus de Fc. TTI-621 i TTI-622 utilitzen IgG1 Fc i IgG4 Fc, respectivament. Com que la interacció entre la regió IgG4 Fc de TTI-622 i el receptor Fc és més limitada que la de la IgG1, s'especula que la TTI-622 lliurarà un senyal "fagocític" més suau als macròfags.

ALX-148

L'ALX148 és una proteïna de fusió del receptor señu que consisteix en un domini SIRP mutat que s'uneix a CD47 amb alta afinitat i un domini Fc inactiu que alleuja l'HA i l'anèmia. Els resultats fins ara suggereixen que ALX148 és generalment ben tolerat amb esdeveniments adversos moderats quan s'administra en combinació amb altres fàrmacs anticancerígens, com Herceptin i Keytruda, en pacients amb tumors sòlids. Tot i que no es van observar respostes completes o parcials amb la monoteràpia, la taxa de resposta parcial va ser del 22 per cent en pacients amb càncer gàstric HER2-positiu en combinació amb trastuzumab i del 16 per cent en pacients amb HNSC en combinació amb pembrolizumab.

Dades clíniques recents mostren que la combinació d'ALX148 amb un règim de dosificació estàndard de trastuzumab, ramucirumab i paclitaxel ha demostrat inicialment una taxa de resposta objectiva prometedora del 72% i un OS estimat de 12-mes del 76%. No s'ha arribat a la dosi màxima tolerada.

AO-176

AO-176 és un anticòs monoclonal anti-CD47 humanitzat. AO-176 no només s'uneix preferentment a les cèl·lules tumorals sobre les cèl·lules normals, i s'uneix més eficientment als tumors en un microambient àcid (pH baix), sinó que també mata directament les cèl·lules tumorals d'una manera autònoma de les cèl·lules, en lloc de dependre dels anticossos. Toxicitat cel·lular (ADCC). En comparació amb altres anticossos bloquejadors de CD47, l'AO-176 s'uneix de manera insignificant als eritròcits i no indueix HA i anèmia transitòria.

Un estudi primer en humans en pacients amb tumors sòlids avançats va demostrar que l'AO-176 és una teràpia anti-CD47 ben tolerada amb una activitat antitumoral duradora observada. Actualment, estan en curs els assaigs clínics d'AO-176 combinat amb paclitaxel en el tractament d'alguns tumors sòlids (NCT03834948) i mieloma múltiple (NCT04445701).

SRF231

SRF231 és un anticòs IgG4 anti-CD47 totalment humà que la FDA ha concedit prèviament la designació de fàrmac orfe per al tractament de pacients amb mieloma múltiple. SRF231 té una activitat antitumoral doble: SRF231 es pot unir a CD32a en macròfags per induir la fagocitosi mediada per Fc R de les cèl·lules canceroses i actua com a bastida per lliurar senyals de mort mediada per CD47-a les cèl·lules tumorals. Els estudis preclínics han demostrat que SRF231 es pot unir a CD47 amb gran afinitat, matar cèl·lules canceroses in vitro i té una forta activitat antitumoral. A més, un avantatge potencial de seguretat de SRF231 és que no provoca hemaglutinació o fagocitosi detectables.

TG-1801

TG-1801 és un anticòs biespecífic contra CD19 i CD47. Mitjançant l'orientació a CD47 i CD19 en combinació, TG-1801 té el potencial de superar les limitacions de les teràpies dirigides a CD47-existents i evitar els efectes secundaris del bloqueig indiscriminat de CD47 a les cèl·lules sanes. Actualment, TG-1801 està en curs de dos assaigs clínics de fase I (NCT03804996 i NCT04806305).

BI 765063

BI 765063 (OSE-172) és un antagonista d'anticossos monoclonals IgG4 humanitzat de SIRP que bloqueja l'eix SIRP/CD47. BI 765063 va ser un estudi de fase I d'escalada de dosi d'un sol agent en 50 pacients amb tumors sòlids avançats, inclosos tumors d'ovari, colorectal, pulmó, mama, melanoma i ronyó, i va mostrar un perfil de seguretat, farmacocinètica i eficàcia ben tolerats. Un pacient amb carcinoma hepatocel·lular (HCC) amb metàstasis hepàtiques i pulmonars i set tractaments anteriors va mostrar una remissió parcial que va durar 27 setmanes després del tractament.

També hi ha alguns anticossos monoclonals o biclonals CD47 i proteïnes de fusió en assaigs clínics, com ara DSP107 (NCT04937166, NCT04440735), IMC-002 (NCT04306224) i STI-6643 (NCT04900519).

Progrés clínic de la teràpia dirigida amb CD47 a la Xina

En els darrers anys, la Xina també ha avançat molt en la teràpia anti-CD47. Segons l'NMPA, s'han aprovat almenys 17 medicaments orientats a CD47-per a la investigació clínica, que representen més de la meitat dels medicaments dirigits a CD47-globals.

TJC4

TJC4 (també conegut com TJ011133, lemzoparlimab) és un anticòs eritropoètic CD47 altament diferenciat amb epítops únics. Té una forta activitat antitumoral i minimitza la unió als glòbuls vermells normals, reduint així l'HA que pot ser causada per certs mAb CD47.

Els resultats preliminars d'un estudi de fase I/IIa de mzoparlimab (NCT04202003) van demostrar un perfil de seguretat ben tolerat i una eficàcia clínica moderada en 5 pacients amb LMA R/R i MDS que havien rebut 2-4 tractaments previs. Cal destacar que un pacient amb LMA refractària primària va assolir l'estat lliure de leucèmia morfològica (MLFS) després de rebre 2 cicles de lemzoparlimab a una dosi d'1 mg/kg.

Actualment, hi ha dos assaigs clínics de fase I en curs, NCT04895410 en MM i NCT04912063 en AML/MDS.

IBI188 i IBI322

L'IBI188 és un anticòs monoclonal humà recombinant anti-CD47 que bloqueja específicament l'eix CD47-SIRP. Els resultats preclínics mostren que el tractament amb IBI188 regula a l'alça la motilitat de les cèl·lules dels macròfags i els gens relacionats amb la inflamació, i es van observar efectes antitumorals millorats per l'IBI188-en els models de xenoempelt AML. Actualment, hi ha cinc assaigs clínics en curs d'IBI188 dirigits a diferents tumors malignes (NCT04861948, NCT04485065, NCT04485052, NCT03717103, NCT03763149).

IBI322 és un nou BsAb que s'adreça tant a CD47 com a PD-L1. Va ser aprovat per a la investigació clínica a la Xina el gener de 2020, i les indicacions són tumors sòlids i tumors hematològics. Actualment, s'han registrat quatre assaigs clínics relacionats amb l'IBI322-, és a dir, NCT04912466, NCT04338659, NCT04328831 i NCT04795128, per a diferents tumors malignes.

HX009

HX009 és un anticossos dual que bloqueja tant CD47 com PD-1. En teoria, Hx009 pot activar simultàniament respostes immunes innates i adquirides, inhibir l'escapada immune del tumor i alliberar la supressió immune del punt de control immune, aconseguint així un efecte antitumoral sinèrgic.

Un assaig clínic de fase I (NCT04097769) va avaluar la seguretat i l'eficàcia de HX009 en 21 pacients amb tumors malignes avançats. Dels 18 pacients que van tenir almenys una avaluació del tumor posterior a la línia de base, 3 pacients van aconseguir PR i 6 pacients tenien una malaltia estable. Actualment, hi ha dos assaigs clínics en curs, a saber, NCT04097769 i NCT04886271.

IMM01, IMM0306, IMM2902

IMM01 és una nova generació de proteïnes de fusió SIRP Fc dirigides a CD47. Com a monoteràpia, té una forta activitat antitumoral in vivo. Actualment, hi ha 1 assaig clínic en curs (CTR20191531). Els resultats preliminars mostren respostes sense precedents en alguns pacients, especialment en pacients amb limfoma de Hodgkin clàssic R/R (cHL). Entre els cinc subjectes inscrits a cHL, un pacient amb malaltia resistent a la PD-1-va aconseguir PR i va continuar el tractament a les 57 setmanes, i tres pacients van aconseguir SD, per a una taxa global de control de la malaltia del 80 per cent.

IMM01 no s'uneix als eritròcits humans i la immunogenicitat d'IMM01 es redueix després de la modificació de la desglicosilació. Per tant, IMM01 té una bona PK, una millor permeabilitat i biodisponibilitat dels teixits i un millor perfil de seguretat, que es reflecteix en l'absència d'anticossos antidroga (ADA) i d'esdeveniments adversos greus (SAE) relacionats amb el fàrmac.

IMM0306 és una trampa d'anticossos biespecífica que s'adreça tant a CD47 com a CD20. IMM0306 està dissenyat per unir CD20 amb una afinitat més gran que CD47, evitant així la unió de CD47 als teixits normals, reduint així la toxicitat associada a les dianes CD47. Actualment, hi ha dos assaigs clínics en curs (NCT04746131 i CTR20192612).

IMM2902 és una altra trampa d'anticossos biespecífics que s'adreça tant a CD47 com a Her2. El programa ha estat aprovat recentment per la NMPA i la FDA per a un assaig clínic de fase I en tumors sòlids positius Her2-.

AK117

AK117 és un anticòs monoclonal anti-CD47 amb una estructura única. No només va mantenir l'activitat antitumoral, sinó que també va eliminar l'aglutinació dels eritròcits i va reduir significativament l'activitat fagocítica dels macròfags sobre els eritròcits. Un estudi preliminar de 15 pacients amb tumors sòlids avançats o metastàtics en un assaig clínic de fase 1 (NCT04349969) va demostrar que AK117 era segur i ben tolerat, sense reaccions relacionades amb la infusió (IRR) ni esdeveniments adversos greus relacionats amb el tractament (TRAE) observats. .

A partir del 30 d'agost de 2021, hi ha 4 assaigs clínics en curs (NDS04900350, NCT0498088, NCT0478334 i NCT0434999). Al mateix temps, hi ha 3 assaigs clínics en curs a la Xina (CTR2011305, CTR2010825, CTR20202684).

SHR-1603

SHR-1603 és un anticòs monoclonal IgG4 humanitzat contra CD47. Actualment, un assaig clínic cadascun dels sistemes NCT (NCT03722186) i CDT (CTR20181964) està aturat.

ZL-1201

ZL-1201 és un anticòs monoclonal anti-CD47 humà. El juliol de 2020, la injecció de ZL-1201 es va aprovar a la Xina per a estudis clínics en pacients amb tumors sòlids avançats o malignes hematològiques. Anteriorment, havia estat aprovat per la Food and Drug Administration dels Estats Units per a assaigs clínics als Estats Units. Actualment hi ha un assaig clínic de Fase I en pacients amb càncer avançat en el sistema NCT (NCT04257617) i un assaig clínic en pacients amb tumors sòlids localment avançats o malignes hematològiques en el sistema CDT (CTR2010973).

JMT601

JMT601 (CPO107) és una proteïna de fusió SIRP biespecífica amb unió d'orientació sinèrgica a CD20 i CD47. Es basa en un anticòs anti-CD20 aprovat amb l'addició del fragment d'unió CD47 SIRP. Els estudis de toxicologia preclínica han demostrat que el JMT601 no té una unió significativa a les cèl·lules CD20-negatives, ni té efectes significatius sobre les cèl·lules CD47-positives com els glòbuls vermells i les plaquetes. Actualment, s'ha aprovat un assaig clínic multicèntric Fase I/II (NCT04853329).

Altres

També hi ha diversos candidats potencials en investigació clínica, com ara LQ001, PT217, HLX-24, etc. En conclusió, la via de senyalització CD47-SIRP té un gran potencial terapèutic i CD47 s'ha convertit en un altre molt competitiu. objectiu després de PD-1/PD-L1 en la immunoteràpia contra el càncer.

Anticancer: herba cistanche

Nota: l'herba medicinal tradicional xinesa cistanche (també coneguda com "herba del drac" i "ginseng del desert"), creix només als deserts àrids i càlids. Com a una de les nou herbes immortals, Cistanche (cistanche tubulosa/cistanche deserticola/desertliving cistanche/cistanche salsa) conté ingredients rics i efectius com l'echinacòsid, l'acteòsid, els glucòsids feniletanoides totals, els flavonoides, els polisacàrids, etc., aquests ingredients efectius van fer del cistanche un preuat. herba nutritiva i material alimentari per a la immunitat de les persones, òrgans interns i cèl·lules cerebrals i neurones, etc. Els estudis farmacològics moderns han confirmat els efectes següents del cistanche (beneficis del cistanche): millorar la immunitat; millorar la funció sexual i la funció renal; antifatiga; anti edat; millorar la memòria; anti-malaltia de Parkinson; la malaltia d'Alzheimer; antioxidant; alleujar el restrenyiment; antiinflamatori; promoure el creixement dels ossos, blanquejar la pell; protegir el fetge; etc.