Progrés de la investigació sobre la nefritis immune el 2023 Ⅰ

Nefropatia IgA (IgAN)

(1) La metaanàlisi d'associació multiètnica a tot el genoma va revelar més de 30 gens de susceptibilitat a IgAN

El juliol de 2023, "Nature Genetics" va publicar l'estudi genètic interètnic més gran d'IgAN fins ara. L'estudi va dur a terme una metaanàlisi d'anàlisi d'associació a tot el genoma (GWAS) en pacients amb 10 146 IgAN i controls 28 751 i va trobar 30 loci de risc significatiu independents, que recolzen que IgAN és una malaltia poligènica. Una puntuació poligènica més alta no només augmenta la susceptibilitat a la malaltia sinó que també augmenta el risc de progressió a la urèmia. Diverses anàlisis en aquest estudi van demostrar que la regulació de la producció d'IgA està controlada genèticament i també és una via patògena clau de l'IgAN. Els factors més patògens d'IgAN provenen de la immunitat del teixit extrarenal, les cèl·lules hematopoètiques i les cèl·lules de la mucosa intestinal. Els gens de susceptibilitat s'enriqueixen en alguns parells intervencionistes de lligands-receptors de citocines, proporcionant pistes importants per a futures teràpies dirigides.

Feu clic a Cistanche per a la malaltia renal

El novembre de 2023, el Journal of the American Society of Nephrology va publicar una anàlisi d'associació a gran escala de les variacions de la regió codificant proteïnes basades en xips d'exons. L'estudi va dur a terme un estudi d'associació en tres etapes en 8529 pacients i 23.224 controls sans i va identificar una variant rara (OR, 1,97) situada a la regió codificant del gen A del factor de creixement endotelial vascular, predint que aquesta variant rara pot causar creixement endotelial vascular. factor A. El canvi conformacional d'A augmenta la seva afinitat d'unió al receptor. Una variant comuna situada al gen PKD1L3 (OR, 1.16) també es va associar amb la malaltia, amb l'al·lel de risc associat a nivells més baixos d'haptoglobina. Aquest estudi va trobar que les variants rares tenen un risc més gran de causar malaltia a IgAN, i el mecanisme específic encara s'ha de dilucidar.

Encara hi ha molts problemes que cal resoldre en la investigació actual de GWAS. Per exemple, les mutacions patògenes dels gens relacionats amb la malaltia no estan clares, de manera que els seus factors patògens moleculars específics encara no s'han dilucidat. Per exemple, tots els estudis GWAS de mostres grans sobre IgAN han trobat que la variació genètica a la regió MTMR3-HORMAD2-LIF del cromosoma 22 s'associa amb l'aparició d'IgAN i a nivell de tot el genoma. , la importància estadística d'aquest locus gènic és només per darrere de la regió HLA. Tanmateix, els gens i els mecanismes causants específics encara no estan clars. El setembre de 2023, la revista "Kidney International" va publicar un estudi sobre la implicació de la variació genètica MTMR3 en IgAN mitjançant la immunitat IgA induïda per TLR9-. Els investigadors van identificar per primera vegada dues variacions genètiques clau independents en el gen de susceptibilitat MTMR3 implicat en la patogènesi d'IgAN en aquesta regió mitjançant estudis de cartografia fina genètica. A més, van utilitzar l'anàlisi quantitativa del lloc de trets d'expressió, l'anàlisi de co-localització i la transcriptòmica de gens diferencials de malalties. L'anàlisi, l'anàlisi de correlació genotip-fenotip, etc. van trobar que el genotip de risc MTMR3 està relacionat amb l'augment del nivell d'expressió de MTMR3 i també es correlaciona positivament amb l'augment dels nivells d'IgA, IgA1 i Gd-IgA1 en el plasma dels pacients amb IgAN. , cosa que suggereix que la variació genètica MTMR3 pot passar per augmentar el nivell d'expressió de MTMR3 i augmentar el nivell d'IgA patògena, participant així en la patogènesi d'IgAN. En experiments amb cèl·lules in vitro, després de la sobreexpressió de MTMR3 a les cèl·lules DAKIKI, el nivell d'IgA al sobrenedant cel·lular va augmentar significativament i va disminuir quan es va enderrocar; Els ratolins van sobreviure amb normalitat després de l'eliminació sistèmica de Mtmr3, però el nivell d'IgA es va reduir significativament i la deposició renal d'IgA va ser significativa. La hiperplàsia glomerular mesangial es va reduir. El treball anterior va confirmar el gen patogènic clau del cromosoma 22 i va emfatitzar encara més que la regulació de l'expressió/funció MTMR3 està relacionada amb l'augment dels nivells d'IgAN IgA/Gd-IgA1. La inhibició de MTMR3 pot convertir-se en un nou objectiu per al tractament amb IgAN.

(2) Característiques de l'IgAN que porta la mutació COL4A3-5

En els darrers anys, les malalties renals relacionades amb les mutacions de COL4A3-5 han rebut una atenció generalitzada. A més de la síndrome d'Alport clàssica, també es pot observar en la glomeruloesclerosi focal segmentària, IgAN, nefropatia quística, etc. El gener de 2023, el Journal of the American Society of Nephrology va publicar un estudi que mostrava que l'aprimament difús de la membrana basal glomerular en pacients amb IgAN esporàdica s'associa amb variacions genètiques en els gens COL4A3, COL4A4 i COL4A5. L'estudi va comparar 161 pacients amb IgAN amb manifestacions patològiques acompanyades d'un aprimament extensiu de la membrana basal glomerular (tGBM) amb pacients amb IgAN coincidents per edat i sexe sense lesions a la membrana basal i pacients amb nefropatia clàssica de membrana basal prima, i va trobar que els pacients amb IgAN-tGBM. estaven menys malalts que els pacients amb IgAN sense tGBM, però més malalts que els pacients amb nefropatia de membrana basal prima. Mitjançant la seqüenciació de l'exoma sencer de 122 pacients IgAN-tGBM, es va trobar que 38 pacients (31, 1%) tenien 37 variants patògenes en el gen COL4A3/COL4A4/COL4A5. Els pacients amb IgAN-tGBM que porten variants patògenes tenen una proporció més gran de gruix de membrana basal glomerular<250 nm and less glomerular damage, while IgAN-tGBM patients who do not carry pathogenic variants exhibit more IgAN Characteristics, including higher glomerular IgA deposition and higher Gd-IgA1 levels. Studies have shown that COL4A3-5 mutation detection is of great value in the diagnosis and identification of diseases, and has expanded further understanding of Alport syndrome.

(3) S'ha proposat de nou la hipòtesi que IgAN és una malaltia autoimmune específica d'òrgans

El març de 2023, la revista "Advanced Science" va publicar una investigació sobre autoanticossos IgA dirigits a cèl·lules mesangials que van redefinir el mecanisme patològic de l'IgAN. Utilitzant ratolins gddY, un model d'IgAN espontani, els investigadors van trobar que la IgA sèrica es produeix contra antígens mesangials, inclosa l'espectrina II. La majoria dels pacients amb IgAN també presenten anticossos IgA sèrics contra la proteïna de l'espectrina II. De manera similar als pacients amb IgAN, les cèl·lules plasmàtiques IgA + s'acumulen als ronyons dels ratolins gddY. Els anticossos IgA produïts pels clons de cèl·lules plasmàtiques tenen un gran nombre de mutacions de la regió V i es poden unir a la proteïna de l'espectrina II i a la superfície de les cèl·lules mesangials. Aquests anticossos IgA reconeixen proteïnes d'espectrina II transfectades i/o endògenes a la superfície de les cèl·lules nefrogèniques embrionàries i poden unir-se selectivament in situ a la regió mesangial glomerular. La identificació de l'estudi dels autoanticossos IgA i els seus antígens a IgAN proporciona noves idees clau per entendre la patogènesi de la malaltia i redefineix IgAN com una malaltia autoimmune específica del teixit.

(4) Aplicació d'imatges òptiques a escala creuada en IgAN

El febrer de 2023, la revista "Kidney International" va publicar un estudi sobre la dinàmica de patogènesi de les anomalies d'IgA amb deficiència de galactosa (Gd-IgA) revelades mitjançant imatges òptiques a escala creuada. Els investigadors van utilitzar tecnologia d'imatge òptica per visualitzar directament la deposició d'IgA als ronyons amb una resolució espacial i temporal optimitzada en ratolins nus BALB/c. Les imatges de fluorescència en temps real van revelar que la IgA derivada del pacient amb IgA s'acumulava als ronyons més fàcilment que la IgA purificada d'individus sans. La imatge de fluorescència longitudinal va revelar que la Gd-IgA circulant elevada en pacients amb IgAN va persistir als ronyons durant més de dues setmanes, i la deposició estable de Gd-IgA va provocar una alteració de la funció renal, inclosa l'albuminúria i la proliferació mesangial. Aquest estudi destaca la implicació de la cinètica de deposició renal anormal de Gd-IgA en la patogènesi de la IgAN. Les imatges òptiques a través d'escales poden tenir aplicacions per avaluar altres malalties renals mediades per la immunitat i revelar els mecanismes subjacents de la malaltia.

(5) El receptor Toll-like 9 (TLR9)/Toll-like receptor 7 (TLR7) està implicat en la patogènesi de IgAN

El novembre de 2023, la revista "Kidney International" va publicar una investigació que mostrava que el TLR9/TLR7 sensible a nucleòtids pot ser un objectiu terapèutic potencial per a IgAN. Els investigadors van utilitzar un model de ratolí IgAN i teixit d'amígdales de 53 pacients amb IgAN per verificar si i com TLR7 està implicat en la progressió d'IgAN i el potencial dels receptors Toll-like sensibles a nucleòtids (inclosos TLR9 i TLR7) com a dianes terapèutiques d'IgAN. La via TLR9/TLR7-MyD88-NF-κB indueix citocines proinflamatòries, inclosa la interleucina-6. La interleucina-6 regula a l'alça el lligand que induce la proliferació (APRIL), regula a la baixa la 1 1,3-galactosiltransferasa i promou la síntesi d'IgA glicosilada anormalment. La IgA forma complexos immunitaris que contenen IgA, i aquests complexos s'acumulen al glomèrul, induint finalment la inflamació glomerular. La hidroxicloroquina pot inhibir la síntesi d'IgA glicosilada anormalment evitant que TLR9/TLR7 s'uneixi als lligands dels endosomes i inhibint la senyalització aigües avall.

(6) Les noves estratègies de tractament basades en mecanismes fisiopatològics han avançat ràpidament en IgAN.

Nefecon és una nova formulació oral d'alliberament dirigit de budesonida que actua principalment sobre la mucosa intestinal. El 2 de setembre023, The Lancet va publicar els resultats de l'anàlisi final del seguiment d'2-anys de l'assaig NefIgArd. Aquest assaig de fase III multicèntric, aleatoritzat, doble cec i controlat amb placebo va incloure 364 pacients adults amb IgAN confirmats per biòpsia renal. Els criteris d'inclusió incloïen una taxa de filtració glomerular estimada (eGFR) entre 35 i 90 ml. / (min·1,73m2), proteinúria persistent [proporció proteïna urinària/creatinina (UPCR) Superior o igual a 0,8 g/g o proteinúria Major o igual a 1 g/24 h], etc. Els pacients van ser assignats aleatòriament en un Proporció 1:1 al grup Nefecon (16 mg/d) o al grup placebo per rebre tractament farmacològic durant 9 mesos i després va entrar en un període de seguiment d'observació de 15-mes. L'estudi NefIgArd es divideix en les parts A i B: la part A inclou un període de tractament cec de 9-mes i un període de seguiment de la retirada del medicament 3-mes, amb UPCR com a criteri principal; La part B inclou 12 mesos addicionals de seguiment doble cec de la retirada del fàrmac. com a variable principal es va utilitzar el període de seguiment i l'eGFR mitjà ponderat en el temps durant tot el 2-període de seguiment de l'any. Els resultats del seguiment de dos anys van mostrar que, en comparació amb el grup placebo, els pacients amb IgAN que prenien Nefecon (16 mg/d, 9-mes de tractament) van retardar la disminució de la funció renal en més d'un 60% en proteïnúria mitjana i reduïda en un 30%. La seguretat va ser similar entre els dos grups, sense que es van informar de morts relacionades amb el tractament. Els esdeveniments adversos més freqüents durant el tractament amb Nefecon van ser l'edema perifèric, la hipertensió, els rampes musculars i l'acne. Els resultats de l'anàlisi final de l'assaig NefIgArd van confirmar que Nefecon pot aportar beneficis a llarg termini als pacients amb IgAN retardant la disminució de l'eGFR i reduint la proteinúria.

Sibeprenlimab és un anticòs monoclonal IgG2 humanitzat que s'uneix i neutralitza APRIL. El 2 de novembre023, el New England Journal of Medicine va publicar els resultats de l'estudi clínic de fase II de Sibeprenlimab en el tractament de la IgAN. En aquesta fase 2, assaig multicèntric, doble cec, aleatoritzat i controlat amb placebo, els investigadors van assignar una proporció 1:1:1:1 als adults amb IgAN confirmat per biòpsia que estaven rebent teràpia estàndard però que tenien un alt risc de progressió de la malaltia. Els pacients van ser assignats aleatòriament per rebre Sibeprenlimab intravenós a 2 mg/kg, 4 mg/kg o 8 mg/kg o placebo durant 12 mesos. El punt final primari va ser el canvi respecte a la línia de base en la UPCR transformada en log al mes 12. Els criteris secundaris van incloure el canvi de l'eGFR als 12 mesos i la seguretat. Les dades de l'estudi van mostrar que, en comparació amb el placebo, els pacients amb IgAN que van rebre sibeprenlimab durant 12 mesos tenien nivells de proteïnes urinàries significativament més baixos. Als 12 mesos, en comparació amb la línia inicial, la mitjana geomètrica de reduccions de la relació de probabilitats de la UPCR va ser del 47,2%, 58,8% i 62.0 per als pacients que rebien sibeprenlimab a dosis de 2 mg/kg, 4 mg/kg i 8. mg/kg i placebo, respectivament. % i 20,0%. En comparació amb el grup placebo, el FGe dels pacients del grup sibeprenlimab es va mantenir estable, mentre que el del grup placebo va disminuir aproximadament 7,4 ml/(min·1,73m2). L'estudi va demostrar que en pacients amb IgAN, el tractament amb sibeprenlimab durant 12 mesos va donar lloc a reduccions significativament més grans de la proteinúria que el placebo. No hi va haver cap diferència estadísticament significativa en la incidència d'esdeveniments adversos entre els dos grups.

Telitacicept és una proteïna de fusió que s'adreça al factor estimulant dels limfòcits B i APRIL a les cèl·lules B i les cèl·lules plasmàtiques. El 2 de març023, Kidney International Reports va publicar els resultats de l'estudi clínic de fase II de Telitacicept en el tractament de la IgAN. En aquest assaig de fase 2 doble cec, aleatoritzat i controlat amb placebo, els pacients van ser assignats aleatòriament en una proporció 1:1:1 a Telitacicept subcutani 160 mg, 240 mg o placebo durant 24 setmanes. L'objectiu principal va ser un canvi respecte a la línia de base en la proteinúria de 24-hores a la setmana 24. Els criteris de valoració secundaris inclouen canvis en els nivells de proteinúria de 24-hora, eGFR, IgA, IgG i IgM i la seguretat. Les dades de l'estudi van mostrar que al final de les 24 setmanes de tractament, la proteinúria 24-hora va disminuir en 0,889 g/dia (49%) respecte a la línia inicial en pacients del grup de 240 mg de Telitacicept i una disminució de 0,316 g/d ( es va observar un 25%) en el grup de Telitacicept 160 mg). El FGe mitjà dels pacients dels grups de 240 mg i 160 mg de Telitacicept va augmentar en 2,34 ml/(min·1,73m2) i 4,32 ml/(min·1,73m2), mentre que en el grup placebo va disminuir en 5,70 ml/(min·). 1,73 m2). Els nivells d'immunoglobulina sèrica de Telitacicept, incloent IgA, IgG i IgM, es van reduir significativament en els grups de 160 mg i 240 mg en comparació amb el grup placebo. No hi va haver cap diferència estadísticament significativa en la incidència d'esdeveniments adversos entre els dos grups.

Iptacopan (LNP023) és un inhibidor del complement alternatiu proximal que s'uneix específicament al factor B. L'octubre de 2023, "Kidney International" va publicar els resultats de l'estudi clínic de fase II d'Iptacopan en el tractament de la IgAN. En aquest assaig multicèntric de fase 2, doble cec, aleatoritzat i controlat amb placebo, els participants van rebre Iptacopan (10 mg, 50 mg, 100 mg, 200 mg) o placebo dues vegades al dia durant 3 mesos (part 1) o 6 mesos (part 2). ). L'objectiu principal va ser una relació dosi-resposta entre la UPCR al mes 3 i la línia inicial. Els punts finals secundaris incloïen la proteïna de l'orina, els canvis en l'eGFR i la seguretat. Es va trobar una disminució de la UPCR depenent de la dosi tant als 3 com als 6 mesos; els nivells de biomarcadors del complement van continuar disminuint i va ser ben tolerat. La disminució més gran de la UPCR en comparació amb el placebo es va observar en el grup de 200 mg als 3 mesos, assolint el 23%, amb una disminució més als 6 mesos (d'una mitjana d'1,3 g/g inicial a 0,8 g/g). L'eGFR dels pacients del grup Iptacopan es va mantenir estable, mentre que el del grup placebo va disminuir aproximadament 3,4 ml/(min·1,73m2). Els nivells de biomarcadors del complement (plasma Bb, marcador de la via del complement alternatiu de Wieslab sèric i C5b urinari-9) van continuar disminuint. No hi va haver cap diferència estadísticament significativa en la incidència d'esdeveniments adversos entre els dos grups.

Spartan is a single-molecule, dual endothelin, and angiotensin receptor antagonist. In November 2023, The Lancet published the results of the PROTECT clinical study. PROTECT is an international, randomized, double-blind, active-controlled study conducted in 134 centers in 18 countries. The study mainly compares parental and irbesartan in the treatment of IgAN with urine protein quantification >1 g/d. resultats del pacient. L'objectiu principal d'eficàcia de l'estudi és el canvi en la relació albúmina/creatinina urinària respecte al valor inicial a la setmana 36; Els criteris d'eficàcia secundaris inclouen la taxa de canvi de FGe entre 58 i 110 setmanes després de l'inici del tractament aleatoritzat. L'assaig PROTECT va incloure 404 pacients amb IgAN. En una anàlisi provisional de 36-setmanes, la relació albúmina/creatinina urinària va disminuir un 49,8% en pacients amb espartan, però només un 15,1% en pacients amb irbesartan. Els resultats del seguiment 2-any van mostrar que des del tractament aleatori fins a les 110 setmanes, el FGe va disminuir a 5,8 ml/(min·1,73m2) en el grup espartano i 9,5 ml/(min·1,73m2) en el irbesartan. grup. El pendent d'eGFR a llarg termini va disminuir 2,7 ml/(min·1,73m2) anuals en el grup espartano i 3,8 ml/(min·1,73m2) anuals en el grup irbesartan, amb una diferència significativa d'1,1 ml/(min). ·1,73 m2). Els resultats del seguiment a llarg termini mostren que el grup espartano pot reduir millor la proteinúria i protegir la funció renal en el tractament de la IgAN.

El 2 de febrer023, "Journal of the American Medical Association·Open Network" va publicar els resultats de la investigació de l'assaig MAIN. Aquest és un estudi controlat aleatoritzat obert de la Xina. Es van assignar aleatòriament a micofenolat 170 pacients amb IgAN progressiva que van rebre atenció de suport optimitzada, inclòs el losartan, i la proteïna de l'orina dels quals es va mantenir superior o igual a 0, 75 g/d. Per al grup MMF i el grup de tractament estàndard, la fase de tractament amb fàrmacs d'estudi es va seguir durant 3 anys abans d'entrar a la fase posterior a l'assaig, amb un temps de seguiment mitjà de 5 anys. Objectius principals de l'estudi: (1) duplicació de la creatinina sèrica, malaltia renal terminal (diàlisi, trasplantament o insuficiència renal sense teràpia de substitució renal) o mort per causes renals o cardiovasculars. (2) Progressió de la malaltia renal crònica. Els resultats de l'estudi van mostrar que l'addició de MMF al tractament estàndard va reduir el risc del punt final primari en pacients amb IgAN en un 77% en comparació amb el tractament estàndard només. El seguiment posterior a l'assaig va suggerir que la suspensió de MMF pot accelerar la disminució de l'eGFR. No hi va haver cap diferència estadísticament significativa en la incidència d'esdeveniments adversos entre els dos grups, però la incidència de símptomes gastrointestinals i infecció va ser més alta en el grup MMF.

Com tracta Cistanche la malaltia renal?

Cistancheés una medicina tradicional xinesa a base d'herbes utilitzada durant segles per tractar diverses condicions de salut, incloentronyómalaltia. Es deriva de les tiges seques deCistanchedeserticola, una planta originària dels deserts de la Xina i Mongòlia. Els principals components actius del cistanche sónfeniletanoideglucòsids, equinacòsid, iacteòsid, que s'ha trobat que tenen efectes beneficiosos sobre la salut renal.

La malaltia renal, també coneguda com a malaltia renal, es refereix a una condició en la qual els ronyons no funcionen correctament. Això pot provocar una acumulació de productes de rebuig i toxines al cos, donant lloc a diversos símptomes i complicacions. Cistanche pot ajudar a tractar la malaltia renal a través de diversos mecanismes.

En primer lloc, s'ha trobat que el cistanche té propietats diürètiques, és a dir, pot augmentar la producció d'orina i ajudar a eliminar els residus del cos. Això pot ajudar a alleujar la càrrega sobre els ronyons i prevenir l'acumulació de toxines. En promoure la diüresi, el cistanche també pot ajudar a reduir la pressió arterial alta, una complicació comuna de la malaltia renal.

A més, s'ha demostrat que el cistanche té efectes antioxidants. L'estrès oxidatiu, causat per un desequilibri entre la producció de radicals lliures i les defenses antioxidants de l'organisme, juga un paper clau en la progressió de la malaltia renal. ajuden a neutralitzar els radicals lliures i reduir l'estrès oxidatiu, protegint així els ronyons dels danys. Els glicòsids feniletanoides que es troben al cistanche han estat especialment efectius per eliminar els radicals lliures i inhibir la peroxidació lipídica.

A més, s'ha trobat que el cistanche té efectes antiinflamatoris. La inflamació és un altre factor clau en el desenvolupament i la progressió de la malaltia renal. Les propietats antiinflamatòries de Cistanche ajuden a reduir la producció de citocines proinflamatòries i inhibeixen l'activació de les vies obligatòries d'inflamació, alleujant així la inflamació als ronyons.

A més, s'ha demostrat que el cistanche té efectes immunomoduladors. En la malaltia renal, el sistema immunitari pot estar desregulat, provocant una inflamació excessiva i danys als teixits. Cistanche ajuda a regular la resposta immune modulant la producció i l'activitat de les cèl·lules immunitàries, com les cèl·lules T i els macròfags. Aquesta regulació immune ajuda a reduir la inflamació i prevenir més danys als ronyons.

A més, s'ha trobat que el cistanche millora la funció renal afavorint la regeneració dels tubs renals amb cèl·lules. Les cèl·lules epitelials tubulars renals tenen un paper crucial en la filtració i reabsorció de productes de rebuig i electròlits. En la malaltia renal, aquestes cèl·lules es poden danyar, donant lloc a una funció renal danyada. La capacitat de Cistanche per afavorir la regeneració d'aquestes cèl·lules ajuda a restaurar la funció renal adequada i millorar la salut renal general.

A més d'aquests efectes directes sobre els ronyons, s'ha trobat que el cistanche té efectes beneficiosos sobre altres òrgans i sistemes del cos. Aquest enfocament holístic de la salut és especialment important en la malaltia renal, ja que la malaltia sovint afecta diversos òrgans i sistemes. S'ha demostrat que el che té efectes protectors sobre el fetge, el cor i els vasos sanguinis, que sovint es veuen afectats per malalties renals. En promoure la salut d'aquests òrgans, el cistanche ajuda a millorar la funció renal general i prevenir més complicacions.

En conclusió, el cistanche és una medicina herbal tradicional xinesa utilitzada durant segles per tractar malalties renals. Els seus components actius tenen efectes diürètics, antioxidants, antiinflamatoris, immunomoduladors i regeneratius, que ajuden a millorar la funció renal i a protegir els ronyons de més danys. , el cistanche té efectes beneficiosos sobre altres òrgans i sistemes, per la qual cosa és un enfocament holístic per tractar la malaltia renal.