Progrés de la investigació sobre els símptomes no motors en la fase prodròmica de la malaltia de Parkinson

Contacte:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791

Parkinsonmalaltiaés una malaltia neurodegenerativa comuna, i el diagnòstic i la intervenció precoç poden millorar eficaçment el pronòstic dels pacients amb Parde parentiumalaltia. La Societat Internacional de Trastorns del Moviment l'any 2015 va destacar la importància de l'etapa prodròmica deParkinsonmalaltia, en què els pacients han desenvolupat canvis neuropatològics centrals o perifèrics, i els pacients poden presentar diferents graus de símptomes i signes no motors, però el moviment limitat. Els símptomes encara no són suficients per fer un diagnòsticParkinsonmalaltia. Comprendre les característiques actuals dels símptomes no motors i possibles biomarcadors en l'etapa prodròmica deParkinsonmalaltiaajudarà els metges a identificar les sospitaParkinsonmalaltiapacients abans. Es classifiquen i es descriuen les característiques i els possibles mecanismes dels símptomes motors (hiposmia, trastorns del son, deteriorament cognitiu, símptomes neuropsiquiàtrics i disfunció autònoma) i articles relacionats, per tal de millorar la comprensió dels metges sobre els símptomes no motors en els casos prodròmics.malaltia de Parkinson. Presta atenció i reforça els estudis clínics retrospectius o prospectius rellevants.

Fons

malaltia de Parkinson(PD) és una de les malalties neurodegeneratives de progressió lenta més freqüents en la gent gran. La deposició anormal al cos és el principal canvi patològic [1]. Els símptomes motors típics de la MP(malaltia de Parkinson)són tremolors, rigidesa, bradicinèsia i anomalies de la marxa postural. Estudis recents han demostrat que els canvis patològics neurològics característics es produeixen anys o més d'una dècada abans de l'aparició dels símptomes motors típics de la MP.(malaltia de Parkinson)pacients. A més dels factors ambientals i genètics, també es troben molts símptomes no motors en la fase prodròmica de la MP(malaltia de Parkinson)pacients, com ara hipòsmia, trastorns del son, deteriorament cognitiu, trastorns afectius i disfunció autònoma [2]. El diagnòstic precoç de la MP és fonamental per a una intervenció oportuna i eficaç en la progressió de la malaltia [1]. El 2015, l'Associació Internacional de Parkinson i Trastorns del Moviment va revisar els criteris de diagnòstic per a la MP prodròmica(malaltia de Parkinson), que va destacar especialment la importància dels símptomes clínics no motors com a marcadors primerencs de la MP(malaltia de Parkinson)[3]. A continuació es descriu principalment la correlació entre la PD comuna(malaltia de Parkinson)símptomes prodròmics no motors i PD(malaltia de Parkinson).

Beneficis de salsa d'herbes cistancheperPD i AD

Símptomes prodròmics no motors de la malaltia de Parkinson

2.1 hiposmia

La disfunció olfactiva és una de les manifestacions de la MP sense exercici(malaltia de Parkinson). Un informe d'estudi transversal nacional va mostrar que 88. 43 per cent del PD(malaltia de Parkinson)els pacients tindran hiposmia [4]. La informació olfactiva entra principalment a l'escorça olfactiva primària directament des del bulb olfactiu a través del tracte olfactiu, incloent el nucli olfactiu anterior, l'escorça piriforme, el tubercle olfactiu, l'àrea entorrinal, l'escorça periamigdala i l'amígdala medial, i es projecta a l'escorça olfactiva secundària. , com l'hipocamp, complex amígdala [5]. Al mateix temps, la transmissió de l'olfacte implica la regulació de múltiples transmissors com la dopamina, l'acetilcolina, la noradrenalina i la serotonina. Segons la clàssica posada en escena de Braak, alguns estudis especulen que la disfunció olfactiva prodròmica en la MP(malaltia de Parkinson)Els pacients es deu principalment a l'aparició d'una sinapsi als centres olfactius primaris i secundaris i altres àrees relacionades amb l'olfacte abans que els nervis perifèrics, el mesencefalo, l'escorça cerebral i altres parts estiguin implicats. Deposició patològica de proteïnes nuclears [6]. Al mateix temps, els estudis han demostrat que la disfunció olfactiva pot no estar completament relacionada amb la patologia de l'estructura olfactiva. La neurodegeneració de l'amígdala i els canvis funcionals dels neurotransmissors relacionats amb la malaltia també poden provocar l'aparició de disfuncions olfactives en la MP.(malaltia de Parkinson) [6,7].

La disfunció olfactiva es pot dividir en trastorn de reconeixement d'olors, trastorn de discriminació olfactiva i trastorn de la memòria olfactiva, i les manifestacions relacionades poden aparèixer fins i tot dècades abans de la MP.(malaltia de Parkinson)està diagnosticat. Un estudi prospectiu va informar que la disfunció olfactiva va ser la manifestació no motora prodròmica més primerenca en una població amb trastorns del son del moviment ocular ràpid (iRBD) esporàdics, que es remunten a 22 anys abans de l'aparició dels símptomes motors típics de la MP.(malaltia de Parkinson) i la precisió del diagnòstic era alta ({{0}},889, IC del 95% 0.825-0,954) [8]. La disfunció olfactiva és més específica en la MP(malaltia de Parkinson)en comparació amb altres manifestacions no motrius de la MP(malaltia de Parkinson)fase prodròmica. Un estudi prospectiu de persones de 1847 50-anys sense EP(malaltia de Parkinson)va demostrar que el 60 per cent dels pacients diagnosticats amb PD(malaltia de Parkinson)després de 5 anys de seguiment tenia hiposmia al principi, en comparació amb només el 29 per cent dels que no tenien un diagnòstic de MP.(malaltia de Parkinson). There is hyposmia at the baseline level [9]. Another retrospective study showed that anosmia was 75% sensitive and 86% specific for differentiating patients >50 anys amb diagnòstic de PD(malaltia de Parkinson)5 anys, i anòsmia en PD(malaltia de Parkinson)i la demència amb cossos de Lewy (Demència amb cossos de Lewy, DLB) sembla ser una manifestació específica en la fase prodròmica, i actualment no hi ha evidència que hi hagi anòsmia en la fase prodròmica de la malaltia de Huntington, atàxia espinocerebel·losa o paràlisi supranuclear progressiva [10]. ]. Al mateix temps, alguns estudis han demostrat que hi ha una superposició parcial entre els canvis fisiopatològics de la disfunció olfactiva en l'etapa prodròmica de la MP.(malaltia de Parkinson)i altres símptomes no motors, com ara el deteriorament cognitiu i els trastorns del son [11].

Malaltia anti-Parkinson: medicina herba Cistanche

2.2 Trastorns del son

80 per cent del PD(malaltia de Parkinson)els pacients tenen problemes de son [12]. A més dels símptomes motors i els símptomes no motors de la MP(malaltia de Parkinson), que pot provocar trastorns del son en pacients, alguns PD(malaltia de Parkinson)els pacients també poden tenir trastorns del son com a principals manifestacions clíniques en la fase prodròmica. Els símptomes comuns estan relacionats amb la MP(malaltia de Parkinson). Els trastorns del son inclouen principalment: insomni, síndrome de cames inquietes, RBD, somnolència excessiva diürna, apnea obstructiva del son i alteracions del ritme del son [13]. Entre ells, el RBD ràpid té la sensibilitat més alta per predir l'aparició de PD(malaltia de Parkinson), i les alteracions del ritme del son, l'apnea del son i l'insomni també són possibles factors de risc per a la MP.(malaltia de Parkinson).

La RBD es manifesta com a parasomnia relacionada amb els mals somnis en la fase de moviment ràpid dels ulls (rem) durant el son [14]. La patogènesi de RBD se centra principalment en l'activació/desactivació de la fase de son rem al tronc cerebral i la medul·la oblongada. El locus coeruleus, el nucli tegmental dorsolateral, el nucli del peduncle pontí, el nucli del rafe, el reticle de cèl·lules gegants de la medul·la oblongada i el tracte reticuloespinal ventrolateral, que estan implicats en la regulació del son rem, poden causar RBD. L'aparició de la malaltia es diagnostica principalment clínicament per polisomnografia [15, 16]. Els estudis actuals suggereixen que l'iRBD és l'etapa primerenca de la -sinucleinopatia, i la majoria dels pacients amb iRBD tenen una deposició anormal de -sinucleïna localitzada principalment al tronc cerebral (sublocus coeruleus i nucli de cèl·lules gegants), diencèfal, amígdala i cervell extens. Neocòrtex [17]. No només això, els pacients amb iRBD també presenten canvis patològics anormals de -sinucleïna als nervis perifèrics, que poden implicar la cadena simpàtica paravertebral, els ganglis del teixit adipós epicàrdic i el plexe mientèric [17]. Amb la prolongació dels símptomes de RBD, la probabilitat de pacients amb deteriorament cognitiu, trastorn autònom i hiposmia també augmenta gradualment, cosa que pot estar relacionada amb el lloc de deposició de -sinucleïna [18]. Schenck et al. van realitzar estudis prospectius el 1996 i el 2013, respectivament, i van trobar que la proporció de pacients amb iRBD que van desenvolupar PD(malaltia de Parkinson)va ser del 38 per cent després de 4 anys de seguiment i la proporció de PD(malaltia de Parkinson)desenvolupat després de 16 anys de seguiment va augmentar fins al 44,5 per cent. 8 per cent [19]. Un estudi prospectiu recent de 174 pacients amb iRBD amb un seguiment mitjà de 4 anys va mostrar que 65 pacients van desenvolupar malalties neurodegeneratives relacionades amb la sinucleïna, de les quals 24 eren EP.(malaltia de Parkinson)[18]. Tot i que RBD, com a manifestació clínica important de la MP(malaltia de Parkinson)fase prodròmica, com iniciar o accelerar la MP(malaltia de Parkinson)la progressió encara no està clara, clínicament, és possible millorar la predicció de la MP futura(malaltia de Parkinson)a través de les característiques del cas dels pacients amb iRBD, com ara l'edat avançada, el sexe masculí, la somnolència diürna i les comorbiditats clíniques. Els pacients pateixen hipòsmia, trastorn de discriminació del color, depressió, disfunció autònoma i deteriorament cognitiu, o les característiques d'imatge de la deposició anormal de -sinucleïna al sistema nerviós central [15, 20].

A més de la RBD, l'apnea nocturna del son és un factor de risc independent per a la MP(malaltia de Parkinson). Un estudi que va incloure 1944 pacients amb apnea del son va demostrar que el 0.0 per cent dels pacients va desenvolupar EP(malaltia de Parkinson)després de 3 anys en comparació amb els controls normals. Entre ells, els homes i els pacients amb apnea del son majors de 60 anys tenen més probabilitats de patir EP(malaltia de Parkinson)[21]. Això pot estar relacionat amb el fet que l'estrès oxidatiu crònic induït per la hipòxia i la resposta inflamatòria causada per l'apnea nocturna del son acceleren el dany de les neurones de dopamina de la substància negra [15]. Alguns estudiosos creuen que la disminució de la qualitat del son i el trastorn del ritme del son que acompanya l'envelliment també és el factor patogènic de la MP.(malaltia de Parkinson). Els estudis han demostrat que la disminució de l'activitat del son d'ona lenta a la gent gran s'associa generalment amb l'atròfia de la substància grisa prefrontal medial, mentre que l'activitat del son d'ona lenta reflecteix la densitat sinàptica o la força de les sinapsis corticals [15]. Un altre estudi va demostrar que el desequilibri del ritme de son causat per l'envelliment afecta directament el sistema glutamatèrgic del sistema nerviós central per eliminar proteïnes anormals del líquid cefaloraquidi, com ara -sinucleïna, amiloide (proteïna beta amiloide, A ), TDP-43 i la proteïna tau fosforilada, etc., i la deposició excessiva d'aquestes proteïnes està relacionada amb l'aparició i desenvolupament de la MP(malaltia de Parkinson)malaltia [22]. No només això, les alteracions del ritme del son o l'insomni crònic causats pel treball o l'estil de vida també són factors de risc per a la MP prodròmica.(malaltia de Parkinson). Un estudi prospectiu va demostrar que les infermeres que sovint treballen en torns nocturns tenen un major risc de patir EP(malaltia de Parkinson)en comparació amb les infermeres que no fan torns nocturns. [23], els pacients amb insomni crònic de més de 3 m tenen un risc més elevat de desenvolupar EP(malaltia de Parkinson)que les persones normals, que poden estar relacionades amb una concentració anormal de melatonina causada per canvis en el ritme circadià, mentre que les concentracions sèriques de melatonina i cortisol en la MP(malaltia de Parkinson)els pacients són més alts que els de la gent normal. L'aparició de somnolència diürna en la fase prodròmica de la MP(malaltia de Parkinson)també es pot correlacionar amb canvis en el ritme circadià [15], però el mecanisme específic encara s'ha d'explorar en estudis de mostres grans.

CistancheGensengaugmentar el nivell cognitiu i millorar la memòria

2.3 Decadència cognitiva

La investigació mostra que el 32, 9 per cent de la MP recentment diagnosticada(malaltia de Parkinson)els pacients tenen un deteriorament cognitiu lleu (Deteriorament cognitiu lleu, MCI) [24], i el 83 per cent dels pacients amb PD-MCI progressarà a PD(malaltia de Parkinson)demència en un estudi de seguiment de fins a 20 anys (demència de la malaltia de Parkinson, PDD) [25]. Deficiències cognitives relacionades amb la DP(malaltia de Parkinson)Es manifesten principalment en dominis cognitius com l'atenció, el poder executiu, el llenguatge i l'orientació visuoespacial [26]. Els estudis han demostrat que els pacients amb PD-MCI amb danys funcionals més greus relacionats amb l'escorça posterior es comparen amb el dany del lòbul frontal. Els pacients amb PDMCI greus tenen més probabilitats de progressar a PDD [27]. En comparació amb altres malalties degeneratives, el fenomen del deteriorament de la memòria en la MP(malaltia de Parkinson)els pacients en la fase inicial no són destacats, i en l'etapa de PDD, sobre la base del dany del domini cognitiu esmentat anteriorment, es desenvolupa encara més en memòria visual i de paraula, treball i aprenentatge i memòria. El dany [28] ]. El deteriorament cognitiu associat a la MP(malaltia de Parkinson)està relacionada principalment amb la degeneració de les neurones subcorticals i l'atròfia dels nuclis o còrtex corresponents causada per la deposició anormal de sinucleïna, que no sol implicar l'hipocamp [28, 29]. La degeneració de les neurones subcorticals pot provocar una secreció anormal d'una varietat de neurotransmissors, entre els quals la disminució de la capacitat de les neurones colinèrgiques per transmetre l'acetilcolina es manifesta de manera destacada al nucli basal de Meynert (nbM), mentre que la petita deposició anormal de Lewis del cos també es manifesta. molt comú en nbM, i actualment es considera que la degeneració neuronal de nbM és un dels indicadors importants per distingir la MP.(malaltia de Parkinson)de la malaltia d'Alzheimer (AD) [30].

El deteriorament característic del domini cognitiu és una manifestació clínica important de l'etapa prodròmica de la MP.(malaltia de Parkinson). Un estudi prospectiu recent va confirmar que la mitjana del pre-diagnòstic de la MP(malaltia de Parkinson)pacients era de 5. En 6 anys, les puntuacions del Mini-Mental State Examination (MMSE) ja havien mostrat una tendència a la baixa; 7. En un any, els pacients tenien un deteriorament significatiu de la prova de substitució de lletres (LDST); i les tasques de prova de Stroop també es van diagnosticar en PD(malaltia de Parkinson)pacients en comparació amb controls normals. L'anterior mitjana 3. 8 a 6. Les diferències es van produir en 2 anys; i la disminució de la memòria es va produir abans de la PD(malaltia de Parkinson)diagnòstic 1. 5 y es va manifestant progressivament [31]. Si la fase prodròmica s'acompanya de alteracions de l'equilibri postural, somnolència diürna, trastorns autònoms o RBD en pacients amb MCI, el risc de progressió a PDD augmenta significativament [28, 32]. A més de les característiques de dany del domini cognitiu característics, els portadors de l'al·lel ε4 de l'apolipoproteïna E (ApoE), la mutació del gen tau (proteïna associada a microtúbuls, MAPT), l'haplotip H1/H2 i el cervell de la glucosa Les mutacions del gen de la glucocerebrosidasa (GBA) són totes elles. Factors de risc per al deteriorament cognitiu associat a la MP prodròmica(malaltia de Parkinson)[28]. A més, amb el desenvolupament de la tecnologia d'imatge mèdica en pacients amb EP prodròmica(malaltia de Parkinson)i pacients amb PD-MCI i PDD amb un diagnòstic clar, també proporciona una certa il·luminació per als pacients amb MCI en l'etapa prodròmica. Els estudis han demostrat que la ressonància magnètica funcional (fMRI) i la tomografia per emissió de positrons relacionada amb el metabolisme (tomografia per emissió de positrons, PET) en pacients amb EP amb deteriorament cognitiu són més propensos al lòbul frontal bilateral, lòbul occipital, lòbul parietal i atròfia del nucli caudat i hipometabolisme [33,34], la imatge del tensor de difusió (DTI) va demostrar que els pacients que van desenvolupar PDD tenien més probabilitats d'haver augmentat la difusivitat mitjana (MD) a la substància blanca central [35] i la PET colinèrgica va suggerir que els pacients que van desenvolupar PDD eren més probable que desenvolupi PDD. L'activitat colinèrgica de les còrtexs frontal i temporal és propensa a disminuir [36]. De la mateixa manera, alguns biomarcadors del líquid cefaloraquidi també poden tenir un paper en predir la direcció del deteriorament cognitiu en la MP.(malaltia de Parkinson), i els estudis han demostrat que nivells baixos d'A 42, nivells elevats de proteïna d'unió a àcids grassos cardíacs i nivells elevats de -synucleus. Totes les proteïnes poden tenir un paper en predir la tendència a la disminució de la funció cognitiva associada amb el període prodròmic de la MP.(malaltia de Parkinson) [28].

Protegiu les neurones i milloreu la memòria:suplements de cistanche

2.4 Símptomes neuropsiquiàtrics

30 per cent del PD(malaltia de Parkinson)els pacients presenten diferents graus de símptomes d'ansietat i depressió, dels quals els símptomes depressius són les principals manifestacions [37]. A més dels factors secundaris, els símptomes psiquiàtrics relacionats amb la MP es relacionen principalment amb el desequilibri dels neurotransmissors del sistema nerviós central. Les estadístiques clíniques han trobat que la finestra de temps des del primer inici dels símptomes depressius fins al diagnòstic de la MP(malaltia de Parkinson)pot oscil·lar entre 1 m i 36 anys, amb un període prodròmic mitjà de 10 anys [38]. A causa de la manca d'especificitat en la incidència de la depressió a la població [39], els simples símptomes depressius són de poca importància per al diagnòstic de la MP prodròmica.(malaltia de Parkinson)[40]. Estudis prospectius han demostrat que els pacients amb símptomes d'ansietat i depressió en l'etapa prodròmica de la MP(malaltia de Parkinson), en comparació amb el grup control normal, no tenen una especificitat òbvia en l'etapa prodròmica excepte per una lleugera disminució de les puntuacions, només en l'estadi prodròmic 2. Trastorns afectius en la PD(malaltia de Parkinson)els pacients només es tornen significatius després d'uns 3 anys [31]. Tanmateix, els estudis de símptomes creuats també suggereixen que si els pacients deprimits tenen antecedents familiars de MP(malaltia de Parkinson), hipòsmia, restrenyiment, discinesia lleu o substància negra hiperecoica, també són marcadors clínics potencials per a la progressió a la MP [40-43]. Estudis recents han demostrat que els pacients amb trastorn de depressió major (MDD) i els símptomes concomitants anteriors tenen una tendència significativament més alta a desenvolupar EP.(malaltia de Parkinson) [44].

2.5 Disfunció autonòmica

La disfunció autònoma es considera una de les manifestacions no motrius de la MP(malaltia de Parkinson), fins i tot 10-20 anys abans de la PD(malaltia de Parkinson)diagnòstic [45]. Al mateix temps, la disfunció autònoma combinada amb altres símptomes no motors, especialment RBD i hiposmia, és de gran importància per al diagnòstic diferencial de -sinucleinopaties [8]. Un estudi transversal va demostrar que al voltant del 84 per cent de la MP(malaltia de Parkinson)els pacients tenien disfunció autònoma [46], i les disfuncions del sistema cardiovascular, el sistema digestiu, el sistema genitourinari i el moviment pupil·lar eren més freqüents. Aquestes manifestacions poden ser causades per una malaltia neurodegenerativa primerenca que implica el nucli motor dorsal del nervi vag i la degeneració de l'alfa-sinucleïna en les neurites de Lewy i els cossos de Lewy dels ganglis simpàtics juntament amb el cor, el teixit periadrenal, la bufeta, la pell, el còlon i els ganglis simpàtics. causada per la deposició [10]. Els símptomes cardiovasculars són les manifestacions de la disfunció autònoma més descobertes i estudiades, que són gairebé universals en la MP.(malaltia de Parkinson)pacients i poden preceder els símptomes motors, incloent hipotensió ortostàtica, hipotensió i hipertensió supina. , però es veu molt afectat per factors com ara medicaments, edat, medi ambient, temps de mesura de la pressió arterial i característiques de la mostra. S'ha informat que la freqüència cardíaca en repòs <70 bpm="" en="" posició="" supina="" i="" la="" resposta="" de="" la="" freqüència="" cardíaca=""><10 bpm="" després="" dels="" canvis="" posturals="" estan="" estretament="" relacionades="" amb="" la="" transformació="" del="" fenotip="" pd/dlb="" després="" d'excloure="" la="" baixada="" de="" la="" pressió="" arterial="" [47,="" 48].="" els="" símptomes="" gastrointestinals="" inclouen="" principalment="" restrenyiment,="" salivació="" i="" dificultat="" per="" empassar.="" entre="" ells,="" el="" restrenyiment="" és="" una="" queixa="" comuna="" en="" totes="" les="" etapes="" de="" la="" mp="">(malaltia de Parkinson), i la taxa d'incidència pot arribar al 70% al 80% abans de la MP(malaltia de Parkinson)diagnòstic, i pot aparèixer de 10 a 16 anys abans dels símptomes motors típics de la MP(malaltia de Parkinson)apareix [8, 9]. Alguns estudis han demostrat que la disfunció erèctil pot aparèixer en els primers 10 a 16 anys del període prodròmic de la MP.(malaltia de Parkinson), i apareix successivament amb hipotensió ortostàtica. Els símptomes del tracte urinari apareixen principalment entre 7 i 9 anys abans de la MP(malaltia de Parkinson)transformació del fenotip, símptomes relativament tardans i lleus [8].

Resum i perspectives

En resum, els símptomes no motors en la fase prodròmica dels pacients amb MP tenen un paper molt important en el desenvolupament fisiopatològic de la MP.(malaltia de Parkinson). La base patològica de diversos símptomes no motors i la corresponent degeneració neuronal, -nucli sinàptic La deposició anormal de proteïnes està relacionada, però clínicament, l'ordre dels símptomes no motors prodròmics en la MP.(malaltia de Parkinson)pacients encara és irregular. A més, un gran nombre d'estudis han confirmat que l'aparició i desenvolupament de símptomes no motors en l'etapa prodròmica de la MP.(malaltia de Parkinson)superposen i interactuen entre si. La patogènesi específica del dany de cada sistema en l'etapa prodròmica de la MP(malaltia de Parkinson)encara no està clar, i encara es necessita un estudi prospectiu a gran escala en la pràctica clínica. Observeu les característiques de l'aparició i desenvolupament de diversos símptomes no motors, utilitzeu sèrum, líquid cefaloraquidi, imatges i altres biomarcadors per a una anàlisi exhaustiva i trobeu una combinació de biomarcadors amb una sensibilitat i especificitat extremadament alta per facilitar el cribratge de la EP específica.(malaltia de Parkinson)precursors. Per predir millor la tendència de desenvolupament de la MP a llarg termini(malaltia de Parkinson), és propici per al diagnòstic precoç i la intervenció primerenca dels metges i, finalment, aconsegueix el propòsit de beneficiar els pacients.

Referències

［1］Boeve BF. Trastorn del comportament del son idiopàtic ＲEM en el desenvolupament demalaltia de Parkinson［J］． Lancet Neurol,2013,12(5): 469482．

［2］Morley JF, Hurtig HI． Comprensió i gestió actuals demalaltia de Parkinson: cinc coses noves［J］． Neurology,2010,75( 18 Suppl 1): S9-S15．

［3］Berg D, Postuma ＲB, Adler CH, et al. Criteris de recerca MDS per a prodròmicsmalaltia de Parkinson［J］． Mov Disord,2015,30: 1600-1609．

［4］Sun Q, Wang T, Jiang TF, et al. Perfil clínic de la Xina a llarg terminiParkinsonMalaltiaSupervivents amb 10 anys de durada de la malaltia i més enllà［J］． Aging Dis,2018,9(1): 8-16．

[5] Grup de Rinologia del Comitè Editorial de la Revista Xinesa d'Otorinolaringologia-Cirurgia de cap i coll, Grup de Rinologia de l'Associació Mèdica Xinesa d'Otorinolaringologia-Sucursal de Cirurgia de Cap i Coll. Consens d'experts en el diagnòstic i tractament dels trastorns olfactius (2017) [J]. Chinese Journal of Otolaryngology-Head and Neck Surgery, 2018, 53(7): 484-494.

［6］Ponsen MM, Stoffers D, Booij J, et al. Hipòsmia idiopàtica com a signe preclínic deParkinsonmalaltia［J］． Ann Neurol,2004,56(2):173-181．

［7］Ｒoss GW, Petrovitch H, Abbott ＲD, et al. Associació de disfunció olfactiva amb risc per al futurmalaltia de Parkinson［J］． Ann Neurol, 2008,63(2): 167-173．

［8］Fereshtehneiad SM, Yao C, Pelletier A, et al. Evolució dels prodròmicsmalaltia de Parkinsoni demència amb cossos de Lewy: un estudi prospectiu［J］． Brain,2019,142(7): 2051-2067．

［9］Lerche S, Seppi K, Behnke S, et al. Ｒfactors de risc i marcadors prodròmics i desenvolupament demalaltia de Parkinson［J］． J Neurol,2014,261(1): 180-187．

［10］Moscovich M, Heinzel S, Postuma ＲB, et al. Què tan específics són els símptomes no motors en el pròdrom demalaltia de Parkinsonen comparació amb altres trastorns del moviment［J］． Parkinsonisme Ｒelat Disord,2020,10 (3): 1353-8020．

［11］Bohnen NI, Müller ML． Imatge neuroquímica in vivo de la disfunció olfactivaParkinsonmalaltia［J］． J Neural Transm (Viena) ,2013,120(4): 571-576．

［12］Dhawan V, Healy DG, Pal S, et al. Problemes relacionats amb el son deParkinsonmalaltia［J］． Edat Envelliment,2006,35(3): 220-228．

［13］Zuzuárregui J,During EH． Problemes de son aParkinsonMalaltiai la seva gestió［J］． Neuroterapèutica, 2020.

［14］Schenck CH, Bundle SＲ, Ettinger MG, et al． Trastorns crònics del comportament del somni EM humà: una nova categoria de parasomnia［J］．Sleep,1986,9(2): 293-308．

［15］Bohnen NI, Hu M． La alteració del son com a risc potencial i factor de progressióParkinsonMalaltia［J］． J Parkinsons Dis,2019,9 (3): 603-614．

［16］Boeve BF, Silber MH, Saper CB, et al．Fisiopatologia del trastorn del comportament del son ＲEM i rellevància per a la malaltia neurodegenerativa

［17］Braak H, Del TK, Ｒüb U, et al． Estadificació de la patologia cerebral relacionada amb esporàdicaParkinsonmalaltia［J］． Neurobiol Aging,2003,24(2):197-211．

［18］Iranzo A, Fernández-Arcos A, Tolosa E, et al. Risc de trastorns neurodegeneratius en el trastorn del comportament del son idiopàtic ＲEM: estudi en 174 pacients［J］． PLoS One,2014,9(2): e89741．

［19］Boeve BF, Silber MH, Ferman TJ, et al. Correlacions clinicopatològiques en 172 casos de trastorn del comportament del son amb moviments oculars ràpids amb o sense un trastorn neurològic coexistent［J］． Sleep Med,2013,14(8): 754-762．

［20］Burn DJ, Anderson K． Per dormir, potser per dement: ＲBD i declivi cognitiuParkinsonmalaltia［J］． Mov Disord,2012,27 (6): 671-673．

［21］Chou PS, Lai CL, Chou YH, et al. Apnea del son i el risc posterior demalaltia de Parkinson: un estudi poblacional d'{0}}any a escala nacional［J］． Neuropsychiatr Dis Treat,2017,13: 959-965．

［22］Liff JJ, Wang M, Liao Y, et al. Una via paravascular facilita el flux de LCR a través del parènquima cerebral i l'eliminació de soluts intersticials, inclòs l'amiloide ［J］． Sci Transl Med,2012,4(147):111-147．

［23］Chen H, Schernhammer E, Schwarzschild MA, et al. Un estudi prospectiu del treball en torns nocturns, la durada del son i el risc demalaltia de Parkinson［J］． Am J Epidemiol,2006,163(8): 726-730．

［24］Santangelo G, Vitale C, Picillo M, et al. Deteriorament cognitiu lleu en pacients recentment diagnosticatsmalaltia de Parkinson: Un estudi prospectiu longitudinal［J］． Parkinsonism Ｒelat Disord,2015,21(10): 1219-1226．

［25］Hely MA, Ｒeid WG, Adena MA, et al． L'estudi multicèntric de Sydneymalaltia de Parkinson: la inevitabilitat de la demència als 20 anys［J］． Mov Disord,2008,23(6): 837-844．

［26］Petrova M, Ｒaycheva M, Traykov L． Perfil cognitiu de l'etapa més primerenca de la demència amalaltia de Parkinson［J］． Am J Alzheimers Dis Other Demen,2012,27(8): 614-619．

［27］Williams-Gray CH, Mason SL, Evans JＲ, et al. L'estudi CampaIGN demalaltia de Parkinson: 10-perspectiva anual en una cohort basada en la població d'incidents［J］． J Neurol Neurosurg Psychiatry,2013,84 (11):1258-1264．

［28］ Hanagasi HA, Tufekcioglu Z, Emre M． Demència amalaltia de Parkinson［J］． J Neurol Sci,2017,374: 26-31．

［29］ Apostolova LG, Beyer M, Green AE, et al． Canvis a l'hipocamp, caudat i ventricularmalaltia de Parkinsonamb i sense demència［J］． Mov Disord,2010,25(6): 687-695．

［30］ Liu AK, Chang ＲC, Pearce ＲK, et al． Nucli basal de Meynert revisat: anatomia, història i implicació diferencial en l'Alzheimer iParkinsonmalaltia［J］． Acta Neuropathol,2015,129(4):527-540．

［31］ Darweesh SK, Verlinden VJ, Stricker BH, et al. Trajectòries del funcionament prediagnòstic enmalaltia de Parkinson［J］． Brain,2017,140 (2): 429-441．

［32］ Génier MD, Postuma ＲB, Escudier F, et al． Com comença la demència amb cossos de Lewy? Canvis cognitius prodròmics en Ｒtrastorn del comportament del son EM［J］． Ann Neurol, 2018,83(5): 1016-1026．

［33］Peraza LＲ, Collopy SJ, Firbank MJ, et al． Ｒ Estat d'Estant enParkinsonmalaltiademència i demència amb cossos de Lewy: aspectes comuns i diferències［J］． Int J Geriatr Psychiatry,2015,30(11):1135-1146．

［34］Pavese N． Estudis PET aParkinsonmalaltiadisfunció motora i cognitiva［J］． Parkinsonisme Ｒelat Disord,2012,18( Suppl 1): S96-S99．

［35］Duncan GW, Firbank MJ, Yarnall AJ, et al. Imatge de la substància grisa i blanca: un biomarcador per al deteriorament cognitiu a principisParkinsonmalaltia［J］． Mov Disord,2016,31(1): 103-110．

［36］Hilker Ｒ, Thomas AV, Klein JC, et al. Demència en la malaltia de Parkinson: imatges funcionals de les vies colinèrgiques i dopaminèrgiques ［J］． Neurology,2005,65(11): 1716-1722．

［37］Barone P, Antonini A, Colosimo C, et al. L'estudi PRIMO: una avaluació multicèntrica dels símptomes no motors i el seu impacte en la qualitat de vida aParkinsonmalaltia［J］． Mov Disord,2009,24(11): 1641-1649．

［38］Leentjens AF, Van den Akker M, Metsemakers JF, et al. Major incidència de depressió abans de l'aparició deParkinsonmalaltia: un estudi de registre［J］． Mov Disord,2003,18(4): 414-418．

［39］Murray CJ, Vos T, Lozano Ｒ, et al. Anys de vida ajustats a la discapacitat (DALY) per a 291 malalties i lesions en 21 regions,1990-2010: una anàlisi sistemàtica per a l'estudi de la càrrega global de la malaltia 2010［J］． Lancet,2012,380(9859): 2197-2223．

［40］Postuma ＲB, Aarsland D, Barone P, et al. Identificació prodròmicaParkinsonmalaltia: trastorns premotors enParkinsonmalaltia［J］．Mov Disord,2012,27(5): 617-626．

［41］Hoeppner J, Prudente-Morrissey L, Herpertz SC, et al. La hiperecogenicitat de la substància negra en subjectes depressius es relaciona amb l'asimetria motora i la fluïdesa de les paraules alterades［J］．. Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci,2009,259(2): 92-97．

［42］Liepelt-Scarfone I, Behnke S, Godau J, et al. ＲElació de factors de risc i marcadors premotors putatius perParkinsonmalaltia［J］． J Neural Transm (Viena), 2011,118(4): 579-585．

［43］Walter U, Hoeppner J, Prudente-Morrissey L, et al.Parkinsonmalaltia-Les anomalies de l'ecografia mesencefàlica són freqüents en els trastorns depressius［J］． Brain,2007,130( Pt 7): 1799-1807．

［44］Walter U, Heilmann Ｒ, Kaulitz L, et al. Predicció deParkinsonmalaltiaposterior a la depressió severa: un estudi de seguiment de deu anys［J］． J Neural Transm (Viena), 2015,122(6): 789-797．

［45］Postuma ＲB, Gagnon JF, Pelletier A, et al. Símptomes i inicis prodròmics autònomsParkinsonmalaltiai demència amb cossos de Lewy［J］． Mov Disord,2013,28(5): 597-604．

［46］Arnao V, Cinturino A, Valentino F, et al. En pacients amb malaltia de Parkinson, els símptomes autònoms són freqüents i associats a altres símptomes no motors［J］． Clin Auton Ｒes,2015,25(5): 301-307．

［47］Palma JA, Carmona-Abellan MM, Barriobero N, et al． Està alterada la funció cardíaca en premotorParkinsonmalaltia? Un estudi de cohort retrospectiu［J］． Mov Disord,2013,28(5): 591-596．

［48］Kaufmann H, Norcliffe-Kaufmann L, Palma JA, et al. Història natural de la fallada autonòmica pura: una cohort prospectiva dels Estats Units［J］．Ann Neurol,2017,81(2): 287-297．