Progrés de la investigació sobre el mecanisme dels ions de coure i la fibrosi renal el 2023

La malaltia renal crònica (ERC) és una estructura o funció renal anormal causada per diverses causes durant més de 3 mesos o igual. Independentment de la causa, la CKD es caracteritza per una pèrdua progressiva de nefrona, dany microvascular, capacitat regenerativa reduïda, inflamació, estrès oxidatiu i canvis metabòlics, que finalment condueixen a insuficiència renal i malaltia renal terminal. Els estudis epidemiològics mostren que des del 1990 fins al 2019, la prevalença d'ERC va augmentar significativament del 6,7% al 10,6%. Entre ells, entre el 10 i el 15% dels pacients amb ERC van progressar cap a una malaltia renal terminal i van requerir tractament de diàlisi al llarg de la vida, cosa que va provocar un gran dany a la societat i a les famílies. Portar una càrrega pesada [1-2]. La fibrosi renal és una característica patològica comuna i la manifestació final de l'ERC. Les seves característiques morfològiques inclouen glomeruloesclerosi, atròfia tubular renal, inflamació crònica intersticial i formació de cicatrius. És causada per una deposició excessiva de components de la matriu extracel·lular, inclòs el col·lagen. A [2~3]. La investigació sobre la fibrosi renal sempre ha estat un punt calent en la investigació de l'ERC, i més del 50% de la investigació cada any se centra en la fibrosi renal.

Feu clic a Cistanche per a la malaltia renal

El coure és un oligoelement essencial per als organismes. Com a cofactor o component estructural dels enzims, participa en diverses activitats vitals, com ara l'eliminació de radicals lliures de cèl·lules, la síntesi de teixit connectiu, la formació de pigments, la regulació immune i la síntesi de neuromedina [4 ~ 5]. El coure té mecanismes estrictes d'absorció, distribució i metabolisme al cos. Els ions de coure extracel·lulars existeixen en forma de Cu (II) i es poden unir directament al transportador de metall divalent 1, però aquests ions de coure no poden ser utilitzats directament per les cèl·lules [6]. En general, es creu que diferents tipus de cèl·lules tenen vies d'absorció de coure similars. Les dues reductases dels antígens epitelials transmembrana 6-de la pròstata humana 2 i 3 són responsables de reduir el Cu (II) a la superfície de les cèl·lules de mamífer a Cu (I). )[7]. Aleshores, Cu (Ⅰ) es pot unir al transportador de coure 1 (CTR1) i transferir-se a la cèl·lula.

Tres proteïnes principals transporten ions de coure als orgànuls subcel·lulars: (1) Superòxid dismutasa 1 de coure, que pot lliurar coure a SOD1. (2) Chaperona de coure de la citocrom c oxidasa (COX17), llançadora entre el citoplasma i els mitocondris, transportant el coure a la citocrom oxidasa en dues vies; un transporta ions de coure a la proteïna 1 o 2 que falta de la citocrom oxidasa, ambdues proteïnes es troben a la membrana interna dels mitocondris i transfereixen ions de coure al lloc A de coure de la subunitat 2 de la citocrom c oxidasa; l'altre es transferirà a la proteïna d'assemblatge de la citocrom c oxidasa, el citocrom c La proteïna de l'assemblatge de l'oxidasa pot lliurar ions de coure al lloc B de coure de la subunitat 1 de la citocrom c oxidasa [8]. Els estudis han informat que la proteïna que transporta ions de coure des del citoplasma fins als mitocondris és una proteïna anió de coure no identificada [9]. (3) La proteïna antioxidant transportadora de coure 1 pot rebre ions de coure lliurats per CTR1 i transportar-los al Golgi. Els ions de coure que entren al Golgi proporcionen coure als enzims de coure situats al Golgi a través del pèptid ATPasa que transporta ions de coure i el pèptid ATPasa transportant ions de coure, incloent principalment la tirosinasa [10] i la superòxid dismutasa 3 [11], LOX[12] Quan hi ha massa ions de coure a la cèl·lula, l'ió de coure que transporta el pèptid ATPasa / el pèptid ATPasa transportador d'ions de coure es pot traslladar a la membrana cel·lular per expulsar l'excés d'ions de coure de la cèl·lula i mantenir l'homeòstasi intracel·lular del coure [13].

Els ions de coure estan relacionats amb l'aparició i desenvolupament de fibrosi en diversos òrgans. En una varietat de fibrosi d'òrgans diferents, els ions de coure dels teixits augmenten. Wang et al. va trobar que la sobrecàrrega d'ions de coure va provocar la generació d'espècies reactives d'oxigen mitocondrial, promovent l'expressió gènica relacionada amb la fibrosi i la diferenciació de miofibroblasts [14]. L'acumulació de coure en els mitocondris de cardiomiòcits indueix danys mitocondrials, alliberament de citocrom c i apoptosi cel·lular, que a més condueix a danys cardíacs i agreuja la fibrosi cardíaca [15]. En la malaltia de Wilson, els ions de coure s'acumulen anormalment als mitocondris. Quan s'utilitzen quelants de coure penicilamina o metanectina, l'estructura i la funció mitocondrials es milloren significativament i s'alleuja la fibrosi hepàtica [16]. Els ions de coure en plasma augmenten significativament en pacients amb insuficiència renal, cosa que indica que els ions de coure s'acumulen fins a cert punt al cos quan la funció renal està deteriorada [17]. De la mateixa manera, en un model de diabetis de rata, l'ús de quelants selectius d'ions de coure divalent pot inhibir l'activació del factor de creixement transformant anormal 1 (TGF- 1) i millorar la fibrosi renal [18]. Tanmateix, es desconeix el mecanisme pel qual els ions de coure causen danys a la funció renal i fibrosi renal.

La recerca del nostre grup de recerca se centra principalment en el paper dels ions de coure i les seves vies relacionades en la fibrosi renal. Estudis anteriors van trobar que els ions de coure en plasma augmentaven significativament en pacients amb insuficiència renal, cosa que indica que els ions de coure s'acumulen fins a cert punt al cos quan la funció renal està deteriorada [17]. Hem fet una exploració preliminar sobre això. Vam trobar que en el model de rata de fibrosi renal causada per obstrucció ureteral unilateral, el contingut de coure al teixit renal va augmentar significativament; l'expressió de CTR1 va augmentar tant en models de fibrosi com en el teixit renal de pacients amb fibrosi renal. Es van trobar resultats similars en cèl·lules epitelials tubulars renals i fibroblasts tractades amb TGF- 1-. Mecànicament, la regulació positiva de CTR1 es basa en la via de senyalització TGF- 1-Smad3, i els resultats de la immunoprecipitació de la cromatina també van demostrar que Smad es pot unir al promotor de CTR1 en fibroblasts renals. CTR1 elevat provoca un augment de l'afluència intracel·lular de coure. Els ions de coure intracel·lulars elevats activen la lisil oxidasa (LOX) per millorar la reticulació del col·lagen i l'elastina, promovent així la fibrosi renal. L'ús del tetratiomolibdat d'amoni quelador d'ions de coure o la regulació a la baixa de CTR1 per reduir els ions de coure intracel·lulars pot millorar la fibrosi renal induïda per l'obstrucció ureteral unilateral i inhibir l'activació dels fibroblasts renals induïda pel TGF- 1. En resum, l'acumulació intracel·lular de coure activa la LOX i afavoreix la reticulació del col·lagen i l'elastina, donant lloc a un augment de la fibrosi renal. La inhibició de la sobrecàrrega intracel·lular de coure pot ser una manera potencial de reduir la fibrosi renal [5]. Tanmateix, en la fibrosi renal, es desconeix la distribució dels ions de coure intracel·lulars.

El 17 de març de 2022, un investigador va publicar un document de recerca relacionat amb la mort del coure a la principal revista acadèmica internacional Science [19]. Aquest estudi confirma a les cèl·lules humanes que la mort cel·lular depenent del coure és un nou tipus de mort cel·lular que és diferent dels mecanismes de mort cel·lular coneguts. Quan els mètodes de mort cel·lular coneguts (com ara l'apoptosi, la piroptosi, la ferroptosi) es bloquegen, la necrosi, etc.), els ions de coure encara poden induir la mort cel·lular. L'equip d'investigació va anomenar aquest mètode de mort cel·lular - mort de coure. L'equip d'investigació també va revelar el mecanisme de la mort del coure. Aquesta mort cel·lular depenent del coure es produeix a través de la unió directa dels ions de coure a components acilats grassos en el cicle de l'àcid tricarboxílic en la respiració mitocondrial, donant lloc a l'agregació de proteïnes acilades grasses i posteriorment. l'estrès i, finalment, la mort cel·lular.

Els mitocondris no només són importants dipòsits de coure, sinó també els principals orgànuls que utilitzen coure dins de la cèl·lula. Com que les cèl·lules tubulars renals requereixen una gran quantitat d'ATP per mantenir l'equilibri de fluids corporals i àcid-base. Per tant, els ronyons són rics en mitocondris. Estudis anteriors han demostrat que les cèl·lules epitelials tubulars apoptòtiques poden promoure la fibrosi renal mitjançant factors profibròtics paracrins o respostes immunes. L'apoptosi es divideix en vies endògenes i exògenes, i els mitocondris tenen un paper central en el procés d'apoptosi endògena de les cèl·lules. No s'ha informat de la relació entre la sobrecàrrega de coure en els mitocondris de les cèl·lules epitelials tubulars renals i la funció mitocondrial, l'apoptosi cel·lular i la fibrosi renal. Cal dilucidar el paper i el mecanisme regulador de l'homeòstasi del coure en els mitocondris.

La nostra darrera investigació publicada demostra que l'acumulació d'ions de coure afecta l'activitat del complex IV de la cadena respiratòria mitocondrial, causant danys cel·lulars i agreujant la fibrosi renal [20]. L'estructura mitocondrial es pot millorar després del tractament amb quelants TM. Aquest estudi se centra en el dany mitocondrial mediat per la sobrecàrrega d'ions de coure als mitocondris, dilucidant els mecanismes específics pels quals l'acumulació d'ions de coure als mitocondris en condicions fibròtiques està implicada en el dany estructural i funcional mitocondrial, l'apoptosi cel·lular i la fibrosi renal mitjançant la inhibició de l'activitat respiratòria. complex de cadena IV. Mecanismes moleculars. Al mateix temps, aquest estudi explora el paper important del transportador de coure altament expressat COX17 per alleujar la sobrecàrrega intramitocondrial i amplia la comprensió del mecanisme compensatori precoç de la fibrosi renal.

Tot i que l'augment dels ions de coure pot causar diferents formes i diferents graus de dany cel·lular, val la pena assenyalar que els estudis han demostrat que la mort cel·lular moderada del coure pot alleujar la fibrosi pulmonar inhibint l'activació dels fibroblasts [21]. Per tant, la relació i el mecanisme d'influència entre la sobrecàrrega d'ions de coure i la fibrosi renal són dignes de més exploració.

Com tracta Cistanche la malaltia renal?

Cistanche és una medicina tradicional xinesa a base d'herbes utilitzada durant segles per tractar diverses condicions de salut, inclosa la malaltia renal. Es deriva de les tiges seques de Cistanche deserticola, una planta originària dels deserts de la Xina i Mongòlia. Els principals components actius del cistanche són glicòsids feniletanoides, equinacòsid i acteòsid, que s'ha trobat que tenen efectes beneficiosos sobre la salut renal.

La malaltia renal, també coneguda com a malaltia renal, és una condició en la qual els ronyons no funcionen correctament. Això pot provocar una acumulació de productes de rebuig i toxines al cos, donant lloc a diversos símptomes i complicacions. Cistanche pot ajudar a tractar la malaltia renal a través de diversos mecanismes.

En primer lloc, s'ha trobat que el cistanche té propietats diürètiques, és a dir, pot augmentar la producció d'orina i ajudar a eliminar els residus del cos. Això pot ajudar a alleujar la càrrega sobre els ronyons i prevenir l'acumulació de toxines. En promoure la diüresi, el cistanche també pot ajudar a reduir la pressió arterial alta, una complicació comuna de la malaltia renal.

A més, s'ha demostrat que el cistanche té efectes antioxidants. L'estrès oxidatiu, causat per un desequilibri entre la producció de radicals lliures i les defenses antioxidants de l'organisme, juga un paper clau en la progressió de la malaltia renal. ajuden a neutralitzar els radicals lliures i reduir l'estrès oxidatiu, protegint així els ronyons dels danys. Els glicòsids feniletanoides que es troben al cistanche han estat especialment efectius per eliminar els radicals lliures i inhibir la peroxidació lipídica.

A més, s'ha trobat que el cistanche té efectes antiinflamatoris. La inflamació és un altre factor clau en el desenvolupament i la progressió de la malaltia renal. Les propietats antiinflamatòries de Cistanche ajuden a reduir la producció de citocines proinflamatòries i inhibeixen l'activació de les vies obligatòries d'inflamació, alleujant així la inflamació als ronyons.

A més, s'ha demostrat que el cistanche té efectes immunomoduladors. En la malaltia renal, el sistema immunitari pot estar desregulat, provocant una inflamació excessiva i danys als teixits. Cistanche ajuda a regular la resposta immune modulant la producció i l'activitat de les cèl·lules immunitàries, com les cèl·lules T i els macròfags. Aquesta regulació immune ajuda a reduir la inflamació i prevenir més danys als ronyons.

A més, s'ha trobat que el cistanche millora la funció renal afavorint la regeneració dels tubs renals amb cèl·lules. Les cèl·lules epitelials tubulars renals tenen un paper crucial en la filtració i reabsorció de productes de rebuig i electròlits. En la malaltia renal, aquestes cèl·lules es poden danyar, donant lloc a una funció renal danyada. La capacitat de Cistanche per afavorir la regeneració d'aquestes cèl·lules ajuda a restaurar la funció renal adequada i millorar la salut renal general.

A més d'aquests efectes directes sobre els ronyons, s'ha trobat que el cistanche té efectes beneficiosos sobre altres òrgans i sistemes del cos. Aquest enfocament holístic de la salut és especialment important en la malaltia renal, ja que la malaltia sovint afecta diversos òrgans i sistemes. S'ha demostrat que el che té efectes protectors sobre el fetge, el cor i els vasos sanguinis, que sovint es veuen afectats per malalties renals. En promoure la salut d'aquests òrgans, el cistanche ajuda a millorar la funció renal general i prevenir més complicacions.

En conclusió, el cistanche és una medicina herbal tradicional xinesa utilitzada durant segles per tractar malalties renals. Els seus components actius tenen efectes diürètics, antioxidants, antiinflamatoris, immunomoduladors i regeneratius, que ajuden a millorar la funció renal i a protegir els ronyons de més danys. , el cistanche té efectes beneficiosos sobre altres òrgans i sistemes, per la qual cosa és un enfocament holístic per tractar la malaltia renal.