Progrés de la investigació sobre el procés i el mecanisme de la resposta inflamatòria després d'una lesió d'isquèmia cerebral-reperfusióⅡ

3 cèl·lules de resposta inflamatòria

La resposta inflamatòria després de la isquèmia cerebral implica l'activació del sistema immunitari innat i el sistema immunitari adaptatiu, que són les dues branques principals del sistema immunitari dels vertebrats [14]. El sistema immunitari innat es pot activar ràpidament, però la seva especificitat no és forta, i és un receptor de reconeixement de patrons amb una àmplia gamma de funcions. El sistema immunitari adaptatiu és molt específic i actua principalment sobre receptors d'alta afinitat, és a dir, receptors de cèl·lules T i immunoglobulines. Les cèl·lules de resposta inflamatòria post-isquèmica estan implicades en ambdós sistemes immunitaris.

3.1 Neutròfils

Els neutròfils tenen un paper molt important en el sistema immunitari innat i són les principals cèl·lules secretores i fagocítiques de les cèl·lules immunitàries innates. Els neutròfils contenen diferents tipus de grànuls cel·lulars i vesícules secretores. L'emmagatzematge primari de les principals molècules proinflamatòries en grànuls i vesícules, incloent l'òxid nítric sintasa inducible, NADPH oxidasa, mieloperoxidasa, MMP-8, MMP-9, tripsina i catepsines. Després de la isquèmia cerebral, els neutròfils s'adhereixen a les cèl·lules endotelials vasculars cerebrals al lloc isquèmic i migren al teixit, iniciant així una resposta inflamatòria aguda [15]. Els neutròfils s'infiltren al teixit cerebral isquèmic entre 30 minuts i diverses hores d'isquèmia cerebral focal, i el pic d'infiltració apareix entre el 3r i el 7è dia, i després disminueix i desapareix ràpidament [16].

Feu clic a Cistanche orgànic per a lesions cerebrals per isquèmia-reperfusió

En models animals d'isquèmia cerebral, la inhibició de l'adhesió i la funció dels neutròfils pot reduir la mida de l'infart i millorar la funció neurològica en l'etapa posterior. La proteïna cinasa C té un paper extremadament important en el procés d'adhesió dels neutròfils, degranulació i generació de superòxids. Després d'una isquèmia cerebral transitòria, l'àrea d'infart de rates eliminades de la proteïna cinasa C es va reduir en comparació amb el grup control [17].

3.2 Micròglia

La microglia es deriva principalment del sistema hematopoètic i són les cèl·lules immunitàries innates del sistema nerviós central [18]. La microglia pot produir TNF, IL-1, espècies reactives d'oxigen (espècies reactives d'oxigen, ROS) i altres mediadors inflamatoris. El TNF i la IL-1 poden promoure la migració i la infiltració de glòbuls blancs a través de la paret dels vasos sanguinis, agreujar la resposta inflamatòria i agreujar la destrucció de la barrera hematoencefàlica. A més, la microglia també pot secretar IL-10, factor de creixement transformador (TGF-) i factors de creixement, que contribueixen a la resolució de les respostes inflamatòries i a la reparació dels teixits. Les cèl·lules microglials tenen un pic de proliferació en 2-3 dies d'isquèmia cerebral focal i poden persistir durant diverses setmanes [5, 19].

3.3 Macròfags

Els macròfags estan confinats entre la membrana basal vascular i la superfície del cervell (membrana limitadora glial). A diferència de la microglia, els macròfags són reclutats contínuament per cèl·lules precursores hematopoètiques. Els macròfags es poden dividir en dos grups: els macròfags de tipus M1-produeixen citocines proinflamatòries (IL-1, IL-12, IL{-23 i TNF), quimiocines, ROS , i NO, promovent així la resposta immune de tipus Th1-. En canvi, els macròfags M2 van produir citocines antiinflamatòries (IL-10 i TGF-), antagonistes del receptor IL{-1 i arginasa [20]. Després de la isquèmia cerebral, les citocines produïdes pels macròfags perivasculars promouen la infiltració de cèl·lules inflamatòries i les respostes corresponents[21], i més macròfags s'infiltren al teixit cerebral danyat que 3-7 dies després de la isquèmia[22] .

3.4 Mastòcits

Els mastòcits del cervell es troben principalment al tàlem, distribuïts pels vasos sanguinis i també en estret contacte amb les fibres nervioses. Els grànuls dels mastòcits contenen moltes substàncies, com ara substàncies vasoactives (histamina), citocines (TNF), anticoagulants (heparina), metaloproteinases de la matriu (MMP-2, MMP{-9), etc. [23]. La histamina als mastòcits representa el 50 per cent de tot el cervell, i la histamina està implicada en la destrucció de la barrera hematoencefàlica i en la formació d'edema cerebral en l'etapa inicial de la lesió d'isquèmia-reperfusió cerebral. A més, els mastòcits també poden induir la quimiotaxi de leucòcits sota l'acció dels seus mediadors inflamatoris, provocant així una resposta inflamatòria.

3.5 Monòcits

Els monòcits a la sang són precursors dels macròfags dels teixits. S'han identificat almenys 2 tipus diferents de monòcits en humans i ratolins en funció dels seus marcadors de superfície i funció. Els "monòcits antiinflamatoris" produeixen la citocina antiinflamatòria IL-10, mentre que els "monòcits proinflamatoris" produeixen TNF. Després de la isquèmia cerebral, els monòcits es recluten ràpidament al lloc de la lesió, cosa que conduirà a l'agregació i la infiltració de macròfags i cèl·lules dendrítiques [24].

3.6 Cèl·lules dendrítiques

Les cèl·lules dendrítiques són les cèl·lules professionals que presenten antígens més potents del cos. En el teixit cerebral normal, les cèl·lules dendrítiques poden aparèixer a les meninges, el plexe coroide i el líquid cefaloraquidi sota estimulació amb antigen. Després de la isquèmia cerebral, les cèl·lules dendrítiques es deriven principalment de la microglia i expressen molècules del complex principal d'histocompatibilitat II (complex major d'histocompatibilitat, MHC) [24]. Els experiments han demostrat que en l'etapa inicial de la isquèmia cerebral, el nombre de cèl·lules dendrítiques pot augmentar fins a més de 20 vegades el rang normal [25].

3.7 Limfòcits i els seus subconjunts

Els limfòcits són cèl·lules inflamatòries importants en les respostes immunitàries innates i adaptatives després de la isquèmia cerebral. Sota l'estimulació de l'antigen, els limfòcits B poden diferenciar-se en cèl·lules plasmàtiques, sintetitzar i secretar immunoglobulines, i principalment executar la immunitat humoral del cos [14]. Els limfòcits T són activats per antígens per diferenciar-se i proliferar, produir cèl·lules efectores i exercir les seves funcions d'immunitat cel·lular. A causa de la glicoproteïna CD4 o CD8 expressada a la superfície de les cèl·lules T, les seves funcions i papers són diferents. Les cèl·lules T CD4 més, com a cèl·lules T auxiliars (Th), no tenen una funció citotòxica sinó que actuen com a "auxiliars" per coordinar i regular la resposta immune [26]. Les cèl·lules es divideixen en diferents subgrups segons les citocines que produeixen.

Les cèl·lules efectores de tipus Th1-segreguen principalment factors proinflamatoris com IFN-, TNF i IL-12, per exercir la seva resposta citotòxica al teixit cerebral isquèmic. Les cèl·lules Th2 secreten principalment factors antiinflamatoris com IL-4, IL-5, IL{-9, IL{-10 i IL{-13, promouen la immunitat humoral i lluita directament contra els patògens fora del cos i protegeix el teixit cerebral isquèmic [26]. Els estudis han demostrat que sota l'acció del factor de transcripció GATA-3, IL-4 pot promoure la diferenciació de cèl·lules Th2 [26]. Les cèl·lules T reguladores (cèl·lules T reguladores, Treg) estan presents de manera natural al cos o són produïdes per altres subtipus de cèl·lules Th sota l'acció del TGF-. El factor de transcripció aigües amunt de les cèl·lules Treg és FoxP3, i les cèl·lules Treg poden secretar IL-10 i TGF, induint així la supressió immune [26]. Per tant, les cèl·lules Treg tenen un paper clau en el manteniment de l'homeòstasi del sistema immunitari inhibint l'aparició excessiva de respostes inflamatòries i tenen un cert paper protector en les respostes inflamatòries isquèmiques cerebrals.

4 Reducció de la resposta inflamatòria i reparació dels teixits

La resposta inflamatòria postisquèmica és un procés autolimitant que finalment resol i amplia l'abast de la reorganització estructural i funcional del cervell lesionat. Cada vegada hi ha més proves que mostren que la regressió de la resposta inflamatòria no està reduint de manera passiva l'expressió del senyal de resposta inflamatòria, sinó la resposta inflamatòria inhibidora mitjançant la regulació dels mediadors inflamatoris[27-28]. Les vies per inhibir eficaçment la resposta inflamatòria inclouen principalment l'eliminació de cèl·lules apoptòtiques, un entorn antiinflamatori eficaç i factors de creixement que promouen la reconstrucció i reparació dels teixits [27-28].

4.1 Eliminació de cèl·lules apoptòtiques

L'eliminació de cèl·lules apoptòtiques té un paper important en la reparació de lesions cerebrals després de la isquèmia. La micròglia i els macròfags són els components principals dels fagòcits. La funció principal d'aquests fagòcits és eliminar les cèl·lules apoptòtiques i els teixits necròtics després de l'ictus [29], i aquest procés requereix l'alliberament de senyals de "localització" i "fagocitosi". El "senyal d'ubicació" fa referència a l'alliberament de purines per cèl·lules i quimiocines lesionades, com ara el trifosfat d'uridina (UTP) i el trifosfat d'adenosina (ATP), que atrauen la microglia i els macròfags al lloc de la lesió a través dels receptors P2Y2 de purina [30- 31] . Aquestes cèl·lules fagocítiques es comuniquen amb les cèl·lules moribundes o moribundes alliberant "senyals fagocítiques".

El "senyal de fagocitosi", que inclou l'uridina fosforilasa (UDP) i la fosfatidilserina (PtdSer), l'UDP s'uneix als receptors de purina P2Y6 per activar la microglia i exercir la seva fagocitosi per eliminar les cèl·lules apoptòtiques. PtdSer és una classe de fosfolípids omnipresents, normalment situats a la capa interna de la membrana cel·lular i transferits a la capa externa de la membrana cel·lular després de l'apoptosi. PsdSer pot netejar cèl·lules apoptòtiques després de combinar-les amb proteïnes relacionades. Els anticossos d'immunoglobulina del sistema nerviós central produïts després d'un ictus isquèmic promouen encara més la fagocitosi de les cèl·lules apoptòtiques unint-se als receptors Fc dels fagòcits.

4.2 Factors inflamatoris com ara TGF i IL-10

TGF i IL-10 són citocines immunomoduladores pleiotròpiques que tenen un paper crucial en la reparació dels teixits i la antiinflamació. Les cèl·lules fags que fagocititzen i netegen les cèl·lules apoptòtiques poden promoure la producció de citocines [28]. Després de la isquèmia, la regulació del TGF es produeix principalment a la microglia i als macròfags. A més de protegir els nervis, també afecta les cèl·lules immunitàries. Tot i que s'ha demostrat que té efectes proinflamatoris, el TGF també té efectes antiinflamatoris mitjançant la inhibició de les respostes immunes Th1 i Th2 i la promoció de la generació de cèl·lules Treg [32].

De la mateixa manera, la citocina immunoreguladora IL-10 produïda per les cèl·lules Treg també té activitats neuroprotectores i antiinflamatòries [33]. Per tant, el TGF i la IL-10 generats després de la isquèmia poden promoure la reparació dels teixits, promoure la resolució de la resposta inflamatòria i protegir les cèl·lules supervivents a l'àrea isquèmica [34]. A més, estudis recents han demostrat que certs factors inflamatoris, com les lipoxines, resolvines i protectines, contribueixen a la resolució de les respostes inflamatòries i a la reparació dels teixits. L'àcid araquidònic i els metabòlits d'àcids grassos omega-3 tenen un paper important en la resolució de les respostes inflamatòries en altres òrgans [27-28]. Tanmateix, encara s'ha de demostrar el paper d'aquests factors inflamatoris en el sistema immunitari del cervell després d'un ictus.

4.3 Factors de creixement

L'augment dels factors de creixement després de la isquèmia ajuda a establir un entorn propici per a la germinació nerviosa, el neurodesenvolupament, l'angiogènesi, la regeneració de cèl·lules glials i la reorganització de la matriu [35]. Les cèl·lules inflamatòries, les neurones i els astròcits poden produir grans quantitats de factors de creixement [36-37]. El factor de creixement endotelial vascular (VEGF), un factor de creixement clau per a l'angiogènesi després de la isquèmia cerebral, és produït pels astròcits reactius [38]. L'activació dels astròcits pot requerir metaloproteinases de matriu produïdes pels neutròfils. Es pot veure que hi ha una relació entre les cèl·lules inflamatòries i l'angiogènesi. Tanmateix, l'expressió isquèmica precoç o excessiva de VEGF pot agreujar la lesió isquèmica [39].

5 Outlook

En resum, es pot observar que les cèl·lules inflamatòries del sistema immunitari juguen un paper fonamental en diverses etapes de la isquèmia cerebral. Segons l'estat actual de la investigació, tot i que la relació entre el sistema nerviós central i el sistema immunitari encara no està del tot clara, l'activació del sistema immunitari és de fet una arma de doble tall amb avantatges i desavantatges per a la lesió cerebral isquèmica.

La resposta inflamatòria després de la isquèmia pot promoure l'aparició d'edema cerebral i comprimir el teixit cerebral normal al voltant de la isquèmia, agreujant així el dèficit de funció neurològica. Tanmateix, durant el període de recuperació després de l'ictus, les cèl·lules immunitàries i les respostes inflamatòries tornen a tenir un paper important en la reparació dels teixits. En aquesta etapa, ens hem adonat completament de la necessitat i els avantatges del tractament antiinflamatori per a l'ictus isquèmic precoç. Tanmateix, tot i que el tractament antiinflamatori en la fase aguda pot reduir el dany tissular, també pot afectar el mecanisme de reparació del teixit cerebral, posant en perill la seva recuperació a llarg termini.

Com que hi ha pocs experiments que investiguen l'efecte de la teràpia antiinflamatòria en el període de recuperació de la lesió cerebral isquèmica, no hi ha dades clares que demostrin el procés de reparació post-isquèmica de la intervenció de la teràpia antiinflamatòria. Això proporciona una base per a una millor comprensió de la resposta immune, continuant estudiant tractaments dirigits per a la lesió cerebral isquèmica, inhibint selectivament els efectes nocius de les respostes inflamatòries i equilibrant la neurotoxicitat i els efectes neuroprotectors de les respostes inflamatòries després de la isquèmia cerebral. va servir de guia.

L'ictus és una malaltia amb una alta mortalitat i una alta taxa de discapacitat a tot el món. Tot i que el sistema immunitari no és una direcció d'investigació tradicional per al tractament de l'ictus, donada la seva estreta relació amb el sistema nerviós central, encara ofereix una nova via per a futures investigacions sobre estratègies de tractament de l'ictus. Per exemple, els metges han après que les estatines poden reduir el nombre de macròfags a les plaques ateroscleròtiques que tenen un paper antiinflamatori, però hem d'establir una estratègia clínica més precisa per guiar raonablement l'ús de les estatines en la fase aguda de l'ictus.

Cistanche és la millor herba per a lesions d'isquèmia-reperfusió

Cistanche conté una varietat d'ingredients actius com l'echinacòsid i l'acteòsid, que s'ha demostrat que posseeixen fortes propietats antioxidants i antiinflamatòries. Quan es produeix una isquèmia cerebral (falta de flux sanguini al cervell), pot provocar l'acumulació de radicals lliures nocius i la inflamació, provocant danys cel·lulars i la mort. Quan es restableix el flux sanguini durant la reperfusió, pot causar danys addicionals al teixit cerebral mitjançant una resposta inflamatòria coneguda com a lesió de reperfusió. Els ingredients actius de Cistanche poden ajudar a mitigar aquests efectes nocius neutralitzant els radicals lliures i reduint la inflamació, protegint així el teixit cerebral dels danys i millorant els resultats de la recuperació.

Zhang Ping, Ren Changhong, Ji Xunming, Zhu Yuhong

Projecte del fons: National Natural Science Foundation of China (81060102); Projecte d'investigació per al desenvolupament de Capital Health (primer número 2011-1001-03)

Afiliació de l'autor: Departament de Neurologia, Segon Hospital Afiliat de la Universitat Mèdica de Kunming (Zhang Di, Zhu Yuhong), Kunming 650101, Xina; Institut d'Hipòxia, Hospital Xuanwu, Universitat Mèdica Capital (Ren Changhong, Ji Xunming)

Referència

［14］ Iadecola C, Anrather J． La immunologia de l'ictus: dels mecanismes a la traducció［J］． Nat Med,2011,17 ( 7 ) 796-808．

［15］ Yilmaz G, Granger DN． Reclutament de leucòcits i lesió cerebral isquèmica［J］． Neuromolecular Med,2010,12(2): 193-204．

［16］ Supanc V,Biloglav Z,Kes VB, et al. Paper de les molècules d'adhesió cel·lular en l'ictus isquèmic agut［J］． Ann Saudi Med, 31 de 2011 (4): 365-370．

［17］ Huttemann M, Lee I, Grossman LI, et al. Fosforilació del citocrom c i del citocrom c oxidasa de mamífers en la regulació del destí cel·lular: respiració, apoptosi i malaltia humana ［J］． Adv Exp Med Biol,2012,748: 237-264．

［18］ Ginhoux F,Greter M,Leboeuf M, et al． L'anàlisi del mapeig del destí revela que la microglia adulta deriva de macròfags primitius［J］］. Science,2010,330(6005): 841-845．

［19］ Neumann J, Saueraweig S, Ronicke R, et al. Les cèl·lules de la micròglia protegeixen les neurones mitjançant l'absorció directa dels granulòcits de neutròfils invasors: un nou mecanisme del privilegi immunitari del SNC［J］． J Neurosci,2008,28(23): 5965-5975．

［20］ Mantovani A, Sica A, Locati M． La polarització dels macròfags arriba a la majoria d'edat［J］］. Immunity,2005,23(4): 344-346．

［21］ Denes A, Vidyasagar R, Feng J, et al. Proliferació de la microglia resident després d'una isquèmia cerebral focal en ratolins［J］． J Cereb Blood Flow Metab,2007,27(12): 1941-1953．

［22］ Lindsberg PJ,Strbian D,Karjalainen-Lindsberg ML． Els mastòcits com a resposta primerenca en la regulació dels canvis aguts de la barrera hematoencefàlica després de la isquèmia cerebral i la ràbia de l'humor［J］． J Cereb Blood Flow Metab,2010,30 (4): 689-702．

［23］ Rao KN, Brown MA． Mastòcits: cèl·lules immunitàries polifacètiques amb funcions diverses en la salut i la malaltia［J］． Ann NY Acad Sci,2008,1143: 83-104．

［24］ Felger JC, Abe T, Kaunzner UW, et al. Cèl·lules dendrítiques cerebrals en l'ictus isquèmic: curs temporal, estat d'activació i origen［J］． Brain Behav Immun,2010,24(5): 724-737．

［25］ Kokovay E, Li L, Cunningham LA. Reclutament angiogènic de pericits de la medul·la òssia després d'un ictus［J］． J Cereb Blood Flow Metab,2006,26(4): 545-555．

［26］ Wan YY． Multitasques de cèl·lules T auxiliars［J］． Immunologia, 2010, 130(2): 166-171．

［27］ Spite M, Serhan CN． Els nous mediadors lipídics promouen la resolució de la inflamació aguda: impacte de l'aspirina i les estatines ［J］． Circ Res,2010,107(10): 1170-1184．

［28］ Nathan C, Ding A． Inflamació que no es resol［J］． Cell, 2010, 140(6): 871-882．

［29］ Denes A, Vidyasagar R, Feng J, et al. Proliferació de la microglia resident després d'una isquèmia cerebral focal en ratolins［J］． J Cereb Blood Flow Metab,2007,27(12): 1941-1953．

［30］ Rappert A, Bechmann I, Pivneva T, et al. El reclutament microglial depenent de CXCR3-és essencial per a la pèrdua de dendrites després d'una lesió cerebral ［J］． J Neurosci,2004,24 ( 39 ): 8500-8509．

［31］ Davalos D,Grutzendler J,Yang G, et al. L'ATP media la ràpida resposta microglial a la lesió cerebral local in vivo［J］． Nat Neurosci,2005,8(6): 752-758．

［32］ Taylor A, Verhagen J, Blaser K, et al. Mecanismes de supressió immune per interleucina-10 i factor de creixement transformador-beta: el paper de les cèl·lules reguladores T［J］． Immunologia, 2006, 117(4): 433-442．

［33］ Liesz A, Suri-Payer E, Veltkamp C, et al. Les cèl·lules T reguladores són immunomoduladors cerebroprotectors clau en l'ictus experimental agut［J］． Nat Med,2009,15(2): 192-199．

［34］ Kamel H, Iadecola C． Interaccions cervell-immune i ictus isquèmic: implicacions clíniques［J］． Arch Neurol, 2012, 69 ( 5): 576-581．

［35］ Carmichael ST． Traduir les fronteres de la reparació cerebral als tractaments: començar a no trencar les regles［J］． Neurobiol Dis,2010,37(2): 237-242．

［36］ Hayakawa K,Qiu J,Lo EH． Accions bifàsiques de la senyalització de HMGB1 en la inflamació i la recuperació després d'un ictus［J］． Ann NY Acad Sci,2010,1207: 50-57．

［37］ Li S, Overman JJ, Katsman D, et al. Un transcriptoma de germinació relacionat amb l'edat proporciona control molecular de la germinació axonal després d'un ictus［J］．. Nat Neurosci,2010,13 ( 12): 1496-1504．

［38］ Zhang ZG, Zhang L, Tsang W, et al. Correlació de l'expressió de VEGF i angiopoietina amb interrupció de la barrera hematoencefàlica i angiogènesi després d'una isquèmia cerebral focal［J］． J Cereb Blood Flow Metab,2002,22(4): 373-392．

［39］ Manoonkitiwongsa PS, Schultz RL, McCreery DB, etc. La neuroprotecció del cervell isquèmic mitjançant el factor de creixement endotelial vascular depèn de manera crítica de la dosi adequada i es pot veure compromesa per l'angiogènesi［J］． J Cereb Blood Flow Metab,2004,24(6): 693-702．