Progrés de la investigació sobre el paper de l'antigen humà R (HuR) de la proteïna d'unió a l'ARN en el càncer de pulmó

Contacte: Audrey Hu (Whatsapp: 008613880143964) Correu electrònic:audrey.hu@wecistanche.com

El càncer de pulmó és la principal causa de mort per càncer, i la seva morbiditat i mortalitat estan a l'avantguarda, afectant greument el temps de supervivència i la qualitat de vida dels pacients. El desenvolupament de noves dianes de cèl·lules tumorals i l'ampliació de la població beneficiària de pacients amb càncer de pulmó s'ha convertit en un tema de recerca candent i difícil en els darrers anys. La proteïna d'unió a l'ARN, l'antigen humà R (HuR) té un paper important en l'aparició i desenvolupament del càncer de pulmó. Pot afectar la transcripció, traducció i síntesi de diversos gens, proteïnes i molècules a les cèl·lules canceroses de pulmó en unir-se a ARNm específic de les cèl·lules canceroses de pulmó. Aquest pas pot promoure la proliferació, diferenciació i apoptosi de cèl·lules canceroses de pulmó i altres funcions biològiques, la qual cosa és de gran importància en el diagnòstic molecular, el tractament i el pronòstic del càncer de pulmó. Aquest article revisarà el progrés de la investigació de les propietats biològiques de l'HuR i la seva interacció amb factors reguladors relacionats en el càncer de pulmó a partir de la literatura nacional i estrangera rellevant.

cistanche

El càncer de pulmó és la principal causa de mort relacionada amb el càncer a tot el món, amb aproximadament 2,1 milions de casos nous i 1,8 milions de morts a tot el món el 2018, que representen l'11,6% i el 18,4% de totes les incidències i morts per càncer, respectivament [1]. La taxa de mortalitat per càncer de pulmó al meu país ocupa el primer lloc entre els tumors malignes, i la 5-taxa de supervivència anual és només del 19,7 per cent [2]. En els darrers anys, gràcies al desenvolupament continu d'estratègies anticancerígenes emergents com la immunoteràpia dirigida i la immunoteràpia, la taxa de mortalitat del càncer de pulmó ha disminuït lleugerament, fet que reflecteix la gran millora dels mètodes de tractament [1]. Cada cop hi ha més estudis que confirmen que el càncer de pulmó és una malaltia impulsada per la mutació gènica, i amb l'aprofundiment continu de la investigació bàsica i clínica, el seu tractament s'ha anat desenvolupant gradualment des de la medicina empírica passada i la medicina basada en l'evidència fins a la medicina individualitzada actual. L'era de la teràpia de precisió. Trobar amb precisió els gens conductors oncogènics i les dianes terapèutiques que condueixen al càncer de pulmó és la base del tractament precís del càncer de pulmó i també és la pedra angular de la realització definitiva d'un tractament personalitzat i precís per als pacients amb càncer de pulmó. Només el tractament individualitzat pot allargar el temps de supervivència dels pacients i millorar encara més la vida dels pacients. qualitat. L'antigen humà R (HuR) que s'uneix a l'ARN s'expressa en diversos teixits i cèl·lules, i les seves funcions són àmplies i s'estudien profundament. Està estretament relacionat amb l'aparició i desenvolupament de diversos tumors, i el seu paper en el càncer de pulmó ha cridat l'atenció de molts estudiosos. Aquest article revisa principalment les característiques biològiques de l'HuR i el progrés de la investigació de la interacció de factors reguladors relacionats en el càncer de pulmó.

Funció biològica de HuR

La proteïna d'unió a l'ARN HuR, també coneguda com el gen 1 de la visió anormal letal embrionària (ELAVL1), regula diverses activitats biològiques implicades a les cèl·lules. HuR és un membre de la família de la visió anormal letal embrionària. També pertany a aquesta família, incloent HuB, HuC i HuD. Aquestes tres proteïnes s'expressen principalment en teixits neuronals. HuR també s'expressa àmpliament en altres cèl·lules del teixit. . Els estudis han informat que HuR pot inhibir el neuroblastoma humà i l'activitat de la telomerasa competint amb les proteïnes específiques del nervi HuB i HuD [3,4]. HuR està estretament relacionat amb l'aparició i desenvolupament d'altres tumors, inclòs el càncer de mama [5,6], càncer de còlon [7], càncer de pròstata [8] i càncer de pulmó [9,10]. HuR és una proteïna llançadora nucleocitoplasmàtica que pot moure's lliurement entre el nucli i el citoplasma. Es deu principalment a la regió HR de la seqüència de llançadora nucleocitoplasmàtica de la proteïna HuR a l'estructura de HuR, que té un paper important en el nucleocitoplasma de transport de HuR. HuR també té un lloc d'unió d'ARNm, que és una altra part important de la seva funció biològica. Durant el procés de llançadora des del nucli fins al citoplasma, s'uneix a un ARNm 3′-UTR específic a través del lloc d'unió de l'ARNm, assegurant la protecció de l'ARNm. estabilitat i traducció. Els estudis actuals han confirmat que el mecanisme llançadora de HuR funciona principalment a través de tres vies de senyalització: p38-MAPK[11], PKC[12] i proteïna quinasa activada per 5'-AMP (AMPK)[13,14].

La funció HuR està regulada principalment per modificacions post-traduccions que alteren la seva localització subcel·lular i la seva capacitat d'unir ARN diana. Aquestes modificacions inclouen la fosforilació, la metilació, la ubiqüitinació, l'acetilació NED i l'escissió proteolítica [15]. En la interacció de diferents ARN, HuR participa principalment en la regulació dels miRNAs del desenvolupament (miR-126), l'homeòstasi cel·lular (miR-126, miR{-92a) i l'angiogènesi patològica (miR{-126). {5}}b, miR-132) [16] . També s'ha confirmat a la literatura que HuR reconeix i s'uneix a ARNm específics, protegeix l'estabilitat dels ARNm i participa en l'empaquetament i el transport d'ARN exosomals. La interacció inversa de la unió de HuR, AGO2 i miRNA afavoreix l'exportació de miRNA des de vesícules extracel·lulars mitjançant la ubiquitinació [17]. Hi ha diferències en la distribució intracel·lular de HuR a les cèl·lules tumorals i a les cèl·lules del teixit normal. Es distribueix principalment al nucli de les cèl·lules del teixit normal i s'expressa a nivells elevats al citoplasma de les cèl·lules tumorals. HuR s'uneix a l'ARNm objectiu de les cèl·lules tumorals, afavoreix l'aparició i el desenvolupament de cèl·lules tumorals i millora els comportaments biològics com la proliferació tumoral, la metàstasi i l'angiogènesi. progressió i metàstasi a distància. Com a regulador central del creixement cel·lular, la inflamació, etc., HuR regula gens, ARNm, miRNA i proteïnes de moltes molècules, inclòs el factor de creixement endotelial vascular (VEGF), la ciclooxigenasa 2 (COX-2), el factor de necrosi tumoral ( TNF), Matrix metaloproteinase (MMP) i Snail, etc., regulen i (o) baixen l'expressió de diverses proteïnes per promoure la supervivència del tumor i la metàstasi.

benefici de cistanche i HuR: anticancerígen

El paper i el mecanisme de HuR en el càncer de pulmó

En els teixits de càncer de pulmó de cèl·lules no petites (NSCLC), HuR es va correlacionar inversament amb l'expressió de la proteïna d'unió a ARE (TTP). En comparació amb mostres de parafina i teixit congelat de pacients amb càncer de pulmó, el nivell de miR-133b es va regular a la baixa en el teixit pulmonar normal i es va correlacionar amb l'expressió tant de HuR com de TTP, que pot afectar el pronòstic dels pacients amb NSCLC [18] . Alguns estudiosos han confirmat que el 40, 9 per cent (54/132) dels exemplars de NSCLC tenen expressió citoplasmàtica de HuR, que s'associa a un augment de la densitat de vasos limfàtics o densitat de microvasos. L'expressió citoplasmàtica de HuR va afectar significativament la supervivència sense recaigudes i la supervivència global. Els estudis d'anàlisi multivariant han demostrat que l'alta expressió citoplasmàtica de HuR és un factor pronòstic independent que afecta la supervivència dels pacients amb càncer de pulmó [19]. L'equip d'investigació de Vigouroux va assenyalar que, en comparació amb el teixit pulmonar normal, es va trobar una tinció citoplasmàtica HuR més alta en el teixit del càncer de pulmó (P<0.001), but="" it="" was="" not="" correlated="" with="" survival.="" further="" studies="" found="" that="" methyl="" (r217)="" hur="" levels="" were="" significantly="" correlated="" with="" both="" intracytoplasmic="" hur="" staining=""><0.001) and="" overall="" survival="" (p="0.01)." furthermore,="" hur-related="" ki-67="" and="" minichromosome="" maintenance="" protein="" 6="" (mcm6)="" are="" markers="" of="" poor="" prognosis="" in="" nsclc="">

Durant l'aparició i el desenvolupament del càncer de pulmó, HuR té funcions reguladores sobre diverses molècules del microambient tumoral, que estan estretament relacionades amb el creixement, la metàstasi i l'angiogènesi de les cèl·lules canceroses de pulmó. El cargol pot regular la inducció de la transició epitelial-mesenquimal (EMT), i el seu mecanisme principal és que HuR reconeix i s'uneix al lloc 3′-UTR de l'ARNm del cargol, estabilitza i augmenta el nivell de transcripció del cargol i afavoreix la síntesi del cargol. , de manera que en els tumors Snail s'expressa molt a les cèl·lules, i l'alt nivell d'expressió de Snail pot promoure l'EMT del càncer de pulmó a través de la via de senyalització Smad1-Akt-GSK3, augmenta molt la capacitat de migració i invasió de les cèl·lules del teixit del càncer de pulmó i millorar la taxa de metàstasi a distància del càncer de pulmó [21]. HuR també està estretament relacionat amb la COX-2 a les cèl·lules canceroses de pulmó. HuR té un efecte positiu sobre la COX-2. En unir-se als llocs corresponents dels altres, estabilitza l'ARNm del dany i la degradació, augmenta el nivell de transcripció i actua conjuntament sobre els tumors per beneficiar-ne el creixement. HuR no només té un efecte sobre la COX-2, sinó que també té el mateix efecte sobre el VEGF. En combinar-se amb l'ARNm 3'-UTR de VEGF, afavoreix l'expressió de VEGF, promovent així l'angiogènesi [22]. També s'ha informat que l'ARN CASC9 sense codificació llarga promou l'expressió de CDC6 en unir-se a HuR, afavorint així la progressió de NSCLC [9]. Crabp2 promou la metàstasi de cèl·lules de càncer de pulmó mitjançant la via de transducció del senyal de HuR i integrina 1-FAK-ERK [23]. El llarg ARN no codificant FENDRR redueix l'expressió del gen 1 de resistència a múltiples fàrmacs (MDR1) mitjançant la unió competitiva amb la proteïna d'unió a l'ARN HuR, atenuant així les propietats de les cèl·lules mare de les cèl·lules NSCLC [10]. HuR manté les propietats de les cèl·lules mare de les cèl·lules canceroses de pulmó regulant l'eix entre miR-873/CDK3 i miR{-125a-3p/CDK3 [24]. Després de l'activació del receptor del factor de creixement epidèrmic (EGFR) objectiu del càncer de pulmó, la UDP-glucosa 6-deshidrogenasa (UGDH) es fosforila a la tirosina 473 a les cèl·lules de càncer de pulmó humà. La UGDH fosforilada interacciona amb HuR i converteix la UDP-glucosa en àcid UDP-glucurònic, atenuant la inhibició mediada per UDP-glucosa de l'associació de HuR amb l'ARNm de caragol, millorant així l'estabilitat de l'ARNm de caragol. L'augment de la producció de caragol inicia l'EMT, que promou la metàstasi de les cèl·lules canceroses de pulmó [25]. Es pot veure que HuR no només participa en l'EMT de cèl·lules canceroses de pulmó i promou la metàstasi de les cèl·lules canceroses de pulmó, sinó que també participa en la reordenació del metabolisme energètic de les cèl·lules canceroses de pulmó, donant suport eficaçment a la proliferació i supervivència de les cèl·lules canceroses de pulmó.

Perspectives terapèutiques de HuR en càncer de pulmó

La resistència de les cèl·lules tumorals a diversos fàrmacs terapèutics i dianes moleculars és un problema important a què s'enfronta la investigació actual del càncer. La disminució de l'expressió HuR pot inhibir la síntesi de proteïnes Bim i l'expressió funcional. El nivell d'expressió Bim està relacionat amb l'eficàcia de la teràpia EGFR-TKI en pacients amb càncer de pulmó i condueix a la resistència dels pacients amb càncer de pulmó mutant EGFR als inhibidors de la tirosina cinasa. Per tant, la sobreexpressió de HuR pot restaurar la sensibilitat de les cèl·lules NSCLC a gefitinib [26]. Alguns estudis han trobat que la regulació a la baixa del gen supressor de tumors Scribble millora la resistència als medicaments mitjançant l'acumulació de Snail, que és un factor de transcripció important en el procés EMT. La pèrdua de la funció Gargot activa la funció de HuR afavorint la seva translocació del nucli al citoplasma. HuR pot reconèixer elements rics en AU de l'ARNm que codifica el cargol, regulant així la traducció del cargol. A més, la pèrdua de translocació HuR induïda per Gargots media l'acumulació de caragols activant la via p38 MAPK [27]. Per tant, HuR està implicat en la resistència als fàrmacs de les cèl·lules tumorals mitjançant la regulació de Scribble i Snail.

L'inhibidor de molècules petites CMLD-2 contra HuR s'adreça selectivament a les cèl·lules canceroses de pulmó, donant lloc a pertorbacions mitocondrials, activació de la caspasa-9 i caspasa-3 i la divisió de la poli(ADP-ribosa) polimerasa (PARP). ) en cèl·lules canceroses. Una exploració addicional del mecanisme de CMLD-2 dirigit a les cèl·lules canceroses i la millora de la seva eficàcia proporcionarà una base teòrica per al desenvolupament de la teràpia de molècules petites dirigides a HuR, que s'espera que s'apliqui a la pràctica clínica [28]. Els investigadors desenvolupen i apliquen un sistema de lliurament de fàrmacs de nanopartícules multifuncional que utilitza poliamida amida (PAMAM) per combinar el lliurament de fàrmacs quimioterapèutics (cisplatí) i petit ARN interferent (siRNA) d'ARNm de HuR a les cèl·lules de càncer de pulmó, juntament amb la funcionalització de nanopartícules d'àcid fòlic com a objectiu. - Règim de teràpia d'unió per a cèl·lules de càncer de pulmó que sobreexpressen els receptors de folat. El lliurament de nanopartícules de siRNA i combinació de fàrmacs antitumorals per al tractament del càncer de pulmó pot reduir significativament els efectes adversos dels fàrmacs antitumorals sobre les cèl·lules epitelials pulmonars normals [29,30]. Muralidharan et al. [31] va utilitzar un model de ratolí immunodeficient de càncer de pulmó per explorar l'eficàcia de les nanopartícules de liposomes HuR siRNA dirigides als receptors de transferrina en el tractament del càncer de pulmó. Els resultats van mostrar que siRNA podria lliurar específicament siRNA HuR a les cèl·lules de càncer de pulmó, els nòduls de càncer de pulmó dels ratolins es van reduir significativament i els nivells d'expressió de HuR, Ki-67 i CD31 es van reduir significativament, cosa que indica que la combinació de siRNA HuR i el sistema de lliurament dirigit és un mètode molt prometedor per al tractament del càncer de pulmó.

Tractament del càncer de pulmó: Cistanche ihuR

Resumir

El càncer de pulmó és un dels tumors malignes més freqüents. Tant el càncer de pulmó de cèl·lules petites com el NSCLC estan regulats per molts factors relacionats amb el desenvolupament del tumor, i aquests factors es complementen i actuen conjuntament sobre els teixits tumorals per promoure l'aparició i el desenvolupament del càncer de pulmó. Com a proteïna de transconnexió, HuR interacciona amb una varietat de factors reguladors del càncer de pulmó per augmentar l'expressió transcripcional de proteïnes diana o gens diana, cosa que és beneficiosa per a la colonització i el creixement de cèl·lules canceroses de pulmó. Basant-se en l'estudi en profunditat de HuR, per trobar gens i proteïnes estretament relacionats amb HuR en l'aparició i desenvolupament del càncer de pulmó, utilitzeu HuR com a objectiu per tractar el càncer de pulmó, regular a l'alça o a la baixa la influència corresponent. factors, bloquegen la proliferació i metàstasi del càncer de pulmó i redueixen la proliferació i metàstasi del càncer de pulmó. Aporta un nou evangeli als pacients amb càncer de pulmó.

Nota: el cistanche és una herba medicinal tradicional que s'utilitza per tractar càncer i tumors. Cistanche conté els principals ingredients efectius de l'echinacòsid i l'acteòsid que poden estimular la proliferació de cèl·lules i reduir l'apoptosi cel·lular. Aquests glucòsids feniletanoides de cistanche tenen la funció antiinflamatòria i poden matar eficaçment les cèl·lules tumorals/cànceroses.

referències:

1. SiegelRL, MillerKD, FuchsHE, et al. Estadístiques de càncer, 2021[J]. CA Cancer J Clin, 2021, 71(1): 7-33. DOI: 10.3322/caac.21654.

2. ZengH, ChenWQ, ZhengRS, et al. Canviar la supervivència del càncer a la Xina durant 2003-15: una anàlisi conjunta de 17 registres de càncer basats en la població[J]. Lancet Glob Health, 2018, 6(5): e555-e567. DOI: 10.1016/S2214-109X(18)30127-X.

3. ChengX, GuX, XiaT, et al. HuB i HuD reprimeixen l'activitat de la telomerasa dissociant HuR de TERC [J]. Nucleic Acids Res, 2021, 49(5): 2848-2858. DOI: 10.1093/nar/gkab062.

4. TangH, WangH, ChengXL, et al. Correcció de l'autor: HuR regula l'activitat de la telomerasa mitjançant la metilació de TERC [J]. Nat Commun, 2018, 9(1): 2721. DOI: 10.1038/s41467-018-05213-5.