Empagliflozina en adults amb malaltia renal crònica (ERC): evidència actual i lloc en la teràpia

Resum:Malaltia renal crònicales directrius i la teràpia modificadora de la malaltia han experimentat un canvi espectacular en els últims 5 anys. La classe de medicaments inhibidors de SGLT2 s'ha catapultat dels medicaments per a la gestió de la hiperglucèmia amalaltia cardiovascular i renalteràpies de millora. Assajos múltiples mirant dedicatsefectes cardiovasculars i renalshan donat resultats favorables. Aquesta revisió tindrà com a objectiu l'empagliflozina i l'apassionant viatge que ha fet al llarg d'aquest camí. S'ha estudiat l'empagliflozinahiperglucèmia, cardiovascular, ipunts finals durs del resultat renal. Tots dospacients amb diabetisi sense s'han estudiat amb rigor i han mostrat resultats sorprenents. Es mostraran les principals implicacions per als pacients amb empagliflozina. S'espera molt que futurs estudis i direccions s'afegeixin al coneixement creixent de la classe d'inhibidors de SGLT2, així com descobrin possibilitats perquè nous estats de malaltia es beneficiïn de l'empagliflozina.

Paraules clau: empagliflozina, SGLT2,malaltia renal crònica, malaltia cardiovascular, diabetis, malaltia renal en fase terminal

FEU CLIC AQUÍ PER CONÈIXER UNA NOVA FORMULACIÓ D'HERBES DE CISTANCH PER AL TRACTAMENT DE LA ERC

Introducció

Hiperfiltracióés la força motriu que condueix les nefrones a la glomeruloesclerosi i que finalment provocamalaltia renal crònica(ERC) i fase finalmalaltia de ronyó(ESKD). Per tant, ha estat intuïtiu que la disminució de la hiperfiltració és el paradigma principal per frenar la progressió de la CKD.

Fa una mica més de 2 dècades, vam presenciar per primera vegada els assajos històrics amb una classe de fàrmacs, els inhibidors de renina-angiotensina-aldosterona (RAASi) que van abordar aquest paradigma i van obrir el camí cap a com hem gestionat pacients amb malaltia renal diabètica (DKD). , com a mitjà per frenar la progressió de la CKD. Des d'aleshores, aquest espai ha estat en silenci fins a la recent introducció d'una nova classe de terapèutica, els inhibidors del cotransportador de sodi i glucosa 2 (SGLT2i). Els EUAAdministració de Menjar i Medicaments(FDA) va aprovar el primer SGLT2ii a principis de 2013, seguit de l'informe d'assaigs obligatoris de seguretat cardiovascular. En general, els assaigs reportats fins ara mostren que SGLT2i no augmenta el risc cardiovascular (CV). Diversos d'aquests SGLT-2i s'han associat amb reduccions clínicament significatives dels esdeveniments cardiovasculars importants (MACE) i la mort CV. L'empagliflozina va demostrar la reducció de la mortalitat per totes les causes i altres assaigs de seguretat SGLT2i van reportar reduccions de la insuficiència cardíaca congestiva (CHF). En aquests assaigs, hi va haver una reducció impressionant del risc de punts finals de ronyó dur (ESKD, necessitat de diàlisi o duplicació de la creatinina sèrica [DSC], o mort), amb reduccions del risc relatiu entre el 40% i el 24%.1,2. les reduccions, juntament amb els efectes de SGLT2i sobre els resultats cardíacs, són molt més grans que les obtingudes amb RAASi. En els assajos anteriors de seguretat CV, els punts finals renals eren secundaris o només exploratoris. Des d'aleshores, s'han publicat diversos assaigs que estudien els punts finals específics del ronyó.1,2 Aquesta revisió destacarà la farmacologia, la seguretat i l'eficàcia, i els resultats clau dels assajos recents de SGLT2i, en particular, Empagliflozin, i els últims desenvolupaments.

Farmacologia del cotransportador de sodi-glucosa (SGLT)

Els glomèruls renals normalment filtren aproximadament 120-180 grams de glucosa del plasma cada dia, però menys de 0,5 grams s'excreten a l'orina. Se sap que la glucosa es filtra lliurement al glomèrul i després es reabsorbeix al túbul contornejat proximal (PCT). La capacitat màxima de reabsorció de glucosa renal (TmG) es calcula a 375 mg/min i la glucosa es filtra a 125 mg/min o 180 mg/dia, en l'ésser humà mitjà (suposant una taxa de filtració glomerular estimada (eGFR) normal). A més, la glucosúria apareix quan la glucèmia supera els 180 mg/dL en pacients amb diabetis mellitus tipus 1 o tipus 2 i aquest fenomen es desenvolupa perquè la càrrega de glucosa filtrada supera la TmG que condueix a la glucosúria.

En fisiologia renal, la glucosa no es pot reabsorbir a través de les parets del PCT, per la qual cosa requereix l'assistència del transport de glucosa per part dels cotransportadors presents al PCT. Els cotransportadors de glucosa de sodi, SGLT1 i SGLT2 són membres de la família de gens SLC5, una subdivisió dels cotransportadors de sodi. SGLT1 s'expressa predominantment a l'intestí prim i en menor mesura als ronyons, especialment a l'escorça, mentre que SGLT2 està present a l'escorça renal3. SGLT2 està present al primer i segon segments (S1 i S2) de la PCT i És responsable del 90% de la reabsorció de glucosa. SGLT1 està present majoritàriament a la membrana luminal del segment S3.4 Aquest cotransportador a S1 té una gran capacitat/baixa afinitat mentre que a S2 i S3, té un cotransportador de glucosa/galactosa d'alta afinitat i baixa capacitat. Les proteïnes SGLT enganxen la bomba de Na/K ATPasa localitzada a la membrana basolateral que condueix a una disminució de la concentració intracel·lular de sodi aconseguint un gradient de sodi que genera un gradient de baixada per transportar una molècula de glucosa contra el gradient de glucosa amunt a la membrana apical del PCT. . Les proporcions de cotransport de sodi i glucosa dins de la cèl·lula són 1:1 i 2:1 per a SGLT2 i SGLT1, respectivament.5 Aquest posteriorment és transferit a la sang pels transportadors de glucosa, GLUT1 i GLUT2, que estan presents a la membrana basolateral de el PCT.

Els SGLT2i són una classe de fàrmacs que afavoreixen l'excreció renal de glucosa induint la glucosúria, disminuint tant la TmG com el llindar de reabsorció de glucosa, i encara que no són agents de primera classe per al tractament de la diabetis tipus 2, s'han convertit en un important component en el maneig de pacients amb diabetis, així com en pacients amb insuficiència cardíaca i ERC, tal com es descriu a continuació

SGLT2 intercedeix en la reabsorció del 90% de la glucosa filtrada, tanmateix, SGLT2i només augmenta la glucosúria aproximadament un 50% de la càrrega de glucosa filtrada. Aquest fenomen té lloc perquè SGLT1 situat majoritàriament a S2 i S3, opera per sota de la seva capacitat de transport màxima donat que l'SGLT2 ja va reabsorbir el 90% de la glucosa filtrada.4 Així, quan s'inhibeix SGLT2, això es tradueix en el lliurament d'un gran càrrega de glucosa al transportador SGLT1 que, en aquest punt, es troba a la seva plena capacitat de reabsorció, la qual cosa pot explicar per què veiem menys del 50% de la glucosa filtrada a l'orina. Actualment, les classes de fàrmacs SGTL2i no estan aprovades per al seu ús en pacients amb diabetis mellitus tipus 1. Hi ha por d'acidosi metabòlica i possible cetoacidosi amb l'exposició a SGLT2i. Aquests pacients no s'han inclòs als assaigs principals i les dades no es poden extrapolar a aquest grup.

Característiques farmacològiques de l'empagliflozina

Empagliflozin is an SGLT2 inhibitor with a higher selectivity for SGLT2 over SGLT1 (over >2500 vegades). La seva biodisponibilitat és al voltant del 75% i s'absorbeix ràpidament després de l'administració oral. L'empagliflozina té un Tmax d'1,5 hores i s'uneix a les proteïnes en un 86% i la seva vida mitjana (T1/2) és de 13 hores i s'elimina principalment per la via fecal (40%) i renal (55%). .5.

Després d'iniciar un SGLT2i, normalment hi ha una disminució de l'eGFR, un efecte que és reversible amb el temps o després d'aturar el medicament. Diversos models d'hiperfiltració relacionada amb la diabetis han demostrat que l'augment de la natriuresi distal a la màcula densa activa la retroalimentació tubuloglomerular, probablement a través d'un mecanisme relacionat amb l'adenosina, però, això ha estat debatut per altres troballes que suggereixen que l'efecte principal és la vasodilatació postglomerular. més que la vasoconstricció preglomerular.6 Això pot explicar la disminució dels efectes de la microalbuminúria acompanyats observats amb aquestes classes de medicació. Altres efectes positius a llarg termini es poden explicar per una reducció de la pressió intraglomerular.7

En individus sans, s'ha demostrat que l'empagliflozina s'absorbeix ràpidament després d'administrar-se per via oral. Els augments de l'exposició a l'albúmina urinària semblen ser proporcionals a la dosi en el rang de dosis d'empagliflozina (0,5-800 mg). S'han informat troballes similars amb dosis d'entre 1 i 100 mg en pacients japonesos sans.8 Aquestes troballes es poden explicar perquè els individus japonesos generalment tenen menys pes. També s'ha observat que quan l'empagliflozina s'administra amb aliments, hi ha un lleuger retard en l'absorció, tot i que la Cmax era més baixa en condicions d'alimentació que quan el fàrmac s'administra en condicions de dejuni, aquestes troballes semblaven no ser clínicament significatives i el fàrmac. es pot administrar amb aliments.

S'ha informat que les concentracions plasmàtiques d'empagliflozina a dosis més altes, com ara 100 mg, es poden detectar fins a 72 hores. A més, la FDA i segons les directrius de la Conferència Internacional sobre Harmonització (ICH)9, recomana que els assajos clínics implementin estratègies i recullin dades en una regió per determinar si hi ha diferències en els factors ètnics en altres regions. Per exemple, no hi ha diferències en els paràmetres farmacocinètics entre egipcis i alemanys blancs i no cal ajustar la dosi en aquestes poblacions10 quan s'administren 25 mg d'empagliflozina.

Estudis d'hiperglucèmia per a empagliflozina

Als 2010 mitjans, SGLT2i inclosa l'empagliflozina es va sotmetre a assaigs clínics com a teràpia hiperglucèmica. En aquell moment, els pacients amb ERC avançada van ser exclosos dels assaigs de fase 1 relacionats amb la seguretat i la tolerabilitat.11 Hem seleccionat assaigs històrics que van ajudar a establir la validesa, la seguretat i l'eficàcia de l'empagliflozina. L'assaig clínic de 2013 EMPA-REG MONO Fase 3 va aleatoritzar adults amb hemoglobina glicosilada (HbA1c) del 7 al 10% sense cap teràpia prèvia amb placebo, sitagliptina o dosis de 10 o 25 mg d'empagliflozina. En comparació amb el placebo, l'empagliflozina va disminuir l'A1c en un 0,74 i un 0,85% depenent de la dosi, que va ser una diferència estadísticament significativa comparable a la diferència del 0,73% observada amb la sitagliptina. Com a criteris d'eficàcia secundaris, els investigadors van descobrir que la pressió arterial sistòlica es va reduir en una mitjana de 3,7 mmHg i el pes corporal es va reduir en una mitjana de 2,5 kg (en el grup de dosificació de 25 mg), cosa que va ser significativa en comparació amb la sitagliptina i el placebo.12 el pes va ser coherent a l'assaig EMPA-REG MET de 2014, en què es va afegir empagliflozina a la metformina, amb una reducció similar de pes de 2,5 kg en el grup de 25 mg.13 En aquest assaig, la pressió arterial sistòlica com a resultat exploratori es va reduir mitjançant un mitjana de 4,8 mmHg en el grup de dosis de 25 mg.

Després d'EMPA-REG MONO i EMPA-REG MET, assajos addicionals van demostrar l'eficàcia de l'empagliflozina com a teràpia complementària a metformina i sulfonilurea (EMPA-REG METSU14) i pioglitazona (EMPA-REG PIO15), fent que el SGLT2i sigui ben establert. opció de medicació de segona i tercera línia per a pacients amb diabetis. En particular, l'addició d'empagliflozina a la sulfonilurea va augmentar la incidència d'esdeveniments d'hipoglucèmia informats, però la incidència d'hipoglucèmia no va augmentar quan es va combinar amb pioglitazona. Tots dos assaigs van demostrar una disminució de la pressió arterial sistòlica i del pes corporal en pacients que utilitzaven empagliflozina en comparació amb la sulfonilurea o la pioglitazona soles.

L'últim cas d'èxit de l'empagliflozina com a teràpia per a la hiperglucèmia va ser la publicació de 2015 de l'assaig EMPA-REG BASAL.16 Aquest estudi va incloure pacients amb diabetis controlada de manera subòptima (HbA1c > 7%) malgrat la insulina basal i, en alguns pacients, l'ús concomitant de metformina o sulfonilurea. En pacients inscrits a les 18 setmanes, l'HbA1c va disminuir un 0,7% amb l'addició d'empagliflozina 25 mg en comparació amb el 0,1% del placebo. Aquest efecte es va reduir lleugerament a la setmana 78, ja que es va permetre als investigadors augmentar la insulina basal si calia després de la setmana 18, però encara es va observar una millora significativa de l'A1c. Com en estudis anteriors, l'addició d'empagliflozina va mostrar una disminució significativa del pes corporal a dosis de 10 o 25 mg, però només es va observar una disminució estadísticament significativa de la pressió arterial sistòlica amb la dosi de 10 mg.

En general, l'empagliflozina va sorgir com una opció de tractament raonable per als pacients amb diabetis, ja sigui com a monoteràpia, com a teràpia addicional sense insulina o com a complement a la teràpia amb insulina. Les recomanacions de l'Associació Americana de Diabetis es van ampliar el 2020 per especificar que els pacients amb diabetis tipus 2 amb malaltia cardiovascular ateroscleròtica o malaltia renal haurien de tenir un agonista SGLT2i o GLP-1 com a part de la seva estratègia per reduir la glucosa. Cal assenyalar, però, que aquesta recomanació es va afegir com a resposta als assaigs (que es comentaran més endavant) que demostren una millora del risc cardiovascular i renal en aquesta població de pacients.

La majoria dels assaigs van demostrar una major incidència d'infeccions urinàries o del tracte genital amb l'ús d'empagliflozina, que ha estat una crítica important a SGLT2i. És molt important tenir en compte que els pacients amb eGFR<30mL/min/m2 were excluded from these earlier hyperglycemia trials. When comparing the different SGLT2i medications, the side effects do appear to be a class effect and all patients need to be warned of potential infection risk and hypovolemia.17

Estudis renals per a SGLT2i i Empagliflozin

Els beneficis renals de SGLT2i s'han descobert anteriorment en tots els estudis cardiovasculars, com a resultats secundaris (EPMA REG, CANVAS18) i es discutiran més endavant a la secció cardiovascular d'aquesta revisió. El primer assaig que va abordar els resultats renals com a resultat primari va ser l'assaig CREDENCE en 2{{20}}19,1 CREDENCE aleatoritzat 4401 pacients amb DM2, ERC (eGFR 30- Menys de o igual a 90 mL/min/1,73 m2 ) i albuminúria (300–5{000 mg/g), que han estat estables amb renina– bloqueig del sistema d'angiotensina durant 4 setmanes o més per rebre Canagliflozin 100 mg o placebo. L'estudi es va aturar aviat després d'una anàlisi provisional amb un seguiment mitjà de 2,62 anys. La canagliflozina va provocar una reducció del risc relatiu del 30% del resultat primari compost (ESKD, duplicació del nivell de creatinina sèrica o mort per causes renals o cardiovasculars). El grup de canagliflozina també va tenir un risc un 31% menor de mort cardiovascular, infart de miocardi o ictus (HR 0,80; IC 95%, 0,67 a 0,95; P=0,01) i hospitalització per insuficiència cardíaca (HR 0,61; 95). % IC, 0,47 a 0,80; P <0,001).

Amb aquests beneficis renals clars de la canagliflozina en pacients amb ERC albuminúrica amb DM2, el segon assaig de resultats renals amb dapagliflozina es va publicar el 2020. El DAPA-CKD va aleatoritzar 4304 pacients amb ERC (eGFR 25-75 ml/min/1,73 m2), amb o sense diabetis, albuminúria (200 a 5{{ 49}}0{0 mg/g), que han estat estables amb el bloqueig del sistema renina-angiotensina durant 4 setmanes o més per rebre dapagliflozina 10 mg o placebo.2 Una vegada més, l'estudi es va aturar abans a causa de l'eficàcia. El grup Dapagliflozin va tenir una reducció del risc relatiu del 44% d'un compost primari d'una disminució sostinguda del FG estimat d'almenys un 50%, ESKD o mort per causes renals o cardiovasculars (HR 0,56, IC del 95%, 0,45 a 0,68; P). <0,001). Els beneficis cardiovasculars de la dapagliflozina, o la classe SGLT2i, eren clarament evidents amb una reducció del risc relatiu del 29% d'un compost de mort per causes cardiovasculars o hospitalització per insuficiència cardíaca. L'efecte de la dapagliflozina va ser sorprenentment similar en pacients amb ERC amb o sense diabetis. Els assaigs principals amb diferents SGLT2i es poden veure a la figura 1. Un altre assaig del món real que va analitzar els resultats renals amb l'ús de SGLT2i va ser CVD-REAL 3.19 Aquest assaig d'observació va mostrar que l'ús de SGLT2i es va associar amb una disminució de l'eGFR (diferència de pendent per a SGLT2i vs. altres fàrmacs hipoglucemiants 1,53 ml/min/1,73 m2 per any, IC del 95% 1,34–1,72, p <0,0001) i una menor incidència d'esdeveniments renals importants (índex de risc 0,49, IC del 95% 0,35–0,67; p < 1,000, p < 1). . A més, aquestes troballes van ser coherents entre subgrups i diferents regions del món.

Recentment es va publicar un assaig de resultats renals específics de l'empagliflozina (EMPA-RENY).

The EMPA-KIDNEY is the third of the kidney outcome trials for the SGLT2i class. EMPA-KIDNEY randomized 6609 patients to empagliflozin 10mg, versus placebo, to test its effect on kidney disease progression (ESKD, a sustained eGFR below 10mL/min/1.73m2, kidney death, or a sustained ≥40% decline in eGFR) and cardiovascular death.20 EMPA-KIDNEY included patients with more advanced CKD without albuminuria (eGFR > 45 down to 20mL/min/1.73m2 ) or patients with CKD stage 1–3a (eGFR 45->90 mL/min/ 1,73 m2 ) amb proporció albúmina: creatinina urinària Major o igual a 200 mg/g (o proporció proteïna: creatinina Major o igual a 3 {{30}}0 mg/g). L'edat mitjana va ser de 63,8 anys, el 54% no tenia antecedents de DM i el FGe mitjà va ser de 37,5 ml/min/1,73 m2. Amb una mitjana de 2,0 anys de seguiment, la progressió de la malaltia renal o la mort per causes cardiovasculars es va produir en 432 de 3304 pacients (13,1%) en el braç amb empagliflozina i en 558 de 3305 pacients (16,9%) en el braç placebo (risc). ràtio, 0,72; interval de confiança del 95% [IC], 0,64 a 0,82; P <0,001). Els resultats també van ser consistents entre pacients amb i sense diabetis. Aquestes dades eren comparables als beneficis anteriors de resultats durs dels assaigs de canagliflozina i dapagliflozina. Aquestes dades es van presentar a la reunió de la Setmana del Ronyó de la Societat Americana de Nefrologia 2022 amb gran empenta i il·lusió.

Figura 1 Assajos clínics seleccionats d'inhibidors de SGLT2 en ECV i ERC. * Significatiu per a mort CV o HHF, però no per a MACE. Amb permís de Jefferson Triozzi. Disponible a: https://www.grepmed.com/images/12169/ebm-table-inhibitors-cvd-visualabstract. Abreviatures: ASCVD, malaltia cardiovascular ateroscleròtica; DM2, diabetis mellitus tipus 2; CKD, malaltia renal crònica; eGFR, taxa de filtració glomerular estimada; CV, cardiovascular; IM, infart de miocardi; SCr, creatinina sèrica; ESKD, malaltia renal en estat final; IC, insuficiència cardíaca; GDMT, teràpia mèdica dirigida per directrius; MACE, esdeveniments cardíacs adversos importants; HHF, hospitalització per insuficiència cardíaca.

Els inhibidors de SGLT2 s'estan convertint i haurien de ser un tractament de primera línia, juntament amb els bloquejadors del RAAS, per al maneig de pacients amb ERC donats els seus beneficis cardiorenals. La seva seguretat es continua confirmant amb assaigs aleatoris més grans. Concretament, el tema de l'amputació i la fractura que es va veure anteriorment a l'assaig CANVAS, ara està en línia amb el placebo de l'assaig DAPA-CKD i EMPA-RENY. Les infeccions micòtiques i del tracte urinari segueixen sent un problema, però una millor detecció i seguiment amb experiència d'ús real hauria de fer que aquests problemes siguin menys freqüents.

Servei de suport:

Correu electrònic:wallence.suen@wecistanche.com

WhatsApp/Tel:+86 15292862950}

Botiga:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop