RhoGTPases i inflamasomes: guardians de la immunitat activada per l'efector

Resum

Els patògens han desenvolupat estratègies intel·ligents per envair els hostes i segrestar les seves respostes immunes. Una d'aquestes estratègies és l'orientació de les RhoGTPases hoste per toxines o factors de virulència per segrestar els processos dinàmics i immunitaris del citoesquelet. En resposta a aquest atac microbià, l'hoste ha desenvolupat una estratègia elegant per controlar la funció dels factors de virulència i les toxines detectant l'activitat anormal de les RhoGTPases. Aquesta estratègia immune innata de detectar l'efector bacterià dirigit a RhoGTPasa sembla ser un exemple de bona fe d'immunitat activada per efector (ETI). Aquí, revisem els mecanismes descoberts recentment pels quals l'amfitrió pot detectar l'activitat d'aquestes toxines mitjançant receptors NOD i NOD (NLR).

És molt important millorar la nostra immunitat en la vida diària. La infecció per virus sovint trenca la vostra defensa a través de la disminució de la immunitat. Així, a més de l'exercici diari, també podem prendre suplements dietètics, com l'extracte de Cistanche deserticola, que és ric en una varietat d'aminoàcids, polisacàrids i peroxidases diferents, que poden estimular el sistema immunitari del cos i millorar el sistema immunitari. . La funció immune del cos. Segons estudis humans, Cistanche també pot protegir els ronyons i mantenir la funció renal estabilitzant la membrana basal glomerular, reduint la taxa de filtració glomerular i inhibint la formació de proteïnes d'unió a la serotonina.

Feu clic per conèixer els beneficis de la cistanche tubulosa

Introducció

La detecció de microbis pel sistema immunitari innat és fonamental per a la immunitat de l'hoste. Estudis recents han posat de relleu el paper del control immune innat de l'activitat de RhoGTPases per detectar factors de virulència dirigits a RhoGTPases. Això contrasta amb la detecció de patrons moleculars associats a microbis (MAMP) mitjançant receptors de reconeixement de patrons (PRR) que controlen els motius estructurals dels microbis [1]. La detecció de factors de virulència dirigits a RhoGTPases es basa en la detecció de l'activitat anormal de les RhoGTPases hoste. Aquesta característica està relacionada amb la immunitat activada per efectors (ETI) que va sorgir inicialment dels estudis de fitopatologia [2, 3]. Tots dos sistemes tenen un paper crític: mentre que la detecció de motius estructurals microbians expressats per la majoria de microbis permetria detectar tot tipus de microbis, la detecció de factors de virulència microbiana expressats pels patògens permetria una resposta immune augmentada específicament contra els patògens.

Es va proposar ETI per controlar la funció dels factors de virulència microbiana (és a dir, efectors i toxines) detectant la seva activitat [3–7]. Durant els darrers 10 anys, una contribució important a la identificació d'ETI en animals va provenir de l'estudi de factors de virulència dirigits a RhoGTPases i la seva interacció amb sensors immunitaris innats com els membres de la família NOD i els receptors semblants a NOD (NLR).

Més de 30 factors de virulència tenen com a objectiu les RhoGTPases [8, 9]. La família RhoGTPase de mamífers consta d'uns 20 membres, i les subfamílies més ben caracteritzades són Rho, Rac i Cdc42 [10]. Les proteïnes Rho són interruptors moleculars que controlen una àmplia gamma de processos cel·lulars, com ara la inflamació, la mort cel·lular i l'homeòstasi dels teixits [11]. Les mutacions de RhoGTPases o la desregulació de les seves activitats s'han relacionat amb deficiències immunitàries, trastorns neurològics o càncers [12–14]. Primer es va demostrar que l'orientació de RhoGTPases per factors de virulència confereix als patògens un avantatge selectiu en contrarestar les respostes immunitàries innates. Això inclou la inhibició de la fagocitosi i la migració, així com la modulació de les vies immunitàries innates [15]. Els patògens han desenvolupat múltiples estratègies per manipular el cicle RhoGTPasa. Aquestes es poden dividir en 2 grups: les toxines que activen la RhoGTPasa i les RhoGTPases que inactiven les toxines. Aquí, revisem el mecanisme molecular pel qual el sistema immunitari de l'hoste detecta els factors de virulència que tenen com a objectiu les RhoGTPases i discutim les implicacions d'aquests mecanismes de detecció.

Toxines dirigides a RhoGTPasa i factors de virulència: segrest de senyalització cel·lular

Les RhoGTPases són un dels objectius preferents dels factors de virulència, probablement pel seu paper crític en les respostes immunitàries innates. Les RhoGTPases són reguladors crítics de la resposta immune innata mitjançant la seva contribució a la fagocitosi i la migració, així com la producció d'espècies reactives d'oxigen mitjançant la NADPH oxidasa [16]. Les RhoGTPases ciclen entre un estadi actiu lligat a GTP i un estadi inactiu unit al GDP que està regulat per la proteïna activadora de GTPasa (GAP), el factor d'intercanvi de nucleòtids de guanina (GEF) i l'inhibidor de la dissociació de nucleòtids de guanosina (GDI) [17].

Els bacteris utilitzen 2 tipus d'estratègies per manipular les RhoGTPases hostes: (1) utilitzen factors de virulència que imiten els reguladors de RhoGTPases (GAP, GEF o GDI); i (2) utilitzen factors de virulència dotats d'activitats enzimàtiques que modifiquen RhoGTPases hoste [18]. Aquestes modificacions donen lloc a l'activació o la inhibició de les RhoGTPases, ambdues afecten el citoesquelet d'actina i l'absorció bacteriana per part de cèl·lules fagocítiques o no fagocítiques. Els avantatges de manipular RhoGTPases per a patògens s'han estudiat àmpliament [19-21]. Aquí, passant pel mirall, descriurem com aquestes manipulacions de RhoGTPases són detectades pel sistema immunitari innat.

Sensació de l'activació de RhoGTPase per desencadenar una resposta antimicrobiana transcripcional

L'activació microbiana de RhoGTPases indueix la transcripció de citocines proinflamatòries i gens que codifiquen quimiocines. Curiosament, s'ha trobat que el factor de virulència de Salmonella SopE, un GEF per a Rac i Cdc42, activa diferents vies de senyalització que convergeixen en la transcripció gènica. En primer lloc, la Salmonella que expressa SopE i SopE2 activen JNK, p38 i Erk MAPK, donant lloc a l'activació de NF-κB [22].

Curiosament, en activar Rac1 i Cdc42, es va demostrar que SopE desencadena l'activació de NOD1 i Rip2 que impulsa la producció de citocines [23]. Més recentment, s'ha trobat que SopE activa un eix Cdc42-Pak1 que condueix a l'activació de NF-κB depenent de TAK1- i TRAF6-[24]. Es necessitarien més estudis per determinar si aquestes 3 vies estan interrelacionades o es produeixen per separat durant la infecció. Un exemple interessant d'una resposta antimicrobiana desencadenada per l'activació de RhoGTPases és la toxina CNF1. La toxina CNF1 d'Escherichia coli uropatògena és una desamidasa que es va demostrar que desencadena una resposta antimicrobiana protectora activant la Rac2GTPase, que, al seu torn, activa les vies de senyalització IMD-Relish i Rip1/2 kinases-NF-κB a Drosophila i cèl·lules de mamífers. , respectivament [4,25].

Sensació de la inactivació de RhoGTPases per part de l'inflamsoma Pyrin

El gen mitjà (que codifica per a la proteïna Pyrin) es va descobrir a través de la seva implicació en síndromes autoinflamatòries com la febre mediterrània familiar (FMF) [26,27]. Estudis recents han demostrat una funció protectora de l'hoste per al inflamasoma Pyrin mitjançant el seguiment de l'activitat dels factors de virulència que inactiven les RhoGTPases. La detecció immune de toxines bacterianes que modifiquen les RhoGTPases hostes és de gran importància per frenar la infecció bacteriana. Aquest sistema de detecció va ser suggerit per primer cop per estudis que van demostrar que les toxines TcdA i TcdB de Clostridium difficile van ser capaços d'induir l'activació de la caspasa-1 i la maduració de la interleucina (IL)-1ß [28]. Shao i els seus col·legues van demostrar més tard que l'inflamsoma Pyrin era el sensor de les toxines inhibidores de la RhoGTPasa. Van revelar que no només les toxines TcdA i TcdB, sinó també VopS (de Vibrio parahaemolyticus), IbpA (de Histophilus somni), TecA (de Burkholderia cenocepacia) són detectades pel inflamasoma Pyrin. Cal destacar que aquestes toxines inactiven les RhoGTPases mitjançant 4 mecanismes diferents: glicosilació, ribosilació ADP, AMPilació i desamidació [29-32]. Shao i els seus col·legues van informar que el mutant catalíticament inactiu de TcdB no va poder activar l'inflamsoma, cosa que indica la importància de l'activitat de detecció en lloc dels motius estructurals conservats. Curiosament, la toxina TcsL (de Clostridium sordellii) que inactiva Rac i Cdc42 però no RhoA no va poder activar l'inflamsoma Pyrin, cosa que suggereix que Pyrin controla específicament l'estat d'activació de RhoA [30].

Ara s'accepta que l'inflamsoma Pyrin detecta l'activitat dels factors de virulència que inactiven la RhoGTPasa mitjançant una cascada de senyalització que inclou cinases Ser/Thr i modificacions de l'estabilitat dels microtúbuls. En estat estacionari, la pirina interacciona amb les proteïnes 14-3-3 que mantenen el receptor en una forma inactiva. La inhibició de RhoA per part de les toxines dóna lloc a la dissociació 14-3-3 de la pirina d'una manera depenent de l'estat de la fosforilació de la pirina [31]. Park i els seus col·legues van revelar que les cinases que interaccionen amb RhoA, la proteïna quinasa N1 (PKN1) i N2 (PKN2), fosforilen la pirina humana a Ser208 i Ser242 (Ser205 i Ser241 a la pirina murina) i desencadenen la 14-3-3-interacció de la pirina per mantenir la estat inactiu del inflamasoma Pyrin [32]. La inactivació de RhoA per toxines bacterianes suprimeix la fosforilació de Pirina a Ser205/Ser241 per PKN1/2 i la posterior interacció 14-3-3 i, com a conseqüència, activa l'inflamsoma de Pirina i desencadena la secreció IL-1ß [31, 32] (Fig 1).

Curiosament, la infecció per macròfags per C. difficile, que expressa TcdA i TcdB, desencadena la mort de cèl·lules piroptòtiques de manera dependent de GSDMD [33]. Altres factors de virulència que inactiven les RhoGTPases són detectats pel inflamasoma Pyrin (taula 1). Els macròfags murins infectats amb Yersinia pseudotuberculosis que expressen YopE i YopT, 2 factors de virulència que inhibeixen RhoA, desencadenen la desfosforilació de Ser205 de la Pirina i la secreció d'IL-1ß [34]. Yersinia proporciona un exemple sorprenent de la interacció del factor de virulència que probablement va resultar de la coevolució hoste-patògen.

De fet, Yersinia injecta l'efector YopM que s'uneix i activa les quinases PKN1/2 i RSK per desencadenar la fosforilació de la pirina, evitant així l'activació de l'inflamsoma de la pirina i, per tant, contrarestar la detecció de la pirina de les toxines que inactiven la RhoGTPasa [35–37]. Curiosament, el factor de virulència YopO (YpkA a Yersinia pestis) té un domini RhoGDI que inhibeix RhoA així com Rac [38,39]. Estudis posteriors determinaran si podria participar en aquesta interacció provocant l'activació de Pyrin. Un altre pas en aquest procés de coevolució hoste-patogen és la selecció de mutacions de la Pirina humana. Aquestes mutacions fan que Pyrin sigui insensible a YopM i pot haver estat seleccionada evolutivament per resistir la infecció per Y. pestis, l'agent causant de la pesta [36]. En individus que porten mutacions activadores de Pyrin, l'augment de l'activitat podria haver conferit un avantatge selectiu contra els patògens [40].

Tanmateix, aquestes mutacions també són responsables dels trastorns autoinflamatoris dependents de la pirina [32]. La dinàmica dels microtúbuls també té un paper en l'activació de l'inflamsoma Pyrin. Els microtúbuls actuen aigües avall de la desfosforilació de la pirina i la dissociació de les proteïnes 14-3-3 [31,41]. Malgrat la importància clínica dels microtúbuls dirigits a fàrmacs (com la colquicina) en els trastorns autoinflamatoris dependents de la pirina, els mecanismes implicats en la regulació dels microtúbuls de l'inflamsoma de la pirina no s'entenen del tot.

Fig 1. Detecció de toxines modificadores de RhoGTPasa per inflammasomes Pyrin i NLRP3. (Esquerra) L'inflamsoma Pyrin s'activa en resposta a la inhibició de RhoA per diverses toxines bacterianes. En estat estacionari, la RhoA activa indueix l'activació de PKN1/2 que fosforila (P) Pirina (a Ser205 i Ser241) i desencadena la interacció 14-3-3-Pyrin per mantenir la Pirina inactiva. La inhibició de RhoA per factors de virulència altera aquesta interacció que condueix a l'activació de l'inflamsoma de Pyrin i la posterior maduració IL-1ß i la divisió de GSDMD en GSDMD-N. GSDMD-N s'ancora a la membrana plasmàtica i desencadena la secreció IL-1ß i la mort de les cèl·lules piroptòtiques. La implicació de la reparació de la membrana mediada per ESCRT durant la piroptosi dependent de la pirina encara no està definida. (Dreta) L'inflamsoma NLRP3 detecta l'activació de Rac2 per factors de virulència bacteriana. Avall de l'activació de Rac2, les Pak1/2 quinases fosforilen (P) NLRP3 a Thr659 permetent el muntatge de l'inflamsoma i la posterior maduració IL-1ß. En aquest context, la secreció d'IL-1ß és independent de GSDMD i no desencadena la mort cel·lular, però pot implicar un altre mecanisme de reparació de membrana de GSDM i/o ESCRT. GSDM, gasdermin; GSDMD, gasdermin D; IL, interleucina.

Detecció de l'activació de la RhoGTPasa a través de l'inflamsoma NLRP3

El 2004, Tschopp i els seus col·legues van establir que NLRP3 es pot reunir en un inflamasoma NLRP3-ASC-Caspasa-1 responsable dels trastorns autoinflamatoris [42]. Estudis posteriors revelen que l'inflamsoma NLRP3 té un paper en malalties metabòliques com la diabetis, l'aterosclerosi i l'artritis gotosa [43–46]. Es creu que la funció fisiològica principal de l'inflammasoma NLRP3 és detectar senyals de perill provocats per patògens i metabòlics. Recentment ha sorgit la contribució de l'inflamsoma NLRP3 en la protecció de l'hoste contra agents infecciosos. L'inflamsoma NLRP3 s'activa per diversos desencadenants, com ara toxines que formen porus, ATP extracel·lular, estructures cristal·lines i danys mitocondrials, però el seu paper en l'ETI només va sorgir recentment de l'estudi de les toxines que activen la RhoGTPasa [45,47–50]. NLRP3 està regulat per la fosforilació i la ubiquitinació, que controlen la seva estabilitat i localització subcel·lular, els canvis conformacionals i la seva interacció amb proteïnes relacionades amb l'inflamsoma com la proteïna adaptadora ASC i la proteïna reguladora Nek7 [51]. Nek7 interacciona amb la repetició rica en leucina de l'extrem carboxil (LRR) de NLRP3 i desencadena un canvi conformacional que és essencial per a l'oligomerització de NLRP3 i el muntatge de l'inflamsoma [52–54].

La toxina CNF1 és una toxina autèntica que activa la RhoGTPasa codificada per E. coli uropatògena. Curiosament, s'ha demostrat que CNF1 desencadena una resposta immune inflamatòria in vivo i cel·lulosa mitjançant múltiples models, inclosos Drosophila, ratolí i humà [4,25,55,56]. Aquest CNF1-va desencadenar la immunitat protectora i l'eliminació bacteriana induïda tant durant les infeccions sistèmiques per Drosophila com durant la bacterièmia de ratolins. Mentre que la resposta immunitària del CNF1-a Drosophila es va limitar a l'expressió del pèptid antimicrobià transcripcional, el CNF1-que expressava E. coli va desencadenar una resposta en ratolins depenent de la caspasa-1 i de la IL{{11 }} senyalització [4,25]. S'ha informat que tant la toxina CNF1 com les RhoGTPases que activen el factor de virulència SopE desencadenen l'activació de la caspasa-1 i la maduració i secreció d'IL{-1ß, però l'inflamsoma implicat només es va identificar recentment. L'inflammasoma NLRP3 és el sensor de l'activació de la RhoGTPasa induïda per les toxines CNF1, SopE i DNT [47] (Taula 1). L'inflamsoma NLRP3 detecta específicament l'activació de Rac2. Avall de l'activació de Rac2, la cinasa p21-activada (Pak) 1 i Pak2 són necessàries per a la detecció de l'inflamsoma NLRP3 de les activitats de CNF1, SopE i DNT. La regulació de les cinases Pak1/2 de l'activació de l'inflamsoma NLRP3 depenia de l'eflux de K més i es va produir mitjançant la fosforilació de NLRP3 a Thr659, que permet el reclutament de Nek7 i el muntatge i l'activació de l'inflamsoma. Durant les infeccions de ratolins, tant la inhibició química NLRP3 com la Pak1 o l'eliminació de gens van impedir l'eliminació bacteriana induïda per CNF1- durant la bacterièmia. A diferència d'altres activadors de l'inflamsoma NLRP3, la secreció IL-1ß desencadenada per CNF va ser independent de GSDMD i no va induir la mort de les cèl·lules piroptòtiques (figura 1).

Seran necessaris més estudis per determinar els mecanismes implicats en la secreció d'IL-1ß aigües avall de l'activació de la RhoGTPasa induïda per la toxina. Una possibilitat interessant seria la implicació d'altres GSDM en la secreció IL-1ß activada per CNF1-juntada amb un mecanisme d'inhibició de la mort cel·lular per controlar l'equilibri entre la mort cel·lular i la inflamació tal com es descriu per a la maquinària GSDMD i ESCRT. que controla la reparació de la membrana [57,58]. En els macròfags derivats de monòcits humans, es conserva la detecció de la toxina CNF1 a través de l'eix Pak/NLRP3. Tanmateix, calen estudis addicionals per determinar el paper de Pak i NLRP3 durant la infecció en humans i si les deficiències de l'eix de senyalització Pak/NLRP3 s'associen amb una major susceptibilitat a la infecció. La detecció NLRP3 de factors de virulència que activen RacGTPases podria explicar millor la coexistència dins dels mateixos bacteris de factors de virulència amb activitats antagòniques cap a RacGTPases com a Salmonella amb SopE i SptP, respectivament, GEF i GAP per RacGTPases [59].

Observacions finals

La protecció de l'inflamsoma Pirina i NLRP3 de RhoGTPases comparteixen semblances moleculars sorprenents, com ara la implicació de les quinases Ser/Thr i llocs de fosforilació precisos per controlar l'activació de l'inflamsoma. Curiosament, la fosforilació PKN inhibeix l'inflamsoma, mentre que la fosforilació Pak activa l'inflamsoma. L'ajustament d'aquests mecanismes de detecció immune innat regulats per Rho és probablement essencial perquè l'amfitrió faci front a la infecció microbiana i la inflamació. La raó per la qual el sistema immunitari innat de l'hoste utilitza 2 inflamasomes diferents per controlar l'activitat de la RhoGTPasa segueix sent una pregunta oberta. L'única resposta fàcil és que la protecció de RhoGTPases és fonamental per a la supervivència de l'hoste durant la infecció.

Agraïments

Agraïm a Patrick Munro la seva lectura crítica del manuscrit. Donem un reconeixement a Abby Cuttriss de l'Oficina de Visibilitat Científica Internacional de la Universitat Costa Blava per l'edició professional d'idiomes.

Referències

1. Janeway CA. T'acostes a l'asimptota? Evolució i revolució en immunologia. Cold Spring Harb Symp Quant Biol. 1989; 54(Pt 1):1–13.

2. Jones JDG, Dangl JL. El sistema immunitari de les plantes. Naturalesa. 2006; 444:323–329.

3. Stuart LM, Paquette N, Boyer L. Immunitat activada per efector versus patró: com els animals senten els patògens. Nat Rev Immunol. 2013; 13:199–206.

4. Diabate M, Munro P, Garcia E, Jacquel A, Michel G, Obba S, et al. Escherichia coli -hemolisina contraresta la resposta immune innata antivirulència desencadenada per la toxina activadora de Rho GTPasa CNF1 durant la bacterièmia. PLoS Pathog. 2015; 11:e1004732.

5. Fischer NL, Naseer N, Shin S, Brodsky IE. Immunitat activada per l'efector i detecció de patògens en metazous. Nat Microbiol. 2020; 5: 14–26.

6. Stuart LM, Boyer L. RhoGTPases-NODes per a la immunitat activada per efectors en animals. Res cel·lular 2013; 23:980–981.

7. Vance RE, Isberg RR, Portnoy DA. Patrons de patogènesi: discriminació de microbis patògens i no patògens pel sistema immunitari innat. Cell Host Microbe 2009; 6: 10–21.

8. Aktories K. Toxines proteiques bacterianes que modifiquen les GTPases reguladores de l'hoste. Nat Rev Microbiol. 2011; 9: 487–498.

9. Gala´n JE. Temes comuns en el disseny i la funció dels efectors bacterians. Microbi cel·lular hoste. 2009; 5:571–579.

10. Burridge K, Wennerberg K. Rho Rac prenen el protagonisme. Cèl·lula. 2004; 116:167–179.

11. Jaffe AB, Hall A. RHO GTPASES: Bioquímica i Biologia. Annu Rev Cell Dev Biol. 2005; 21:247–269.

12. Lougaris V, Baronio M, Gazzurelli L, Benvenuto A, Plebani A. RAC2 i primary human immune deficiencies. J Leukoc Biol. 2020; 108:687–696.

13. El Masri R, Delon J. RHO GTPases: de nous socis a síndromes immunes complexes. Nat Rev Immunol. 2021.

14. Clayton NS, Ridley AJ. Orientació a xarxes de senyalització Rho GTPase en càncer. Front Cell Dev Biol. 2020; 8:222.

15. Brodsky IE, Medzhitov R. Orientació de xarxes de senyalització immune per patògens bacterians. Nat Cell Biol. 2009; 11:521–526.

16. Bokoch GM. Regulació de la immunitat innata per Rho GTPases. Tendències Cell Biol. 2005; 15:163–171.

17. Bishop AL, Hall A. Rho GTPases, i les seves proteïnes efectores. Biochem J. 2000; 348:241–255. PMID: 10816416.

18. Popoff MR. Els factors bacterians exploten les cascades de senyalització Rho GTPases eucariotes per promoure la invasió i la proliferació dins del seu hoste. Petites GTPases. 2014; 5.

19. Finlay BB. Estratègies de virulència bacteriana que utilitzen Rho GTPases. Curr Top Microbiol Immunol. 2005; 291:1–10.

20. Schlumberger MC, Hardt WD. Fagocitosi desencadenada per Salmonel·la: mimetisme molecular bacterian de l'activació/desactivació de la RhoGTPasa. Curr Top Microbiol Immunol. 2005; 291:29–42.

21. Boquet P, Lemichez E. Factors de virulència bacteriana dirigits a Rho GTPases: parasitisme o simbiosi? Tendències Cell Biol. 2003; 13:238–246.

22. Bruno VM, Hannemann S, Lara-Tejero M, Flavell RA, Kleinstein SH, Gala´n JE. Els efectors de secreció de Salmonella Typhimurium tipus III estimulen les respostes immunitàries innates en cèl·lules epitelials cultivades. PLoS Pathog 2009; 5:e1000538.

23. Keestra AM, Winter MG, Auburger JJ, Fra¨ßle SP, Xavier MN, Winter SE, et al. La manipulació de petites Rho GTPases és un procés induït per patògens detectat per NOD1. Naturalesa. 2013; 496:233–237.

24. Sun H, Kamanova J, Lara-Tejero M, Gala´n JE. La salmonel·la estimula la senyalització proinflamatòria mitjançant cinases p21-activades sense passar per receptors immunitaris innats. Nat Microbiol. 2018; 3:1122–1130.

25. Boyer L, Magoc L, Dejardin S, Cappillino M, Paquette N, Hinault C, et al. Els efectors derivats de patògens desencadenen la immunitat protectora mitjançant l'activació de l'enzim Rac2 i la via de senyalització de la cinasa IMD o Rip. Immunitat. 2011; 35:536–549.

26. Jamilloux Y, Magnotti F, Belot A, Henry T. The pyrin inflammasome: from sensing RhoA GTPases-inhibit toxins to triggering autoinflamatory syndromes. Pathog Dis. 2018; 76.

27. Centola M, Aksentijevich I, Kastner DL. Les síndromes de febre periòdica hereditària: anàlisi molecular d'una nova família de malalties inflamatòries. Hum Mol Genet. 1998; 7:1581–1588.

28. Ng J, Hirota SA, Gross O, Li Y, Ulke-Lemee A, Potentier MS, et al. La inflamació induïda per la toxina Clostridium difficile i les lesions intestinals estan mediades per l'inflamsoma. Gastroenterologia. 2010; 139:542–552, 552.e1–3.

29. Aubert DF, Xu H, Yang J, Shi X, Gao W, Li L, et al. Un efector Burkholderia tipus VI desamida les Rho GTPases per activar l'inflamasoma de la pirina i desencadenar la inflamació. Microbi cel·lular hoste. 2016; 19:664–674.

30. Xu H, Yang J, Gao W, Li L, Li P, Zhang L, et al. Detecció immune innata de modificacions bacterianes de Rho GTPases per part de l'inflamsoma Pyrin. Naturalesa. 2014; 513:237–241.

31. Gao W, Yang J, Liu W, Wang Y, Shao F. La fosforilació específica del lloc i la dinàmica dels microtúbuls controlen l'activació de l'inflamsoma de Pyrin. Proc Natl Acad Sci US A. 2016; 113:E4857–4866.

32. Park YH, Wood G, Kastner DL, Chae JJ. Activació de l'inflamsoma de la pirina i senyalització de RhoA en les malalties autoinflamatòries FMF i HIDS. Nat Immunol. 2016; 17:914–921.

33. Kanneganti A, Malireddi RKS, Saavedra PHV, Vande Walle L, Van Gorp H, Kambara H, et al. GSDMD és fonamental per a la patologia autoinflamatòria en un model de ratolí de febre mediterrània familiar. J Exp Med. 2018; 215: 1519–1529.

34. Medici NP, Rashid M, Bliska JB. Caracterització de la desfosforilació de la pirina i l'activació de l'inflamasoma en macròfags provocats pels efectors Yersinia YopE i YopT. Infectar Immun. 2019; 87.

35. Chung LK, Park YH, Zheng Y, Brodsky IE, Hearing P, Kastner DL, et al. El factor de virulència de Yersinia YopM segresta les cinases hostes per inhibir l'activació activada per l'efector tipus III de l'inflamasoma de la pirina. Microbi cel·lular hoste. 2016; 20:296–306.

36. Park YH, Remmers EF, Lee W, Ombrello AK, Chung LK, Shilei Z, et al. Antigues mutacions familiars de febre mediterrània en la pirina humana i resistència a Yersinia pestis. Nat Immunol. 2020; 21:857–867.

37. Ratner D, Orning MPA, Proulx MK, Wang D, Gavrilin MA, Wewers MD, et al. L'efector Yersinia pestis YopM inhibeix l'activació de l'inflammasoma de la pirina. PLoS Pathog. 2016; 12:e1006035.

38. Dukuzumuremyi JM, Rosqvist R, Hallberg B, Akerstro¨m B, Wolf-Watz H, Schesser K. La proteïna quinasa A de Yersinia és un factor de virulència d'unió RhoA/Rac inductible per un factor hoste. J Biol Chem. 2000; 275:35281–35290.

39. Dominguez R. Els bacteris subversius revelen nous trucs en el seu arsenal de segrest del citoesquelet. Nat Struct Mol Biol. 2015; 22:178–179.

40. Schnappauf O, Chae JJ, Kastner DL, Aksentijevich I. The Pyrin Inflammasome in Health and Disease. Front Immunol. 2019; 10:1745.

41. Van Gorp H, Saavedra PHV, de Vasconcelos NM, Van Opdenbosch N, Vande Walle L, Matusiak M, et al. Les mutacions familiars de la febre mediterrània eleven el requisit obligatori de microtúbuls en l'activació de l'inflamsoma de Pyrin. Proc Natl Acad Sci US A. 2016; 113:14384–14389.

42. Agostini L, Martinon F, Burns K, McDermott MF, Hawkins PN, Tschopp J. NALP3 Forma un IL-1 -processament de l'inflamasoma amb una activitat augmentada en el trastorn autoinflamatori de Muckle-Wells. Immunitat. 2004; 20:319–325.

43. Ridker PM, Everett BM, Thuren T, MacFadyen JG, Chang WH, Ballantyne C, et al. Teràpia antiinflamatòria amb Canakinumab per a la malaltia ateroscleròtica. N Engl J Med. 2017; 377:1119–1131.

44. Masters SL, Dunne A, Subramanian SL, Hull RL, Tannahill GM, Sharp FA, et al. L'activació de l'inflamsoma NLRP3 pel polipèptid amiloide dels illots proporciona un mecanisme per augmentar la IL-1 en la diabetis tipus 2. Nat Immunol. 2010; 11:897–904.

45. Martinon F, Pe´trilli V, Mayor A, Tardivel A, Tschopp J. Els cristalls d'àcid úric associats a la gota activen l'inflamsoma NALP3. Naturalesa. 2006; 440:237–241.

46. ​​Alena Grebe, Florian Hoss, Eicke Latz. NLRP3 Inflamasoma i la via IL-1 en l'aterosclerosi. Circ Res. 2018; 122: 1722–1740.

47. Dufies O, Doye A, Courjon J, Torre C, Michel G, Loubatier C, et al. La toxina activadora de la GTPasa Rho d'Escherichia coli CNF1 media l'activació de l'inflamsoma NLRP3 mitjançant p21-cinases activades-1/2 durant la bacterièmia en ratolins. Nat Microbiol. 2021;1–12.

48. Hornung V, Bauernfeind F, Halle A, Samstad EO, Kono H, Rock KL, et al. Els cristalls de sílice i les sals d'alumini medien l'activació del inflamasoma NALP-3 mitjançant la desestabilització fagosòmica. Nat Immunol. 2008; 9:847–856.

49. Mariathasan S, Weiss DS, Newton K, McBride J, O'Rourke K, Roose-Girma M, et al. La criopirina activa l'inflamsoma en resposta a les toxines i l'ATP. Naturalesa. 2006; 440:228–232.

50. Zhou R, Yazdi AS, Menu P, Tschopp J. A paper for mitocondria in NLRP3 inflammasome activation. Naturalesa. 2011; 469:221–225.

51. Yang Y, Wang H, Kouadir M, Song H, Shi F. Avenços recents en els mecanismes d'activació de l'inflamsoma NLRP3 i els seus inhibidors. Mort cel·lular Dis. 2019; 10:128.

52. He Y, Zeng MY, Yang D, Motro B, Nu´ñez G. Nek7 és un mediador essencial de l'activació de NLRP3 aigües avall de l'eflux de potassi. Naturalesa. 2016; 530:354–357.

53. Sharif H, Wang L, Wang WL, Magupalli VG, Andreeva L, Qiao Q, et al. Mecanisme estructural per a l'activació amb llicència NEK7- de l'inflamsoma NLRP3. Naturalesa. 2019; 570:338–343.

54. Shi H, Wang Y, Li X, Zhan X, Tang M, Fina M, et al. L'activació i la mitosi de NLRP3 són esdeveniments mútuament exclusius coordinats per NEK7, un nou component inflamasoma. Nat Immunol. 2016; 17:250.

55. Mu¨ller AJ, Hoffmann C, Galle M, Broeke AVD, Heikenwalder M, Falter L, et al. L'efector S. Typhimurium SopE indueix l'activació de la caspasa-1 a les cèl·lules estromals per iniciar la inflamació intestinal. Microbi cel·lular hoste. 2009; 6:125–136.

56. Hoffmann C, Galle M, Dilling S, Ka¨ppeli R, Mu¨ller AJ, Songhet P, et al. En els macròfags, l'activació de la caspasa-1 per SopE i el sistema de secreció tipus III-1 de S. Typhimurium pot continuar en absència de flagel·lina. PLoS ONE. 2010; 5.

57. Ru¨hl S, Shkarina K, Demarco B, Heilig R, Santos JC, Broz P. La reparació de la membrana dependent de l'ESCRT regula negativament la piroptosi aigües avall de l'activació de GSDMD. Ciència. 2018; 362:956–960.

58. Evavold CL, Ruan J, Tan Y, Xia S, Wu H, Kagan JC. La proteïna formadora de porus Gasdermin D regula la secreció d'interleucina-1 dels macròfags vius. Immunitat. 2018; 48:35–44.e6.

59. Fu Y, Gala´n JE. Una proteïna de salmonel·la antagonitza Rac-1 i Cdc42 per mediar la recuperació de la cèl·lula hoste després de la invasió bacteriana. Naturalesa. 1999; 401:293–297.

For more information:1950477648nn@gmail.com