Risc de reinfecció per SARS-CoV-2 i hospitalització per COVID-19 en individus amb immunitat natural i híbrida: un estudi retrospectiu de cohorts de població total a Suècia, part 2

Estudiar definicions

No es va definir cap immunitat com a no vacunada i no tenir una infecció prèvia documentada per SARS-CoV-2 a la línia de base. La immunitat natural es va definir com tenir una infecció prèvia documentada però no estar vacunada a l'inici.

La immunitat natural es refereix a la capacitat natural del cos humà per resistir patògens estrangers. És un dels factors importants per mantenir la salut humana. La memòria és una manifestació important de la saviesa humana, que afecta el nostre estudi, treball i vida. Hi ha connexió entre tots dos?

La resposta és sí. La investigació científica ha trobat que el sistema immunitari i el sistema nerviós s'influeixen mútuament. La resposta immune té connexions subtils amb les neurones sensorials i el sistema nerviós central. Es regulen i es controlen mútuament, formant una relació reguladora bidireccional. Per tant, podem trobar que la immunitat i la memòria estan relacionades entre si.

En primer lloc, el paper de la immunitat en la memòria és evident. Una vegada que la nostra immunitat sigui atacada pels patògens, iniciarà una resposta immune i consumirà molta energia, provocant fatiga física i debilitat. En aquest moment, la gent experimentarà un deteriorament de la memòria. Per tant, un descans adequat, un estil de vida saludable i un sistema immunitari fort ajudaran a millorar la memòria.

En segon lloc, la bona memòria també té un paper important en la immunitat. El nostre cervell utilitza la memòria per activar la resposta d'anticossos, l'aparició i proliferació de cèl·lules T i cèl·lules B en el sistema immunitari i millorar la immunitat del cos. Per tant, una persona amb bona memòria té més probabilitats de tenir un efecte protector i preventiu sobre la malaltia que una persona amb emocions negatives.

En resum, la relació entre la immunitat natural i la memòria és inseparable. Per millorar la immunitat, hem de parar atenció a mantenir un estil de vida saludable, participar activament en esports i exercici i menjar més aliments rics en proteïnes, vitamines i oligoelements. Al mateix temps, fer exercici constant del cervell i millorar la memòria també pot ajudar a millorar la immunitat. Només amb un cos fort i un cervell àgil podem mostrar un millor estat de vida a la vida. Es pot veure que hem de millorar la memòria, i Cistanche deserticola pot millorar significativament la memòria, perquè Cistanche deserticola també pot regular l'equilibri dels neurotransmissors, com augmentar els nivells d'acetilcolina i factors de creixement. Aquestes substàncies són molt importants per a la memòria i l'aprenentatge. A més, Cistanche deserticola també pot millorar el flux sanguini i promoure el lliurament d'oxigen, cosa que pot garantir que el cervell rebi suficients nutrients i energia, millorant així la vitalitat i la resistència del cervell.

Feu clic a Coneix suplements per millorar la memòria

La immunitat híbrida d'una dosi es va definir com tenir una infecció prèvia documentada i haver rebut una dosi única de ChAdOx1 nCoV-19(Oxford-AstraZeneca), BNT162b2 (Pfizer-BioNTech), o ARNm-1273 (Moderna) abans. o després de la infecció a l'inici.

La immunitat híbrida de dues dosis es va definir afeitant una infecció prèvia documentada i havent rebut dues dosis de qualsevol de les vacunes a l'inici, amb almenys la segona dosi administrada després de la infecció.

Resultats

Aquest estudi va tenir dos resultats. El primer resultat va ser la infecció per SARS-CoV-2, tal com es documenta a SmiNetregister des del 20 de març de 2020 fins al 4 d'octubre de 2021. Atès que totes les infeccions confirmades estan documentades en aquest registre, aquest resultat es va definir com un SARS-CoV{{ 7}} infecció de qualsevol gravetat per al present estudi.

El segon resultat va ser l'hospitalització amb COVID-19 com a principal diagnòstic i motiu d'ingrés, rastrejat mitjançant el National Inpatient Register i el codi U071 de la versió 10 de InternationalClassification of Disease (ICD).

Aquest registre està gestionat per la Junta Nacional de Salut i Benestar. Les hospitalitzacions a les cohorts es van poder fer un seguiment des del 30 de març de 2020 fins al 5 de setembre de 2021. Només es van avaluar les hospitalitzacions i les infeccions que es van produir més de 14 dies després de l'inici.

El seguiment previst per a l'avaluació dels resultats va ser de 20 mesos per a la cohort 1 i de 9 mesos per a les cohorts 2 i 3, i el temps de seguiment en dies es va comptar fins a la data d'una infecció confirmada per SARS-CoV-2 o COVID{{9}. } hospitalització, vacunació després de la línia de base (per a individus no vacunats i individus amb immunitat híbrida d'una dosi), mort o final del possible temps de seguiment (4 d'octubre de 2021, per al resultat de la infecció i 5 de setembre de 2021, per al resultat de l'hospitalització), el que sigui. va passar primer.

Anàlisi estadística

Els perills al llarg del temps per al resultat de la infecció per SARS-CoV-2basats en l'estat d'immunitat es van il·lustrar mitjançant models de perills proporcionals amb IC del 95% i splines cúbics restringits. Els nusos es van col·locar a la posició predeterminada. Per comparar el risc d'ambdós resultats (infecció per SARS-CoV-2i hospitalització per COVID{-19) en funció de l'estat d'immunitat, es va utilitzar la regressió de Cox per calcular les relacions de perill (HR) .

Per ajustar-se a les mostres coincidents, es van estimar els IC del 95% utilitzant errors estàndard robustos mitjançant l'opció de comandament de matriu de variància-covariància (VCE) i robusta a Stata. Per provar formalment si les associacions depenien del temps, els residus de Schoenfeld es van avaluar mitjançant l'ordre de prova de propietat a Stata. Com que la prova va indicar que es va violar el supòsit de perill proporcional (p.<0·05) for some of the main exposures, the associations were also evaluated in time intervals in the cohorts. 

En totes les cohorts, el primer model es va ajustar per edat i data de referència, per tenir en compte les variacions de la pressió de la infecció durant el seguiment (informat com a HR). El segon model incloïa les covariables addicionals sexe, servei de mestressa de casa (sí o no), educació (sis categories), estat civil (cinc categories), si l'individu ha nascut a Suècia o no, i nou diagnòstics inicials (sí o no; informat com a ajustat [a]HR).

Per investigar si hi va haver una modificació de la mesura de l'efecte de les associacions entre l'exposició i el resultat per alguna de les covariables, es van fer anàlisis d'interacció mitjançant termes de producte creats multiplicant la codificació de variables per a l'estat d'immunitat a la línia de base per cada covariable respectiva, que es va afegir al model Cox totalment ajustat. Atès que els termes d'interacció eren significatius (pàg<0·001) for many covariates, associations were investigated in subgroups according to these covariates, including the type of vaccine for two-dose hybrid immunity compared with natural immunity. 

Altres anàlisis de subgrups van ser per edat, sexe, estat de comorbiditat (en comparació amb la població total) i servei de mestressa de casa (en comparació amb la població total). Les covariables es van seleccionar a priori a partir d'estudis previs en una població similar25. El registre nacional d'hospitalització es va utilitzar per obtenir informació sobre l'atenció hospitalària des de principis de 1998, i el registre nacional de pacients ambulatoris es va utilitzar per obtenir informació sobre l'atenció especialitzada ambulatòria des de principis de 2001.

La informació sobre els fàrmacs prescrits d'interès a l'inici i la mort durant el seguiment es va obtenir mitjançant el Registre de medicaments prescrits a partir de principis de 2014 i el Registre de causes de defunció, respectivament, que també és gestionat pel Consell Nacional de Salut i Benestar. També es va obtenir informació sobre els serveis domèstics (és a dir, l'ajuda de la comunitat amb tasques de neteja que les persones grans ja no poden realitzar) de la National Board of Health and Welfare. L'any i el mes de naixement, el país de naixement, l'estat civil, el nivell d'educació més alt i el sexe de tots els individus de la cohort es van obtenir de StatisticsSweden.

Les definicions de comorbiditats es proporcionen a l'apèndix p 2. Totes les anàlisis es van fer mitjançant SPSS versió 27.0 per a Mac i Stata versió 16·1 per a Mac. Es va considerar significatiu un valor p a dues cares inferior a 0·05 o un HR amb un IC del 95% que no creua 1. A la cohort d'immunitat híbrida de dues dosis versus immunitat natural, el nombre necessari per vacunar per prevenir una reinfecció en individus amb immunitat natural es va estimar com la diferència de taxa d'incidència entre els dos grups, invertida.

Resultats

Segons el registre SmiNet, el 94,4% de les infeccions es van confirmar mitjançant PCR, el 4,8% mitjançant la seqüenciació i la resta mitjançant una combinació de mètodes. A la cohort 1 (immunitat natural versus sense immunitat), la data de referència mitjana era l'1 de gener. 2021, i l'edat mitjana era de 39·2 anys (IQR 25·5–53·0; taula 1).

Els individus de la cohort 2 (immunitat híbrida d'una dosi vs immunitat natural) tenien una edat mitjana de 39·9 anys (28·3–52·4) a la línia de base i la data de referència mitjana era el 7 de juny de 2021, més de 6 mesos més tard que la línia de base. data a la cohort 1, amb una pressió d'infecció resultant més baixa durant el seguiment, ja que els individus de la cohort 2 i 3 es van perdre la primera onada i un temps de seguiment més curt. Els individus de la cohort 3 (immunitat híbrida de dues dosis versus immunitat natural) tenien una edat mitjana de 37·6 anys (27·8-50·3) amb una data de referència del 9 de juliol de 2021.
Els individus amb immunitat natural de la segona i tercera cohorts van néixer més sovint fora de Suècia que els que tenien immunitat natural de la primera cohort. Les característiques dels participants a diferents intervals de temps durant el seguiment de les cohorts es troben a l'apèndix (pàgs. 3-4). El nombre d'infeccions confirmades per SARS-CoV-2 a Suècia durant el seguiment i SARS-CoV-2 Les variants seqüenciades a Suècia durant el període d'estudi, es mostren a l'annex (pàgs. 5, 8).

Durant el període d'estudi, hi va haver tres grans onades de COVID-19. Les dues primeres onades (de març a juny de 2020 i d'octubre de 2020 a gener de 2021) es van produir abans que les dades de seqüenciació estiguessin disponibles i abans que la variant alfa fos dominant a Suècia. A partir de les dades de seqüenciació, la variant alfa va dominar durant la tercera onada (febrer-maig de 2021) i la variant delta va dominar a partir de juliol de 2021 (incloent així la quarta onada que va començar a l'agost de 2021).

Durant un seguiment mitjà de 164 dies (SD 1{00), es van registrar 34090 persones amb immunitat natural que havien tingut una reinfecció per SARS-CoV{-2 en comparació amb 99168 infeccions en individus no immunes. En comparació amb l'absència d'immunitat, la immunitat natural es va associar amb una reducció gradual del risc de reinfecció durant els primers 3 mesos de seguiment (figura 2A). Després de 3 mesos, la reducció del risc associada va ser del 95% (aHR 0.05 [IC del 95% 0.05–0.05]; p<0·001), with no signs of attenuation for up to 20 months of follow-up (figure 2A; table 2). 

Les associacions semblaven atenuar-se amb l'edat (taula 2), en les persones nascudes fora de Suècia (dades no mostrades), amb l'augment del nivell d'estudis (dades no mostrades) i en les persones que reben un servei de mestressa de casa (taula 2;p).<0·001 for all). For the outcome of COVID-19 hospitalization (table 3), 3195 people with natural immunity were hospitalized and 1976 people with no natural immunity were hospitalized; natural immunity was associated with increased risk during the first 3 months of follow-up, but from 3 months onwards there was an associated 87% lower risk of COVID-19 hospitalization in people with natural immunity than in people with no immunity (aHR 0·13, 95% CI 0·11–0·16, p<0·001) for up to 19 months of follow-up. 

Les associacions eren més febles amb l'edat i en els individus que rebien servei de mestressa de casa (tots dos p<0·001). During a mean follow-up of 52 days (SD 38), 639 individuals with one-dose hybrid immunity were registered with a SARS-CoV-2 reinfection, compared with 1662 individuals with natural immunity (appendix p 6). The associations attenuated with increasing follow-up time (figure 2B, p<0·001). 

Així, durant els dos primers mesos de seguiment, en comparació amb la immunitat natural, la immunitat híbrida d'una dosi es va associar amb un risc de reinfecció un 58% menor (aHR 0·42 [IC del 95% 0·· 38–0·47];pàg<0·001), which was reduced to 45% (0·55 [0·39–0·76]; p<0·001) from 2 months onwards. Overall, the associations were weaker in older individuals, in individuals with homemaker service (p<0·001), and in individuals with comorbidities (p<0·001; appendix p 6).
Pel que fa a les hospitalitzacions per COVID{{{0}}, vuit persones van ser hospitalitzades entre persones amb immunitat híbrida d'una dosi (taxa d'incidència [IR] 0·04) en comparació amb 113 persones amb immunitat natural (IR 0·56; HR 0·06 [IC del 95% 0·03–0·12]; p<0·001). During a mean follow-up of 66 days (SD 53), 438 individuals with two-dose hybrid immunity were registered as having had a SARS-CoV-2 reinfection, compared with 808 individuals with natural immunity (appendix p 7). Correspondingly, the number of individuals with natural immunity needed to be double vaccinated to prevent one reinfection during follow-up was 767. Overall, two-dose hybrid immunity was associated with a 66% lower risk of reinfection than natural immunity (aHR 0·34 [95% CI 0·31–0·39]; p<0·001). 

Durant els dos primers mesos de seguiment, la immunitat híbrida de dues dosis es va associar amb un 69% (0·31 [0·26–0·36]; p<0·001) lower risk of reinfection than natural immunity. From 2 months onwards, the associated risk reduction was 56% (0·44 [0·35–0·56]; p<0·001), with no significant attenuation up to 9 months (p=0·07; figure 2C). Overall, the associations were slightly weaker in older individuals, in individuals with homemaker service (p<0·001), and in individuals with comorbidities (p<0·001; (appendix p 7). 

Pel que fa als tipus de vacunes, es va observar una associació significativa per a les vacunes d'ARNm (aHR {{0}}·32 [IC del 95%{0·28–0·37]; p<0·001) but not ChAdOx1 nCoV-19 (0·75 [0·41–1·37]; p=0·35; appendix p 7). Concerning COVID-19 hospitalizations, six individuals with two-dose hybrid immunity were hospitalized (IR 0·04) compared with 40 individuals with natural immunity (IR 0·44; HR 0·10 [95% CI 0·04–0·22]; p<0·001).

Discussió

En aquest estudi nacional, la immunitat adquirida a partir d'una infecció prèvia es va associar amb un baix risc de reinfecció per SARS-CoV-2 i d'hospitalització per COVID{-19 fins a 20 mesos. En comparacions directes, la immunitat adquirida a partir d'una infecció anterior més una o dues dosis d'una vacuna contra la COVID-19 es va associar amb un risc més reduït de reinfecció per SARS-CoV-2 i COVID-19 hospitalització de fins a 9 mesos que només la infecció prèvia, encara que amb petites diferències en nombres absoluts durant el seguiment.

Moltes autoritats recomanen que totes les persones hagin de rebre tant la vacunació de sèrie primària com la vacunació de reforç, independentment de si han estat infectades prèviament. L'argument més fort darrere d'aquesta recomanació podria ser l'escassetat d'evidències sobre la protecció a llarg termini de la immunitat natural. Una metaanàlisi de 15 estudis observacionals va demostrar que la immunitat natural es va associar amb un risc de reinfecció un 87% menor que la no immunitat durant un màxim d'1 any.13 El nostre estudi amplia el conjunt d'evidències amb fins a 20 mesos de seguiment i més de 130.000 SARS documentats. -CoV-2, i els nostres resultats van mostrar que les persones amb immunitat natural tenien una protecció associada del 95% contra la reinfecció per SARS-CoV-2 durant el seguiment (des de 3 mesos després de la infecció inicial fins a 20 mesos), sense signes de minvant.

Aquests resultats indiquen que la immunitat natural es podria mantenir millor que la immunitat induïda només per la vacunació, com també suggereixen les dades preliminars d'un estudi israelià.19 Per donar suport a les nostres troballes, recentment hem informat que l'eficàcia de la vacuna contra la infecció per SARS-CoV-2 en uns pocs mesos en un estudi similar basat en la població total de Suècia.26

Una altra troballa important del present estudi és l'associació entre la immunitat natural i l'hospitalització posterior per reinfecció, que no s'ha informat anteriorment a la literatura. Com era d'esperar, hi va haver un augment del risc d'hospitalització durant els primers 3 mesos després de la primera infecció, però per als que van sobreviure, la immunitat natural es va associar amb una protecció del 87% contra l'hospitalització per COVID-19durant la resta del seguiment. El nivell de protecció associat es va mantenir alt (78%) fins i tot entre els 9 i els 19 mesos de seguiment, tot indicant una protecció duradora, inclosa contra malalties greus, de la immunitat natural.

En conjunt, aquestes troballes podrien suggerir que qualsevol passaport o document utilitzat per identificar si una persona és immune o no, i utilitzat per a restriccions socials, hauria de reconèixer la infecció prèvia o la vacunació com a prova d'immunitat, en lloc de la vacunació només. Aquesta política podria tenir implicacions socials i d'equitat, especialment per als individus dels països amb baixa cobertura vacunal, tenint en compte també que la variant omicron dominant és menys sensible a les vacunes actuals que les variants anteriors. prèviament informat en un estudi nacional de Dinamarca.28

Com que aquestes persones tenen un risc més elevat de patir malalties greus i mort per COVID-19,24,29 és important augmentar el seu nivell de protecció. Així, com es mostra més a través de comparacions directes, els individus que s'havien recuperat d'una infecció prèvia tenien una protecció addicional associada contra la reinfecció per SARS-CoV-2 si també s'havien vacunat, tot i que les associacions semblaven lleugerament més febles en persones grans. El benefici associat semblava una mica més fort i més estable per a aquells que van rebre dues dosis en lloc d'una dosi de vacuna, i es va detectar més clarament entre els vacunats amb vacunes d'ARNm que ChAdOx1 nCoV-19 (en els quals l'associació era més feble i no significativa, tot i que el nombre de els participants que van contribuir a aquesta anàlisi van ser petits). Aquesta troballa està recolzada per una revisió sistemàtica i meta-regressió dels estudis d'eficàcia de la vacuna, que va suggerir una disminució més ràpida de la immunitat amb ChAdOx1 nCoV-19 que amb BNT162b2.30 En el present estudi, també hi va haver evidència de la disminució de la protecció, especialment per a aquells amb immunitat híbrida d'una dosi.

També es va observar una disminució de la protecció contra la immunitat híbrida en un estudi preliminar israelià recent de 5.7 milions d'individus.19 A més, la reducció del risc absolut associada a la immunitat híbrida en el present estudi era petita, cosa que indica que per prevenir una reinfecció per SARS-CoV-2entre aquells amb immunitat natural, 767 individus haurien de ser vacunats amb dues dosis. Es van informar resultats similars en un estudi de preimpressió israelià que inclou 14 029 parells coincidents,31 en què una dosi addicional de vacuna en aquells amb immunitat natural es va associar amb set casos menys de reinfecció simptomàtica, cosa que suggereix que s'havien de vacunar al voltant de 2.000 persones per prevenir una reinfecció.

Si aquestes associacions són causals, la rellevància clínica general d'aquests efectes sembla incerta. En el present estudi, la immunitat híbrida tant d'una dosi com de dues dosis es va associar amb una protecció contra l'hospitalització per COVID-19 que estava per sobre del nivell de protecció que ofereix la immunitat natural. Com que l'objectiu principal de la vacunació contra la COVID-19 és prevenir malalties greus, aquesta troballa és important. Tanmateix, les hospitalitzacions eren rares i, com que aquestes anàlisis es basaven en un nombre reduït de casos, els estudis posteriors haurien d'intentar avaluar la durada de la protecció de la immunitat híbrida contra COVID greu-19.

Aquest estudi té limitacions que s'han de tenir en compte. En primer lloc, la naturalesa observacional de l'estudi limita la possibilitat d'extreure inferències causals i pot haver-hi confusions desconegudes o biaixos que no es tenen en compte. Per exemple, hi ha un risc de biaix de selecció en individus sense una infecció prèvia perquè poden estar menys propensos a fer una prova de PCR que els individus amb una infecció prèvia documentada, tot i que aquest biaix no afectaria les estimacions del resultat de l'hospitalització per COVID{0}. A més, com que els individus amb infecció prèvia van ser censurats després de la vacunació, la cohort restant podria haver esdevingut menys representativa a mesura que passava el temps, introduint un altre biaix de selecció.

Tot i que les associacions eren estables després de l'ajust per a un conjunt bastant ric de covariables, es manté la possibilitat de confusió o biaix no mesurats. A més, en l'anàlisi de la immunitat híbrida versus la immunitat natural, els individus vacunats amb símptomes d'infecció poden ser més propensos a l'autoprova que els individus que romanen sense vacunar després d'una infecció documentada. Si és així, aquest comportament atenuaria les associacions pel resultat de la infecció; tanmateix, no afectaria les associacions amb l'hospitalització. En segon lloc, la data de referència mitjana no va ser la mateixa en totes les cohorts, cosa que podria significar que les variacions en la pressió de la infecció i les variants dominants del SARS-CoV-2 durant el seguiment van influir en els resultats, tot i que tots els models ajustats per a les dades de referència. En tercer lloc, no vam poder avaluar com les diferents variants del SARS-CoV-2 van influir en les associacions, ja que no teníem accés a aquestes dades a nivell individual.

En quart lloc, tot i que els individus amb una infecció prèvia documentada van ser exclosos de la cohort no immune, els individus amb una infecció anterior asimptomàtica encara podrien haver estat inclosos. De la mateixa manera, hi ha el risc de biaixos de classificació errònia (és a dir, proves falses positives i falses negatives, que podrien resultar en beneficis associats subestimats de la immunitat natural versus cap immunitat). Tanmateix, s'ha estimat que la prova de PCR té una sensibilitat del 97,1% i una especificitat del 99,9%.32 En cinquè lloc, no es pot determinar fins a quin punt els resultats s'apliquen a l'omicronvariant.

No obstant això, un estudi va trobar que la infecció anterior estava associada amb aproximadament un 60% de protecció contra la reinfecció simptomàtica i al voltant d'un 90% de protecció contra la reinfecció greu (hospitalització o mort) amb la variant d'omicron.33Els punts forts del present estudi inclouen l'ús de registres amb una cobertura del 100% a tot el país i un seguiment. temps de fins a 20 mesos per a l'exposició a la immunitat natural i fins a 9 mesos per a la immunitat híbrida. Un altre punt fort són les comparacions directes de la immunitat híbrida versus la immunitat natural, en què els individus de cada parella es van emparellar l'any de naixement, tenien característiques de base similars i van començar el seguiment en la mateixa data i en les quals es van ajustar diverses covariables. , aquests mètodes redueixen el risc de confusió quan l'objectiu és realitzar comparacions directes. Finalment, la gran mida de la mostra basada en la població augmenta la generalització dels resultats a altres països amb estructures poblacionals similars.

Col·laboradors

Tots els autors van concebre i dissenyar l'estudi. PN va adquirir les dades i va fer les anàlisis estadístiques. PN i MB van accedir i van verificar les dades subjacents i van redactar el manuscrit. PN i AN van supervisar els treballs. Tots els autors van interpretar les dades, van revisar críticament el manuscrit pel seu contingut intel·lectual, van donar l'aprovació final de la versió que es publicava, van tenir accés complet a totes les dades i van tenir la responsabilitat final de la decisió de presentar-lo per a la publicació.

Compartició de dades

Els fitxers de dades utilitzats per al present estudi no estan disponibles públicament d'acord amb la normativa de la llei sueca. Tanmateix, l'accés a totes les dades utilitzades per al present estudi es pot sol·licitar al National Board of Health and Welfare, Statistics Sweden i a l'Agència de Salut Pública de Suècia.

Referències

1 Polack FP, Thomas SJ, Kitchin N, et al. Seguretat i eficàcia de la vacuna d'ARNm BNT162b2 COVID-19. N Engl J Med 2020;383: 2603–15.

2 Baden LR, El Sahly HM, Essink B, et al. Eficàcia i seguretat de la vacuna d'ARNm-1273 SARS-CoV-2. N Engl J Med 2021;384: 403–16.

3 Voysey M, Clemens SAC, Madhi SA, et al. Seguretat i eficàcia de la vacuna ChAdOx1 nCoV-19 (AZD1222) contra SARS-CoV-2: una anàlisi provisional de quatre assaigs controlats aleatoritzats al Brasil, Sud-àfrica i el Regne Unit. Lancet 2021;397: 99–111.

4 Chemaitelly H, Yassine HM, Benslimane FM, et al. L'eficàcia de la vacuna d'ARNm-1273COVID-19 contra les variants B.1.1.7 i B.1.351 i la malaltia greu de la COVID-19 a Qatar. Nat Med 2021;27: 1614–21.

5 Lopez Bernal J, Andrews N, Gower C, et al. Efectivitat de les vacunes COVID-19 contra la variant B.1.617.2 (delta).N Engl J Med 2021; 385: 585–94.

6 Nordström P, Ballin M, Nordström A. Eficàcia de la vacunació heteròloga ChAdOx1 nCoV-19 i l'ARNm d'impuls principal contra la infecció simptomàtica COVID-19 a Suècia: un estudi de cohort a nivell nacional. Lancet Reg Health Eur 2021; 11: 100249.

7 Chung H, He S, Nasreen S, et al. Eficàcia de les vacunes BNT162b2 i ARNm-1273 COVID{-19 contra la infecció simptomàtica de SARS-CoV-2i els resultats greus de COVID{-19 a Ontario, Canadà: estudi de disseny negatiu de prova. BMJ 2021; 374: n1943.

8 Thomas SJ, Moreira ED Jr, Kitchin N, et al. Seguretat i eficàcia de la vacuna d'ARNm BNT162b2 COVID-19 durant 6 mesos. N Engl J Med 2021; 385: 1761–73.

9 El Sahly HM, Baden LR, Essink B, et al. Eficàcia de la vacuna d'ARNm-1273SARS-CoV-2 en finalitzar la fase cega. N Engl J Med2021; 385: 1774–85.

10 Falsey AR, Sobieszczyk ME, Hirsch I, et al. Seguretat i eficàcia de la fase 3 de la vacuna AZD1222 (ChAdOx1 nCoV-19) COVID-19. N Engl J Med 2021; 385: 2348–60.

For more information:1950477648nn@gmail.com