Paper dels receptors de reconeixement de patrons i la microbiota en els trastorns neurològics Part 1

Resum

En els darrers anys, la microbiota intestinal ha estat cada cop més implicada en el desenvolupament de molts trastorns extraintestinals, inclosos els trastorns del neurodesenvolupament i els trastorns neurodegeneratius.

Estudis recents han demostrat que el microbioma intestinal té un paper important en la cognició. Pot afectar la memòria i la capacitat d'aprenentatge. Per a la majoria de la gent, aquest pot ser un concepte sorprenent.

El microbioma intestinal és un ecosistema format per diversos microorganismes, inclosos bacteris, fongs, virus, etc. Aquests microorganismes poden afectar la nostra salut física i mental secretant metabòlits a la sang i al cervell.

Estudis recents han demostrat que el microbioma intestinal pot afectar el comportament humà i la funció cognitiva. Per exemple, una flora intestinal sana pot millorar l'ansietat, la depressió i la inestabilitat de l'estat d'ànim. A més, pot ajudar a enfortir la memòria i la capacitat d'aprenentatge, la qual cosa és útil tant per a l'aprenentatge com per al treball.

La nostra flora intestinal pot afectar el nostre cervell de diferents maneres, com augmentant la permeabilitat de la barrera hematoencefàlica, de manera que certs metabòlits poden passar pel cervell. Aquesta substància pot afavorir el desenvolupament neuronal i la formació sinàptica, així com la plasticitat del sistema nerviós.

Alguns estudis també han trobat que les millores en el microbioma intestinal poden reduir el risc de deteriorament cognitiu en la gent gran. A més, els mètodes per augmentar l'abundància de la flora intestinal són molt pràctics i factibles. Podem afavorir la reabsorció intestinal de nutrients canviant la nostra dieta i estil de vida i augmentant la ingesta de probiòtics, la qual cosa tindrà un impacte positiu en la regulació del microbioma intestinal.

En conclusió, un microbioma intestinal feliç i sa és un factor clau per promoure la salut del cervell i millorar l'aprenentatge i la memòria. Hauríem d'aprendre a mantenir el nostre intestí sa per aconseguir un millor rendiment en l'aprenentatge i el treball. Es pot veure que hem de millorar la memòria, i Cistanche deserticola pot millorar significativament la memòria perquè té efectes antioxidants, antiinflamatoris i antienvelliment, que poden ajudar a reduir les respostes oxidatives i inflamatòries del cervell, protegint així la salut dels el sistema nerviós. A més, Cistanche deserticola també pot promoure el creixement i la reparació de les cèl·lules nervioses, millorant així la connectivitat i la funció de les xarxes neuronals. Aquests efectes poden ajudar a millorar la memòria, la capacitat d'aprenentatge i la velocitat de pensament, i també poden prevenir l'aparició de disfuncions cognitives i malalties neurodegeneratives.

Feu clic a conèixer maneres de millorar la funció cerebral

Malgrat aquesta connexió creixent, actualment manca la nostra comprensió dels mecanismes precisos darrere d'aquests efectes. Els receptors de reconeixement de patrons (PRR) són importants proteïnes immunitàries innates expressades a la superfície i dins del citoplasma d'una multitud de cèl·lules, tant immunes com d'altres, incloses les epitelials, endotelials i neuronals.

Els PRR comprenen quatre subfamílies principals: els receptors Toll-like (TLR), el domini d'oligomerització d'unió a nucleòtids, els receptors que contenen repeticions rics en leucina (NLR), els receptors semblants al gen 1-inducible per l'àcid retinoic i el tipus C. receptors de lectines.

El reconeixement dels bacteris comensals per part dels PRR és fonamental per mantenir les interaccions hoste-microbi i l'homeòstasi, inclòs el comportament.

L'expressió de PRR en tipus múltiples de cèl·lules els converteix en un objectiu molt interessant i nou per a la regulació de la senyalització microhoste, que pot conduir a la senyalització intestinal-cervell. Les proves emergents indiquen que dues de les quatre famílies conegudes de PRR (els NLR i els TLR) estan implicades en la patogènesi dels trastorns del neurodesenvolupament i neurodegeneratius a través de l'eix intestí-cervell.

En conjunt, l'augment de l'evidència recolza el paper d'aquests PRR en el desenvolupament de trastorns neurològics, inclosa la malaltia d'Alzheimer, la malaltia de Parkinson i l'esclerosi múltiple, a través de l'eix microbiota-intestí-cervell.

Resum Gràfic

L'eix microbiota-intestí-cervell (MGB) està implicat en la patogènesi de malalties tant al cervell, com ara trastorns del neurodesenvolupament i neurodegeneratius, i malalties de l'intestí, incloses les malalties inflamatòries intestinals.

Els receptors de reconeixement de patrons (PRR) com els TLR i els NLR estan implicats en el desenvolupament d'aquests trastorns complexos de l'intestí-cervell, en part mitjançant la disbiosi de la microbiota intestinal i les alteracions de la resposta immune.

Paraules clau

tracte gastrointestinal; microbiota; neurodegeneratius; receptor de reconeixement de patrons.

Introducció

La comprensió de la importància de la microbiota intestinal i el seu paper en la regulació de la fisiologia del cervell ha crescut de manera exponencial en els últims anys. Els humans són la llar de milions de microorganismes que resideixen tant al cos (a la superfície de la pell) com a l'interior del cos (tracte gastrointestinal (GI), nas i pulmons).

De fet, donat aquest paper complex, la microbiota intestinal es considera ara un òrgan virtual en si mateix (Baquero i Nombela, 2012). La colonització de la microbiota comença des del naixement (Davis, 2016), i el microbioma neonatal precoç és dinàmic i es modifica contínuament a mesura que el nen es desenvolupa (Zhuang et al. 2019b).

Per exemple, els nadons alletats són hostes d'espècies implicades en el metabolisme del calostre presents a la llet materna, sobretot Bifidobacteria infantis (Jianget al. 2018).

Amb la introducció d'aliments sòlids, el microbioma infantil canvia cap a una composició més semblant a l'adult, augmentant la seva diversitat i complexitat (Ku et al. 2020).

A més, els estudis han trobat que la microbiota intestinal és essencial per al desenvolupament correcte tant del cervell (Braniste et al. 2014; Lu et al. 2018) com del sistema immunitari (Schwarzer et al. 2019) a principis de vida. Per tant, el reconeixement dels bacteris comensals pel sistema immunitari innat és fonamental per mantenir les interaccions hoste-microbi i l'homeòstasi, inclosa la conducta.

Receptors de reconeixement de patrons

Els receptors de reconeixement de patrons (PRR) formen part de la primera línia de defensa immune innata després d'un insult patològic. S'expressen en múltiples immunes (leucòcits, macròfags, etc.) i cèl·lules no immunes (cèl·lules epitelials, cèl·lules endotelials i neurones) i responen a una varietat de lligands bacterians i virals, incloent peptidoglicà (PGN), lipopolisacàrid (LPS) , ARN de doble cadena i ADN CpG, per exemple.

Els PRR inclouen quatre subfamílies principals: els receptors Toll-like (TLRs), els receptors que contenen repeticions rics en leucina (NLRs), els receptors semblants al gen 1-inducibles per l'àcid retinoic (RLR) i el domini de la unió de nucleòtids. -tipus receptors de lectina (Walsh et al. 2013).

En resposta a un insult patològic, la resposta immune innata s'inicia per PRR mitjançant la unió de patrons moleculars associats a patògens (PAMP), que al seu torn desencadenen diverses vies de senyalització intracel·lular, com el factor nuclear-κB (NF-κB), factors reguladors d'interferon i proteïna cinasa activada per mitògens, donant lloc a la producció de citocines i quimiocines (Fawkner-Corbett et al. 2017).

Per a aquesta revisió, ens centrarem en les famílies TLR i NLR. Malgrat l'exposició contínua a PAMPs al lumen del tracte gastrointestinal, les cèl·lules epitelials intestinals (IEC) normalment no responen als bacteris comensals (Round i Mazmanian, 2009).

Això es deu en part a l'expressió PRR restringida als compartiments intracel·lulars, o a l'expressió basolateral en IEC, que limita la seva exposició als PAMP luminals. Els bacteris comensals són beneficiosos per a l'hoste (LeBlanc et al. 2017; Hiippala et al. 2018; Balakrishnan et al. 2019) ja que ajuden a mantenir la vigilància immune.

Els PRR són crucials per mantenir aquestes interaccions homeostàtiques entre l'intestí i la microbiota comensal, capaços de distingir entre organismes patògens i comensals.

Per exemple, signatures moleculars diferents del component de la paret cel·lular bacteriana PGN poden provocar una varietat de patrons de gens immunes hostes (Bersch et al. 2020). Els bacteris comensals poden impulsar la senyalització de la proteïna de resposta primària de diferenciació mieloide 88 (MyD88) mitjançant l'estimulació TLR, induint la producció de pèptids antimicrobians per part de cèl·lules de Paneth que restringeixen la colonització bacteriana a la superfície de l'intestí, limitant així les respostes immunitàries proinflamatòries (Vaishnava et al. 2011) .

Tot i que altres receptors immunitaris innats també ajuden a mantenir l'equilibri entre l'hoste i la microbiota, aquests estudis destaquen un paper crític dels PRR en aquesta funció.

La disbiosi, o la interrupció de la composició de la microbiota intestinal, ha estat implicada en nombroses malalties no només les que afecten el tracte gastrointestinal (per exemple, malalties inflamatòries intestinals (IBD); Lupp et al. 2007; Kang et al. 2010), sinó també en malalties del cervell (malalties neurodegeneratives i neurodegeneratives; Sampson et al. 2016; Hughes et al. 2018; Sun & Shen, 2018), pulmons (p. ex. asma; Liu et al. 2019; Zhuang et al. 2019a) i del sistema immunitari (p. ex. artritis reumatoide (Liu et al. 2013) i esclerosi múltiple (MS; Cantarel et al. 2015)).

Tot i que encara no està clar si la disbiosi és causant o correlativa en molts casos, el seu impacte en la funció de la barrera de la mucosa gastrointestinal i les interaccions hoste-microbi poden alterar l'homeòstasi immune a la resta del cos.

En conseqüència, les interaccions hoste-microbi alterades i la fisiopatologia posterior del GI podrien permetre que la microbiota comensal accedeixi al teixit circumdant, provocant potencialment inflamació i dany (Garrett et al. 2010).

Aquí parlem del paper de dues famílies de PRR, NLR i TLR, que estan implicades en el desenvolupament de trastorns neurològics i la intersecció de la microbiota i el sistema immunitari innat (Fig. 1).

Receptors semblants al cap

La família de receptors NLR es pot dividir en tres subgrups diferents: (1) NLRs que formen inflammasomes (és a dir, NLRP1, NLRP3), (2) NLRs reguladors positius (és a dir, Nod1, Nod2) i (3) NLRs reguladors negatius (és a dir, NLRx1). , NLRC3), cadascuna amb una via de senyalització separada i diferent i un efecte aigües avall (Coutermarsh-Ott et al. 2016) (Fig. 2).

El grup de NLR que forma inflamasoma està format per NLRP1, NLRP3, NLRP6, NLRP4 i NLRC5, que formen complexos multiproteïns. Aquestes proteïnes NLR es multipliquen amb, per exemple, proteïnes semblants a molles associades a l'apoptosi i procaspasa-1, per iniciar l'expressió de citocines proinflamatòries.

Els complexos inflamasomes, inclosos NLRP1 i NLRP3, han estat implicats en el desenvolupament de molts trastorns neurològics, per exemple, diversos polimorfismes de nucleòtids únics de NLRP1 s'han associat amb la malaltia d'Alzheimer (AD).

A més, l'ARNm de NLRP1 està regulat a l'alça en les neurones dels pacients amb MA (Pontillo et al. 2012). A més, s'ha demostrat que les plaques amiloides estimulen els receptors purinèrgics iniciant l'activació de l'inflamsoma, contribuint al seu torn a la MA en fase tardana (Tan et al. 2014). ).

En el model d'amouse de dolor neuropàtic induït per lesions de constricció crònica, el inflamasoma NLRP1 es va activar significativament a l'hipocamp. La inhibició del producte aigües avall de NLRP1 va atenuar el comportament semblant a la depressió observat en aquests ratolins (Li et al.2019).

S'ha observat disbiosi en pacients amb AD, cosa que suggereix una possible via d'investigació addicional per dilucidar completament els mecanismes i la interconnectivitat de NLRP1 al cervell amb la microbiota hoste. D'acord amb aquestes troballes, la senyalització NLRP3 també s'ha implicat en el desenvolupament del trastorn depressiu major a través de l'eix hipotàlem-hipofisi-adrenal (Inserra et al. 2018).

En pacients amb malaltia de Parkinson (MP), es va trobar que els nivells de NLRP3 estaven regulats al sèrum, correlacionant-se amb els nivells de sinucleïna, un segell distintiu de la gravetat de la malaltia (Chatterjee et al. 2020).

A més, en ratolins, es va trobar que -synucleinactiva NLRP3 mitjançant endocitosi microglial (Zhou et al. 2016). La deficiència de caspasa -1, un membre del complex inflammasoma NLRP3, va reduir significativament l'activació de la microglia, indicant un possible paper de l'inflamsoma NLRP3 en la patogènesi de la MP (Zhou et al. 2016; Gordon et al. 2018).

En conjunt, això suggereix que la disbiosi intestinal pot desencadenar la senyalització NLRP alterada tant a l'intestí com al cervell, donant lloc a una neurodegeneració al cervell.

Les proteïnes del domini d'oligomerització d'unió a nucleòtids (NOD) són una família de NLR reguladors positius que detecten fragments dins de les parets cel·lulars de molts bacteris, activant vies de senyalització que impulsen respostes proinflamatòries i antimicrobianes. Els dos membres més ben caracteritzats de la família NLR són Nod1 i Nod2.

Són únics en la seva funció, ja que detecten PGN bacteriana al citosol hoste en oposició als lligands microbians a la superfície cel·lular o dins dels endosomes. Nod1 i Nod2 regulen l'activació de la transcripció de NF-κB mitjançant un mecanisme dependent de serina/treonina-proteïna cinasa 2- que interacciona amb el receptor en resposta a fragments de PGN únics que condueixen a l'expressió de citocines proinflamatòries (Caruso et al. 2014).

Nod1 s'expressa de manera ubiqua en molts tipus de cèl·lules, principalment en cèl·lules immunitàries (Uhlen et al. 2015), neurones, cèl·lules endotelials i cèl·lules epitelials de molts òrgans (Caruso et al. 2014).

Tot i que l'expressió de Nod2 és una mica més restringida, s'ha identificat en limfòcits, cèl·lules de Paneth i IEC (Franchi et al. 2009). És important destacar que els estudis han demostrat que els receptors Nod1 i Nod2 també s'expressen al cervell, inclòs a l'hipocamp de múltiples tipus de cèl·lules com les neurones, els astròcits i la micròglia (Ogura et al. 2003; Arentsen et al. 2017), cosa que suggereix que tenen un paper important dins del sistema nerviós central.

Nod1 i Nod2 tenen un paper crític en la resposta a patògens bacterians específics. Per exemple, el patogen entèric del ratolí Citrobacter rodentium indueix una resposta IL-17 mitjançant una via dependent de Nod1- i Nod2-(Rubino et al. 2013).

Els ratolins amb deficiència de Nod1 i Nod2 són altament susceptibles a la infecció per Listeria quan s'exposen per primera vegada a LPS o E.coli. Els resultats d'aquest estudi impliquen que les cèl·lules exposades constantment a estímuls microbians, com al tracte gastrointestinal, es caracteritzen per una baixa expressió de TLR i es poden resensibilitzar als bacteris comensals en absència de Nod1 i Nod2 (Kim et al. 2008).

Diversos estudis han indicat que el reconeixement de bacteris patògens en TLRs que no tenen cèl·lules intestinals es basa en Nod1 (Girardin et al. 2001; Zilbauer et al. 2007).

Com que Nod1 i Nod2 són activats per PGN, també són importants per mantenir la guthomeòstasi mitjançant la preparació del sistema immunitari en absència d'infecció, emprant la microbiota intestinal com a estímul (Clarke et al. 2010; Claes et al. 2015).

Els ratolins amb deficiència tant en Nod1 com en Nod2 (NodDKO) mostren un comportament semblant a l'ansietat, un deteriorament cognitiu i una depressió induïts per l'estrès (Pusceddu et al. 2019). A l'hipocamp, els ratolins NodDKO van mostrar una 5-HT disminuïda a la línia de base i després d'un estrès agut.

En particular, l'expressió Nod1 en IEC es va identificar com un factor específic per regular la resposta a l'estrès i la senyalització serotonèrgica, però els mecanismes de senyalització precisos darrere d'aquest efecte encara no s'han dilucidat completament (Pusceddu et al. 2019).

Nombrosos estudis han implicat la família NLR com a PRR importants en el desenvolupament de malalties neurològiques mediades per la microbiota intestinal. No obstant això, encara no està clar el mecanisme d'acció d'aquests efectes. Ateses aquestes troballes, la família NLR, en particular Nod1 i Nod2, segueixen sent objectius atractius per al desenvolupament de terapèutiques per al tractament de molts dels trastorns neurològics esmentats.

El PGN derivat de bacteris intestinals comensals pot travessar la barrera hematoencefàlica cap al sistema nerviós central (SNC), amb els nivells de PGN dins del cervell augmentant amb l'edat (Arentsen et al. 2017).

Diverses molècules sensibles a PGN, com la proteïna de reconeixement de peptidoglicans (PGRP) PRR i NLR, estan molt expressades al cervell neonatal durant el desenvolupament primerenc i són molt susceptibles als canvis en la microbiota intestinal (Arentsen et al.2017).

L'eliminació de la molècula de reconeixement de PGN 2 (Pglyrp2) indueix canvis de comportament i alteracions en el gen de risc de trastorn de l'espectre autista c-Met d'una manera específica per sexe (Arentsen et al. 2017). En conjunt, aquestes troballes posen de manifest un paper nou per als PRR en el manteniment del comportament i la funció del SNC.

For more information:1950477648nn@gmail.com