Paper dels biomarcadors d'estrès renal urinari per al reconeixement precoç de la lesió renal aguda subclínica en pacients amb COVID-19 greument malalts

3. Resultats

3.1. Característiques de la població d'estudi

Durant el període comprès entre el maig i el 2 d'agost020, un total de 420 persones van ser admeses a les àrees crítiques de l'INER. D'ells, 69 van ser negatius per a la infecció per SARS-CoV-2; en 44 no es va poder confirmar la infecció; 60 van romandre a urgències per saturació hospitalària; i hi van morir 20. No es va poder obtenir el consentiment informat per a 196 pacients. Així, vam incloure els 51 pacients que van donar el consentiment informat per participar en l'estudi (figura 1). D'aquests, 30 eren homes (58,8%); la mitjana d'edat era de 53 anys (IQR: 40–61); 14 tenien hipertensió (27,5%); 16 tenien diabetis (31,4%); i 21 eren obesos el 41,2%. Dels 51 individus estudiats, 25 van desenvolupar IRA durant l'hospitalització (el grup IRA, 49,0%) i 26 no van desenvolupar IRA (el grup no IRA, 51,0%). Un total d'11 individus tenien AKI estadi 1 (21,5%); 8 tenien AKI estadi 2 (15,6%); i 6 tenien AKI estadi 3 (11,7%). A la taula 1 es mostren les característiques inicials de la població d'estudi i les comparacions entre el grup d'AKI i el grup no-AKI.

Figura 1. Diagrama d'estudi. Nombre d'individus que es van avaluar per a l'elegibilitat i persones que es van incloure a l'estudi

3.2. Rendiment dels biomarcadors com a predictors d'AKI

A partir dels valors més alts d'AUC, especificitat i precisió, el biomarcador amb millor rendiment per a la predicció d'AKI durant tot el període d'hospitalització va ser NGAL a un tall de 45 ng/mL. Tenint en compte que la majoria dels pacients van desenvolupar AKI durant els primers 7 dies a l'hospital, també vam determinar el rendiment dels biomarcadors per a la predicció d'AKI el dia 7 (taula 2). El rendiment de NGAL va ser significativament millor el dia 7 que durant tot el període d'hospitalització (AUC=0,771 vs. AUC=0,706; p=0,001 ). La combinació de [TIMP-2] × [IGFBP7] a un tall de 0,2 (ng/mL)2/1000 va ser el segon millor predictor d'IRA, i el rendiment d'aquests biomarcadors durant tota l'hospitalització va ser similar al de dia 7 (AUC= 0,682 vs. AUC= 0,671; p=0,632).

Taula 1. Característiques inicials de la població d'estudi

AKI,lesió renal aguda; IMC,índex de massa corporal; IMV, ventilació mecànica invasiva; PaO2/FiO2, pressió arterial parcial d'oxigen/fracció d'oxigen inspirat; pCO2, pressió parcial del diòxid de carboni; PEEP, pressió final-espiratòria positiva; SOFA, valoració seqüencial d'insuficiència orgànica; eGFR, taxa de filtració glomerular estimada; Esteroides sistèmics: dexametasona, metilprednisolona; prednisona; NGAL, lipocalina associada a la gelatinasa de neutròfils; TIMP-2, inhibidor tissular de les metaloproteinases 2; IGFBP7, proteïna d'unió al factor de creixement similar a la insulina 7. * Les dades s'expressen com a mitjanes (intervals interquartils). Les comparacions del grup AKI amb el grup no AKI es van fer mitjançant la prova de chi quadrat per a variables categòriques i Mann-Whitney U per a variables contínues. Els valors en negreta denoten significació estadística al nivell p Menor o igual a 0,05.

Taula 2. Rendiment dels biomarcadors urinaris per a la predicció de la lesió renal aguda en pacients crítics de COVID-19.

AKI, lesió renal aguda; AUC, àrea sota la corba de característiques de funcionament del receptor; CI, interval de confiança; PPV, valor predictiu positiu; VPN, valor predictiu negatiu; NGAL; lipocalina associada a la gelatinasa de neutròfils; TIMP-2, inhibidor tissular de les metaloproteinases-2; IGFBP7, proteïna d'unió del factor de creixement semblant a la insulina 7.

3.3. El temps per a l'AKI va ser significativament més curt en els individus amb valors més alts de NGAL urinària i [TIMP-2] × [IGFBP7]

Com que NGAL 45 ng/mL tenia els valors d'especificitat i precisió més alts, vam seleccionar aquest valor de tall per a l'anàlisi de supervivència del temps fins a l'AKI durant l'hospitalització. Es van comparar els individus amb NGAL superior o igual a 45 ng/ml amb aquells amb<45 ng/mL. Urinary NGAL could not be measured in 3 patients. The time to AKI was significantly shorter in individuals with NGAL ≥ 45 ng/mL than in those with <45 ng/mL; p = 0.028 (Figure 2). Similarly, [TIMP-2] × [IGFBP7] 0.2 (ng/mL)2/1000 had the highest specificity and accuracy, so this cutoff was selected for the survival analysis of the time to AKI during hospitalization. We found that the time to AKI was significantly shorter in individuals with [TIMP-2] × [IGFBP7] ≥ 0.2 ng/mL than in those with <0.2 (ng/mL)2/1000; p = 0.017 (Figure 3).

3.4. Els valors elevats d'orina [TIMP-2] × [IGFBP7] van ser factors de risc per a IRA

L'anàlisi univariant va indicar que els pacients amb IRA eren més grans (proporció de risc, HR {{0}}, 94, IC del 95%: 0,9{{{20}}-{ {61}},99; p=0.034); tenia una freqüència més alta d'hipertensió (HR=6,02, IC del 95%: 1,42-25,40; p=0,014); tenia nivells de [TIMP-2] × [IGFBP7] superiors o iguals a 0,2 (ng/mL)2/1000 (HR=5,11, IC del 95%: 1,20) –21,67; p=0,027); i NGAL superior o igual a 45 ng/mL (HR=4,00, IC del 95%: 1,15–13,81; p=0,028). Després d'ajustar-se per possibles variables de confusió, l'anàlisi multivariant va indicar que els factors de risc d'IRA durant el període d'hospitalització eren el gènere masculí (HR=7,57, IC 95%: 1,28-44,8; p=0,026). ) i [TIMP-2] × [IGFBP7] Major o igual a 0,2 (ng/mL)2/1000 (HR=7,23, IC del 95%: 0,99–52,4; p {{65) }}.050) (Taula 3). El dia 7 d'hospitalització, després d'ajustar per edat i sexe, vam trobar que només [TIMP-2] × [IGFBP7] superior o igual a 0,2 (ng/mL) 2/1000 es va associar amb el risc d'IRA ( HR=5,91, IC del 95%: 1,06–32,7 p=0,042).

3.5. La mortalitat va ser més alta en les persones amb AKI

Vam construir una corba de Kaplan-Meyer per a la mortalitat comparant el grup de 25 pacients que es van desenvoluparAKIdurant el seguiment amb el grup de 26 individus sense AKI. La mortalitat dels individus que van desenvolupar AKI en qualsevol moment durant l'hospitalització va ser significativament més alta que en aquells que mai van tenir AKI, p=0,019 (figura 4).

Figura 2. Esdeveniments d'IRA acumulats segons les concentracions de NGAL urinaris. AKI en individus amb NGAL urinària > 45 ng/ml (línia posterior) vs. AKI en individus amb NGAL urinari < 45 ng/ml (línia grisa) durant l'hospitalització (p=0.028). El temps 0 correspon a l'ingrés hospitalari.

Taula 3. Factors de risc de lesió renal aguda en pacients amb COVID-19 greument malalts.

HR, ràtio de perillositat; CI, interval de confiança; NGAL; lipocalina associada a la gelatinasa de neutròfils; TIMP-2, inhibidor tissular de les metaloproteinases 2; IGFBP7, proteïna 7 d'unió al factor de creixement semblant a la insulina; CPK, creatina fosfoqui nasal. Les variables es van introduir al model quan el nivell alfa del factor de risc era inferior a 0,15. L'edat i el gènere es van afegir al model independentment del nivell alfa. Els valors en negreta denoten significació estadística al nivell p Menor o igual a 0,05.

Figura 3. Esdeveniments acumulats d'AKI segons concentracions urinàries de [TIMP-2] × [IGFBP7]. AKI en individus amb [TIMP-2] × [IGFBP7] > 0,2 (ng/mL)2/1000 (línia negra) urinària vs. AKI en individus amb [TIMP-2] × [IGFBP7] <0,2 (ng/mL)2/1000 (línia grisa) urinari durant l'hospitalització (p=0,013). El temps 0 correspon a l'ingrés hospitalari.

Dels 25 individus amb IRA, 13 tenien IRA transitòria (25,5%) i 12 tenien IRA persistent (23,5%). El CKD-EPI a l'alta va ser similar en individus amb AKI persistent (79,5 ml/min/1,73 m2, IQR: 17–111) i en aquells amb AKI transitòria (93 ml/min/1,73 m2, IQR: 88–104; p.=0.53). Es va utilitzar l'anàlisi de regressió logística per identificar l'associació entre les covariables rellevants amb la mortalitat. L'anàlisi univariant va indicar que la mortalitat era més freqüent en pacients de 60 anys o més (HR=5,33, IC 95%: 1,23-23,09; p=0,025); i tenia IRA persistent (HR=10,83, IC del 95%: 1,67–69,91; p=0,012). Després d'ajustar-se per possibles variables de confusió, només l'IRA persistent va romandre associada a la mortalitat (HR=7.42, IC del 95%: 1.04-53.04; p=0.046) (taula 4).