Seguretat i viabilitat d'una nova tècnica d'injecció percutània locoregional de teràpia cel·lular renal per a la malaltia renal crònica de la diabetis

Les primeres teràpies cel·lulars i gèniques són prometedores per aconseguir resultats positius en el tractament, principalment per al càncer i les afeccions hereditàries; tanmateix, hi ha una manca d'opcions terapèutiques per a la insuficiència orgànica crònica, com ara la malaltia renal crònica (ERC).1,2 La CKD representa una crisi sanitària global creixent, que es preveu que afecti a més de 250 milions de persones amb diabetis tipus 2 com a causa principal. en més del 40% de les poblacions seleccionades i la causa dominant de la malaltia renal en fase terminal.3,4

La majoria de les teràpies d'ERC són medicaments de molècules petites dirigits a una via bioquímica o un modulador enzimàtic en un marc renal danyat. En canvi, les teràpies cel·lulars d'ERC clíniques preclíniques i primerenques ofereixen el potencial de restaurar i reparar la unitat glomerular-tubular per millorar la funció renal intrínseca i reduir les comorbiditats secundàries5,6. administrat per injeccions intravenoses, però la probabilitat d'efectes mecanicistes és impredictible secundari a la dilució de la circulació sistèmica i a l'atrapament de la sang. A més, al ronyó diabètic, el lliurament de cèl·lules intravenoses també es pot atenuar per la fibrosi subjacent i la malaltia microvascular.

Un mètode alternatiu de lliurament cel·lular és una injecció locoregional directament al ronyó malalt. Les injeccions de cèl·lules directes s'han realitzat amb malaltia hepàtica crònica i, més recentment, mitjançant el lliurament trans endocàrdic en assaigs d'insuficiència cardíaca, mentre que hi ha informes limitats d'injecció directa de cèl·lules en ronyons amb ERC.7–9, S1 Descrivim una tècnica nova i preliminar. observacions sobre la seguretat de la injecció i la viabilitat del lliurament de precisió de progenitors renals autòlegs homòlegs a l'escorça renal de pacients amb ERC diabètic tipus 2.

La diabetis és una malaltia metabòlica que es refereix a la hiperglucèmia causada per una secreció insuficient d'insulina o resistència a la insulina. Durant la digestió i el metabolisme humà, els aliments es descomponen en sucre i altres substàncies energètiques, de les quals el sucre s'absorbeix a la sang, i el seu metabolisme està regulat per la insulina. En pacients diabètics, a causa d'una secreció insuficient d'insulina o de la incapacitat de funcionar de la insulina, el sucre de la sang no es pot metabolitzar eficaçment, donant lloc a nivells elevats de sucre en sang. A la investigació, hi ha una cosa anomenada Cistanche que pot ajudar eficaçment a alleujar els símptomes dels pacients amb diabetis lleu. Això es deu al fet que els ingredients de Cistanche poden augmentar la secreció d'insulina i augmentar el contingut d'insulina al cos, accelerant així el metabolisme del sucre en sang i reduint els nivells de sucre en sang. A més, el cistanche també pot millorar la funció metabòlica del fetge i els ronyons, i ajudar a eliminar residus i toxines del cos, reduint així els símptomes dels pacients diabètics.

Feu clic al producte cistanche violacea

MÈTODES

Entre octubre de 2017 i novembre de 2020, es van analitzar 87 injeccions consecutives de cèl·lules autòlogues homòlogues parenquimats directes mitjançant un sistema d'agulla coaxial de calibre 20/25-en 51 pacients inscrits de dos assaigs de fase II (RMCL-002 [NCT02836574] i REGEN-003 [NCT03270956]) amb estadis d'ERC diabètic tipus 2 3-4 que complien els criteris d'elegibilitat (vegeu Material suplementari). Les taxes de filtració glomerular estimades (eGFR) dels pacients inscrits van ser de 20 a 50 ml/min per 1,73 m2 (RMCL-002) i de 14 a 20 ml/min per 1,73 m2 (REGEN-003). La ràtio normalitzada internacional per a tots els pacients inscrits va ser inferior a 1,5. Després d'una biòpsia renal percutània de cada pacient i l'expansió cel·lular per bona pràctica de fabricació, es van formular cèl·lules progenitores en una concentració d'hidrogel termolàbil de 100 106 cèl·lules/ml i es van reinjectar al ronyó biòpsia 6 setmanes després.

El volum renal es va mesurar amb imatges de ressonància magnètica per determinar la dosi cel·lular (3-8 ml). La injecció cel·lular es va realitzar mitjançant una guia de tomografia computada (TC). Es va inserir una agulla de guia externa de calibre 20-coaxial (COOK, Inc, Bloomington, Indiana) al parènquima subcapsular del pol inferior del ronyó prèviament biòpsia, i una agulla d'injecció interna de calibre 25-({{ 4}}.51 mm de diàmetre, IMD Inc, Huntsville, Utah) a l'escorça renal, a 5 mm de la càpsula (figura 1). Per als pacients amb dues injeccions posteriors, el procediment es va realitzar en el mateix ronyó amb 6 mesos de diferència. Tots els procediments van ser realitzats per radiòlegs intervencionistes experimentats que rebien formació i supervisió in situ. Els pacients van ser sotmesos a sedació conscient i van ser donats d'alta de la unitat de cirurgia diürna després de la recuperació.

El protocol requeria hemoglobina, hematocrit i química renal abans i després de la injecció. Es va realitzar una TC intermitent intra i final del procediment per guiar les injeccions i avaluar el sagnat. Es va realitzar una ecografia renal durant la recuperació després de la injecció i el dia 1 posterior al procediment per avaluar l'hematoma. A més, els pacients es van abstenir temporalment de medicaments anticoagulants i antiagregants. Els objectius principals van ser els canvis en l'eGFR i les complicacions relacionades amb la injecció i el producte cel·lular. Les hemorràgies renals importants es van definir com les que requereixen transfusió de sang, hospitalització prolongada o un procediment d'intervenció. Les anàlisis estadístiques es van realitzar mitjançant R (4.0.5, R Core Team, 2021, Viena, Àustria).

RESULTATS

Aquesta anàlisi va incloure 87 injeccions cel·lulars en 51 pacients (taula 1). Es van completar seixanta-nou injeccions en 41 pacients i 18 en 1{{20}} pacient amb eGFRs de 20 a 5{0 ml/min per 1,73 m2 (RMCL{{12} }}) i de 14 a 20 ml/min per 1,73 m2 (REGEN{-003), respectivament. Tots els pacients es van mantenir hemodinàmicament estables durant tot el procediment. Totes les injeccions locoregionals a l'escorça renal van tenir èxit tècnicament i les exploracions de TC van documentar les ubicacions finals de les agulles a l'escorça renal subcapsular (figura 1). No hi va haver diferències significatives en l'hemoglobina (P=0,3 [RMCL-002, primera injecció], P=0,2 [RMCL-002, segona injecció], P=0,2 [REGEN-003, primera injecció], P=0,14 [REGEN-003, segona injecció]) i hematocrit (P=0,2 [RMCL002, primera injecció], P ¼ 0,3 [RMCL-002, segona injecció], P ¼ 0,3 [REGEN{-003, primera injecció], P > 0,9 [REGEN{-003, segona injecció]) entre la cèl·lula anterior i posterior injeccions (taula 2). Les diferències de creatinina, nitrogen d'urea en sang i eGFR tampoc van ser significatives (taula 2, figura 2). No es van documentar hemorràgies relacionades amb el procediment ni extravasació cel·lular durant les injeccions guiades per TC. Tanmateix, un hematoma subcapsular retardat que va requerir hospitalització sense transfusió va estar present en una ecografia posterior a la injecció en una pacient femenina (1/1 per cent [1 de 87 pacients]) amb eGFR de 15 ml/min per 1,73 m2 (REGEN{59). }}).

Figura 1. Imatges axials de tomografia computeritzada amb projecció obliqua d'intensitat màxima mostren un home de 49-anys amb diabetis tipus 2 i malaltia renal crònica sotmès a una injecció de cèl·lules progenitores renals autòlogues homòlogues a l'escorça renal esquerra. (a) Una agulla de guia externa de calibre 20-coaxial (fletxes dobles) es col·loca a l'escorça del ronyó esquerre (estrella) i una agulla interior de calibre 25- (fletxa única) s'avança a la subcapsular. parènquima. (b) L'agulla interior 25-G (fletxa única) s'avança més a través de l'agulla exterior 20-G (fletxes dobles) cap a l'escorça, amb la punta posicionada aproximadament a 5 mm de la càpsula de l'esquerra. S'injecten cèl·lules progenitores renals (estrella) i autòlogues homòlogues.

RESULTATS

Aquesta anàlisi va incloure 87 injeccions cel·lulars en 51 pacients (taula 1). Es van completar seixanta-nou injeccions en 41 pacients i 18 en 1{{20}} pacient amb eGFRs de 20 a 5{0 ml/min per 1,73 m2 (RMCL{{12} }}) i de 14 a 20 ml/min per 1,73 m2 (REGEN{-003), respectivament. Tots els pacients es van mantenir hemodinàmicament estables durant tot el procediment. Totes les injeccions locoregionals a l'escorça renal van tenir èxit tècnicament i les exploracions de TC van documentar les ubicacions finals de les agulles a l'escorça renal subcapsular (figura 1). No hi va haver diferències significatives en l'hemoglobina (P=0,3 [RMCL-002, primera injecció], P=0,2 [RMCL-002, segona injecció], P=0,2[REGEN-003, primera injecció], P=0,14 [REGEN-003, segona injecció]) i hematocrit (P=0,2 [RMCL002, primera injecció], P ¼ 0,3 [RMCL-002, segona injecció], P ¼ 0,3 [REGEN{-003, primera injecció], P > 0,9 [REGEN{-003, segona injecció]) entre la cèl·lula anterior i posterior injeccions (taula 2). Les diferències de creatinina, nitrogen d'urea en sang i eGFR tampoc van ser significatives (taula 2, figura 2). No es van documentar hemorràgies relacionades amb el procediment ni extravasació cel·lular durant les injeccions guiades per TC. Tanmateix, un hematoma subcapsular retardat que va requerir hospitalització sense transfusió va estar present en una ecografia posterior a la injecció en una pacient femenina (1/1 per cent [1 de 87 pacients]) amb eGFR de 15 ml/min per 1,73 m2 (REGEN{59). }}).

DISCUSSIÓ

Presentem resultats sobre la seguretat i la viabilitat d'un nou mètode de lliurament de precisió locoregional per a una teràpia basada en cèl·lules que actualment es troben en assaigs clínics de fase II. Les teràpies cel·lulars són una classificació de productes medicinals de teràpia avançada que creix ràpidament, i aquestes teràpies han mostrat resultats clínics encoratjadors, sobretot en el tractament de càncers hematològics. El mètode de lliurament de productes cel·lulars més comú és mitjançant injeccions intravenoses amb l'ús emergent de tècniques de dipòsit directe de teixits en condicions benignes (per exemple, indicacions ortopèdiques, dèrmiques i cardíaques).

S'estan duent a terme assaigs de fase inicial utilitzant teràpia d'injecció intravascular de cèl·lules mare mesenquimals per a la regeneració de la CKD, tot i que es desconeix la fiabilitat dels efectes secretors de les cèl·lules sobre les cèl·lules diana. La malaltia microvascular diabètica, la dilució de la recirculació sistèmica i l'atrapament pulmonar atenuen la quantitat de cèl·lules a l'entorn del túbul glomerular, reduint l'eficàcia i la precisió de la dosi amb les injeccions intravenoses.

Els procediments percutanis guiats per TC han demostrat la viabilitat i la seguretat per a moltes indicacions, però encara no es descriuen en el lliurament local de teràpies cel·lulars per tractar l'ERC. l'escorça renal del pol inferior. Malgrat el petit calibre de l'agulla d'injecció, les reconstruccions d'imatge de TC d'1 a 5 mm permeten la verificació de la punta de l'agulla dins de l'escorça renal aprimada durant cada injecció alhora que permeten una vigilància de seguretat en temps real per al desenvolupament de l'hematoma. La fisiopatologia renal i les comorbiditats relacionades de la ERC diabètica en estadi 3/4 tipus 2, principalment l'anèmia, l'etapa d'eGFR més alta i les dones, són factors de risc d'augment del sagnat durant les intervencions percutànias. , amb amplis rangs a causa de l'heterogeneïtat de la malaltia, les tècniques de biòpsia i l'estat hospitalari.S9, S10

Tot i que no s'han publicat complicacions específiques per a la intervenció del nostre assaig, la biòpsia percutània per a la malaltia renal mèdica i les masses tumorals pot proporcionar un punt de referència per a l'aproximació del risc. Poggio et al.S10 van informar d'una taxa d'hematoma de l'11 per cent (rang, del 9 per cent al 16 per cent) com la complicació més freqüent per a la biòpsia de malalties renals intrínseques en una revisió sistemàtica i una metaanàlisi. Al mateix temps, s'han observat altres tractaments relacionats amb complicacions, com les taxes de transfusió (de l'1% al 5,7%), les intervencions angiogràfiques (0,2% a 0},6%), la nefrectomia ( 0 a 0,1 per cent) i mort (0 a 0,06 per cent ).S8, S9, S10, S11 Entre les mostres de biòpsia de massa tumoral renal, les taxes de complicacions globals mitjanes van ser del 8,1 per cent (rang interquartil, 2,7 per cent a 11,1 per cent), amb l'hematoma perirrenal el més comú i alguns tractaments que informen que compleixen graus de complicació quirúrgica de Clavien superiors a IIIa.S7, S12

La precisió de l'hemorràgia relacionada amb el procediment del nostre estudi es va verificar mitjançant ecografia de seguiment pre i postinjecció i 24-hores amb nivells comparatius d'hemoglobina/hematòcrit i TC intraprocediment per determinar hematomes subclínics aguts o ocults. La baixa taxa de complicacions hemorràgiques de l'1,1 per cent en una població d'ERC d'alt risc s'atribueix a la plataforma d'agulla petita i a la guia de TC en comparació amb agulles de biòpsia renal de tall de calibre més gran amb múltiples passades.

La seguretat i la viabilitat del lliurament cel·lular són factors crítics que maximitzen l'eficàcia de les teràpies restauradores de nefrona basades en cèl·lules. La pèrdua de producte cel·lular durant el lliurament pot afectar la determinació precisa de la dosificació i els efectes dels òrgans finals. Pocs tractaments cel·lulars aprovats per la reglamentació per a malalties cròniques utilitzen la injecció directa de teixits, tot i que s'estan duent a terme assaigs de fase III en la insuficiència cardíaca crònica amb injeccions de mapeig mecànic trans endocàrdic de cèl·lules mesenquimals. són factibles amb taxes baixes i acceptables de risc d'hemorràgia. A més, la naturalesa percutània i mínimament invasiva del procediment amb sedació conscient s'afegeix a la seguretat del lliurament cel·lular en poblacions en fase d'ERC d'alt risc 3-4 amb trajectòries cap a la malaltia renal en fase terminal. El lliurament guiat per imatges locoregionals de teràpies cel·lulars autòlogues en CKD ofereix el potencial per a l'estabilització o millora de la funció renal i el retard de les teràpies de substitució renal. Les proves futures estan en marxa.

AGRAÏMENTS

Els autors agraeixen a tots els participants de l'assaig ProKidney per avançar en la ciència de la teràpia cel·lular per a la ERC, a la Sra Brenda McGrath per la preparació d'estadístiques, al Dr. Victor Silva Ritter per l'anàlisi estadística i a la Dra. Maria Díaz-González de Ferris per la revisió del manuscrit.

Figura 2. Gràfics de caixa dels valors de proves de laboratori als grups d'assaig RMCL-002 i REGEN-003. No hi ha diferències significatives en la creatinina, la taxa de filtració glomerular estimada (eGFR), l'hematocrit, l'hemoglobina i el nitrogen ureic en sang (BUN) entre els dos grups.

DECLARACIÓ D'ÈTICA

Els assaigs han estat censurats per l'aprovació de la Junta de Revisió Institucional i el consentiment informat dels participants.

APORTACIONS DE L'AUTOR

HY i JMS han fet contribucions substancials a la concepció del manuscrit, la redacció i les revisions del contingut, i van acordar ser responsables de l'exactitud i la interpretació de les dades dels resultats i van aprovar la versió final per a la seva publicació. PDS, PRB, MPL, FSN, GJW, CTH, RDM, RN, EMC, ACE i BST van revisar i acceptar el contingut del manuscrit i van aprovar la versió final per a la seva publicació.

DIVULGACIÓ

JMS és empleat de ProKidney i és membre del Comitè Executiu. Tots els altres autors no han declarat cap conflicte d'interessos.

MATERIAL COMPLEMENTARI

Criteris d'inclusió i exclusió addicionals Referències complementàries

REFERÈNCIES

1. Productes de teràpia cel·lular i gènica homologats. Food and Drug Administration. Accés el 17 de gener de 2021.

2. Medicaments de teràpia avançada: visió general. Agència Europea del Medicament. Consultat el 17 de gener de 2021.

3. Xie Y, Bowe B, Mokdad A, et al. L'anàlisi de l'estudi de la càrrega global de la malaltia posa de manifest les tendències globals, regionals i nacionals de la malaltia renal crònica entre 1990 i 2016. Ronyó Int. 2018;94:567–581.

4. Centres per al Control i la Prevenció de Malalties. Enquesta nacional d'examen de salut i nutrició, 2013–2014. Consultat el 17 de gener de 2021.

5. Little M, Kairath P. Medicina regenerativa en malaltia renal. Ronyó Int. 2016;90:289–299.

6. Kelley R, Werdin E, Bruce A. Les subpoblacions enriquides amb cèl·lules tubulars de cèl·lules renals primàries milloren la supervivència i augmenten la funció renal en un model de rosegadors de malaltia renal crònica. Am J Physiol Renal Physiol. 2010;299:F1026–F1039.

7. Bartunek J, Terzic A, Davidson B, et al. Teràpia de cèl·lules cardiopoietiques per a la insuficiència cardíaca isquèmica avançada: resultats a les 39 setmanes de l'assaig clínic prospectiu aleatoritzat, doble cec i controlat per simulació CHART-1. Eur Heart J. 2017;38:648–660.

8. Forbes SJ, Gupta S, Dhawan A. Teràpia cel·lular per a la malaltia del fetge: del trasplantament a la fàbrica de cèl·lules. J Hepatol. 2015;62(suppl 1):S157–S169.

9. Stavas J, Diaz-Gonzalez de Ferris M, Johns A, et al. Protocol i dades de referència sobre la injecció de teràpia cel·lular autòloga renal en adults amb malaltia renal crònica secundària a anomalies congènites del ronyó i del tracte urinari. Blood Purif. Accés el 17 de gener de 2021.

Hyeon Yu1 , Paul D. Sonntag2 , Peter R. Bream1 , Michael P. Lazarowicz3 , Francis S. Nowakowski4 , Gregory J. Woodhead5 , Charles T. Hennemeyer5 , Ryan D. Muller6 , Rakesh Navuluri7 , Elaine M. Caoili8 , Aaron C. Eifler9. , Brandon S. Tominna10 i Joseph M. Stavas11

Departament de Radiologia de la Universitat de Carolina del Nord a Chapel Hill School of Medicine, Chapel Hill, Carolina del Nord; 2 Departament de Radiologia, Centre Mèdic Regional de St. Luke, Boise, Idaho; 3 Departament de Radiologia, Universitat de Florida, Gainesville, Florida; 4 Departament de Radiologia, Icahn School of Medicine de l'Hospital Mount Sinai, Nova York, Nova York; 5 Departament d'Imatge Mèdica, Facultat de Medicina de la Universitat d'Arizona, Tucson, Arizona; 6 Departament de Radiologia, Vanderbilt University Medical Center, Nashville, Tennessee; 7 Departament de Radiologia, Universitat de Chicago, Chicago, Illinois; 8 Departament de Radiologia, Centre Mèdic de la Universitat de Michigan, Ann Arbor, Michigan; 9 Departament de Radiologia, Facultat de Medicina de la Universitat de Wisconsin, Madison, Wisconsin; 10Departament de Radiologia, Premier Radiology, Kalamazoo, Michigan; i 11ProKidney i Departament de Radiologia Creighton University School of Medicine, Omaha, Nebraska.

Correspondència:

Hyeon Yu, Divisió de Radiologia Vascular i Intervencionista, Departament de Radiologia, Universitat de Carolina del Nord a Chapel Hill School of Medicine, 2016 Old Clinic, Campus Box 7510, North Carolina 27599.

Kidney Int Rep (2021) 6, 2486–2490.

ª 2021 Societat Internacional de Nefrologia. Publicat per Elsevier Inc. Aquest és un article d'accés obert sota la llicència CC BYNC-ND.

PARAULES CLAU: teràpia cel·lular; malaltia renal crònica; tomografia assistida per ordinador; intervenció; malaltia renal diabètica tipus 2.

For more information:1950477648nn@gmail.com