Biologia de la variant del SARS-CoV-2: fuga immune, transmissió i forma física
Nov 01, 2023
A finals de 2020, després de circular durant gairebé un any a la població humana, el coronavirus 2 de la síndrome respiratòria aguda severa (SARS-CoV-2) va mostrar un canvi important en la seva adaptació als humans. Aquestes formes altament mutades de SARS-CoV-2 tenien taxes de transmissió millorades en relació amb variants anteriors i es van anomenar "variants preocupants" (COV). Designats Alpha, Beta, Gamma, Delta i Omicron, els COV van sorgir independentment els uns dels altres i, al seu torn, cadascun es va convertir ràpidament en dominant, regional o globalment, superant les variants anteriors. L'èxit de cada COV en relació amb la variant anteriorment dominant es va permetre per les propietats funcionals intrínseques alterades del virus i, en diversos graus, els canvis en l'antigenicitat del virus que confereixen la capacitat d'evadir una resposta immune preparada. L'augment de l'aptitud del virus associada als COV és el resultat d'una complexa interacció de la biologia del virus en el context del canvi de la immunitat humana a causa tant de la vacunació com de la infecció prèvia. En aquesta revisió, resumim la literatura sobre la transmissibilitat relativa i l'antigenicitat de les variants del SARS-CoV-2, el paper de les mutacions al lloc de clivatge de l'espiga de furina i de les proteïnes sense espiga, la importància potencial de la recombinació per a l'èxit del virus. , i l'evolució del SARS CoV-2 en el context de les cèl·lules T, la immunitat innata i la immunitat de la població. El SARS-CoV-2 mostra una relació complicada entre l'antigenicitat, la transmissió i la virulència del virus, que té implicacions imprevisibles per a la ftrajectòria i càrrega de malaltia de la COVID-19.
cistanche tubulosa: millora el sistema immunitari
Introducció
Des de la seva aparició inicial a Wuhan el desembre de 2019, la síndrome respiratòria aguda severa coronavirus 2 (SARS-CoV-2) ha causat més de 641 milions de casos de COVID-19 i més de 6,6 milions de morts a desembre de 2022 (ref. 1). El SARS-CoV-2 (juntament amb el SARS-CoV, la causa del SARS) és un membre de l'espècie coronavirus relacionat amb la síndrome respiratòria aguda severa, l'únic membre d'un subgènere de virus, Sarbecovirus, que es troba principalment en ratpenats de ferradura2 . Igual que altres coronavirus, el SARS-CoV-2 posseeix un genoma d'ARN gran, que inclou ~ 30,000 nucleòtids, la replicació dels quals està mediada per l'ARN polimerasa depenent de l'ARN (RdRP) i un enzim de correcció associat exoribonucleasa (ExoN). ). Això, combinat amb la naturalesa discontínua de la transcripció del coronavirus, ha donat lloc a coronavirus amb altes taxes de recombinació, insercions, supressions i mutacions puntuals (tot i que les taxes són inferiors a les d'altres virus d'ARN a causa de la correcció de proves), tal com s'ha revisat anteriorment3. L'èxit de noves variants genètiques generades, encara que propenses als processos de mostreig estocàstic, dependrà molt de la selecció natural; en particular, la selecció positiva s'associa a mutacions beneficioses per al virus en què es produeixen. El SARS-CoV-2 ha demostrat ser un patogen humà d'alta capacitat, però també un generalista pel que fa al tropisme de l'hoste, que estableix infeccions en una varietat d'espècies de mamífers, incloses infeccions en visó de granja4, un reservori estable de cua blanca. cérvols5,6 i infeccions accidentals de moltes altres espècies animals7. Una vegada que el SARS-CoV-2 va ser en humans, els primers mesos d'evolució del SARS-CoV-2 es van caracteritzar per una adaptació limitada i un canvi fenotípic en relació amb la seva evolució posterior8. El primer canvi notable, una substitució d'un sol punt (D614G), va sorgir a principis de la pandèmia i va conferir un avantatge de creixement d'un 20% respecte a les variants anteriors9. Un llinatge definit per D614G (PANGO llinatge10 B.1) es va convertir ràpidament en dominant a Europa, donant una indicació primerenca del potencial del SARS-CoV-2 per augmentar la seva transmissibilitat en humans. Com hem descrit anteriorment3,11, a partir d'octubre de 2020, van començar a sorgir variants noves i molt mutades del SARS-CoV-2. Aquestes variants es van distingir per un nombre més elevat de mutacions no sinònimes, principalment a la proteïna espiga, particularment el cas d'Omicron, i propietats fenotípiques diferents, incloses la transmissibilitat i l'antigenicitat alterades. Fins ara, cinc variants del SARS-CoV-2 han estat declarades variants de preocupació (COV) per l'Organització Mundial de la Salut (i les agències nacionals de salut pública) sobre la base que presenten una transmissibilitat substancialment alterada o una fugida immune, la qual cosa garanteix un seguiment estret. . Cada COV va mostrar avantatges de transmissió respecte a les variants anteriors i es va convertir en dominant, ja sigui regionalment en els casos d'Alfa (linatge PANGO10 B.1.1.7), Beta (B.1.351) i Gamma (P.1) - a Europa, el sud d'Àfrica, i Amèrica del Sud, respectivament, o globalment, en els casos de Delta (sublinatges B.1.617.2/AY) i dels molts sublinatges d'Omicron (sublinatges B.1.1.529/BA, com BA.1, BA.2 i BA). .5).
cistanche tubulosa: millora el sistema immunitari
En contrast amb l'expectativa que els virus pateixen una adaptació ràpida de l'hoste després del desbordament12,13, l'anàlisi de selecció indica que el SARS-CoV-2 no tenia nivells notables d'adaptació observable a principis de la pandèmia14. Posteriorment, va quedar clar que el SARS-CoV-2 és un virus generalista capaç d'utilitzar una varietat de proteïnes de membrana de l'enzim convertidor d'angiotensina 2 (ACE2) de mamífers per a l'entrada cel·lular15, permetent la infecció d'una àmplia gamma de mamífers14,16. Els sarbecovirus es transmeten amb freqüència entre diferents espècies de ratpenats de ferradura17 i espècies que no són ratpenats amb capacitat d'unió ACE2-(el tret ancestral inferit en sarbecovirus18), que passa a incloure humans. La proteïna d'espiga del SARS CoV-2 conté propietats importants que són responsables i necessàries per a una transmissió eficient d'humà a humà, en particular: la unió a l'ACE2 humà i el lloc polibàsic d'escissió de furina (FCS) a la unió S1-S219,20. . Actualment, el SARS-CoV-2 S1–S2 FCS és únic entre els arbovirus, tot i que s'observen seqüències anàlogues en altres betacoronavirus. L'entrada del SARS-CoV-2 a les cèl·lules de les vies respiratòries requereix una escissió mediada per furina al FCS, que permet la fusió de la membrana. Per tant, el FCS és un determinant clau de les altes taxes de transmissió del SARS-CoV-2, contribuint a la seva propagació eficient en humans. Una millor optimització de l'FCS de tipus salvatge durant el transcurs de la pandèmia ha donat lloc a una millora de la divisió de furina de les proteïnes d'espiga Alpha i Delta22–25. En concordança amb altres mutacions, sobretot les que milloren la unió a ACE226,27, es creu que les mutacions que optimitzen la divisió de furina han contribuït a una millor transmissibilitat i, per tant, a l'aptitud, dels COV Alpha i Delta, amb una transmissibilitat relativa un 65% i un 55% més alta en comparació amb els variants que van substituir, respectivament28–30. En contrast amb Alpha i Delta, l'èxit evolutiu de la variant d'Omicron no està relacionat amb l'optimització de l'escissió de la furina. Més aviat, Omicron es caracteritza per un fenotip d'entrada alterat31,32, juntament amb una fugida immune significativa31,33,34, que permet una infecció eficient d'individus vacunats o prèviament infectats. Tot i que la transmissibilitat en una població ingènua està determinada en gran mesura per les propietats víriques intrínseques, el paisatge immune cada cop més complex en el qual ara circula el SARS-CoV-2 fa que s'escapi d'anticossos (a diferència de que la transmissibilitat es millora només per la biologia del virus, un tret que pot ser difícil d'optimitzar més enllà de l'aconseguit per Omicron) s'està convertint en el principal motor de l'èxit de les variants. Abans de l'aparició d'Omicron (quadre 1), cadascuna de les variants dominants havia evolucionat a partir de progenitors pre-COV, en lloc d'evolucionar les unes de les altres. Per contra, les ones successives estan sent causades ara per sublinatges d'Omicron (per exemple, BA.5, un dels seus sublinatges BQ.1, i BA.2.75, un sublinatge de BA.2). Cal destacar que és possible que una variant no detectada, potencialment un recombinant (quadre 2), pugui sorgir amb una alta transmissibilitat lligada a la biologia intrínseca i a noves propietats antigèniques. Tant si sorgeix una variant completament nova com si els virus futurs evolucionen a partir dels sublinatges d'Omicron amb nous canvis antigènics (cada cop més probable a mesura que ja no circulen COV anteriors), és evident que les noves variants del SARS-CoV-2 posseeixen combinacions úniques de mutacions. continuaran sorgint i els que tinguin un avantatge de forma física dominaran respecte a les variants anteriors. Fins ara, les variants reeixides també han mostrat variacions en trets clínicament rellevants, com ara la gravetat de la malaltia, l'evasió immune i la sensibilitat a la terapèutica (especialment els anticossos monoclonals). Per tant, és d'importància clínica i per a la salut pública entendre els impulsors de la condició física del SARS-CoV-2. L'aptitud variant (l'èxit reproductiu d'un virus) depèn d'una varietat de factors que determinen la seva capacitat per infectar, replicar-se i propagar-se entre hostes. En aquesta revisió, oferim una visió general de les mutacions observades que es descriuen com a afectant la infectivitat i transmissibilitat del SARS-CoV-2 i parlem de la capacitat viral per escapar de la immunitat mediada per cèl·lules T, innata o humoral11. Consulteu la nostra revisió anterior11 per obtenir més detalls sobre la immunitat humoral mediada per pics.
Variants d'evasió antigènica i SARS-CoV-2
Una de les primeres preocupacions pel que fa a l'evolució del SARS-CoV-2 va ser l'aparició potencial de variants antigènicament diferents amb la capacitat d'evadir la immunitat adquirida per vacuna o infecció, com s'exemplifica amb la substitució de l'espiga N439K35. Abans de la seva actualització a finals de 2022, totes les vacunes de COVID-19 àmpliament utilitzades es basaven en l'antigen d'espiga de variants primerenques, la majoria utilitzant la seqüència de referència Wuhan-Hu-1, mostrada a partir d'una infecció del llinatge B a Huanan. Seafood Market, sovint amb mutacions que estabilitzen la proteïna espiga en una conformació de prefusió36. Tot i que es va informar un canvi antigènic limitat per a Alpha25,37,38, es va observar una fugida moderada d'anticossos derivats de la vacuna i sèrums convalescents per a Beta, Gamma i Delta en experiments de laboratori23,37–39. No obstant això, els estudis epidemiològics van proporcionar proves que l'eficàcia de la vacuna contra Delta i Beta es va preservar en gran mesura40–42. Així, malgrat un disseny basat en una seqüència d'espiga molt primerenca, les vacunes SARS CoV-2 de primera generació van conferir una protecció notable contra malalties greus i van permetre que gran part del món tornés a una aparença de normalitat.
cistanche tubulosa: millora el sistema immunitari
Feu clic aquí per veure els productes Cistanche Enhance Immunity
【Demanar més】 Correu electrònic:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692
Caixa 1
L'origen de les variants preocupants del SARS-CoV-2 i el complex Omicron
Les variants de preocupació (COV) de la síndrome respiratòria aguda severa del coronavirus 2 (SARS-CoV-2) presenten una sèrie de propietats diferents, una de les més intrigants és una longitud de branca filogenètica relativament llarga sovint amb una manca d'intermedis genètics abans de la seva detecció67.193.194. Alpha es va detectar per primera vegada al Regne Unit durant una època de baixa circulació del virus i vigilància sense precedents del SARS-CoV-267,131. Delta es va identificar per primera vegada a l'Índia l'abril de 2021 (ref. 195) i després es va associar amb una nova onada epidèmica al Regne Unit196, generant diversos sublinatges, alguns dels quals eren fins i tot més transmissibles que el Delta parental, per exemple, AY.4.2 (ref. . 197). De la mateixa manera, el complex de variants Omicron té una llargada de branca i fins i tot més mutacions que els VOC anteriors43,44. La manca de seqüències intermèdies ha donat lloc a diverses hipòtesis d'orígens de COV198: (1) circulació en regions geogràficament submostrejades; (2) circulació críptica dins d'un dipòsit animal després de la zoonosi inversa d'una variant primerenca; (3) evolució dins d'una infecció crònica en un hoste immunosuprimit o múltiples hostes humans. Tot i que hi ha evidències de l'establiment de reservoris animals estables per al SARS-CoV-2, especialment en visó de granja i cérvol de cua blanca4,5,186, actualment la "hipòtesi de la infecció crònica" de l'aparició de variants és la millor recolzada d'aquestes. escenaris67.183. Se sap que les infeccions cròniques condueixen a perfils mutacionals molt similars als dels COV113,184,199-201. També hi ha proves de transmissió continuada limitada d'infeccions cròniques que causen brots localitzats113,182. L'evolució a llarg termini en presència d'una pressió constant d'anticossos sub neutralitzants podria explicar la distància antigènica de VOC, especialment per a Omicron. A diferència d'altres COV, Omicron havia evolucionat una diversitat notable abans de ser detectat per primera vegada i actualment es divideix en cinc llinatges principals (BA.1, BA.2, BA.3, BA.4 i BA.5 (ref. 43); vegeu el figura), amb molts més sublinatges detectats que acumulen més canvis antigènics157. BA.1 va provocar una onada global d'infeccions a finals de 2021, però a principis de 2022, havia estat substituït per BA.2. L'abril de 2022, es van reconèixer més subllinatges de BA, BA.4 i BA.5 i, a partir de setembre de 2022, BA.5 ha impulsat una nova onada Omicron a nivell internacional43. Els llinatges Omicron mostren una relació complexa entre si, que probablement incloïa múltiples esdeveniments de recombinació intra-VOC abans de la detecció43,44. Per exemple, BA.4 i BA.5 contenen extrems 5′ gairebé idèntics del genoma fins al gen M, però mostren una gran divergència després d'aquest punt, cosa que suggereix un esdeveniment de recombinació recent. De la mateixa manera, BA.3 podria ser la descendència recombinant dels virus ancestrals BA.1 i BA.244. A la figura es mostren els orígens filogenètics hipotètics del complex Omicron que mostren un patró potencial de recombinació entre sublinatges BA.1, BA.2, BA.3, BA.4 i BA.5. Els noms de proteïnes indiquen punts d'interrupció potencials aproximats (~).
El "complex" d'Omicron —que comprèn els diferents sublinatges BA.1, BA.2, BA.3, BA.4 i BA.5 (Requadre 1)— és capaç d'infectar els vacunats i els infectats prèviament, la qual cosa comporta el repte de la selecció de la seqüència de vacunes i les vacunes universals al primer pla de les discussions sobre l'estratègia de control del SARS-CoV-2. Amb més de 15 mutacions del domini d'unió al receptor d'espiga (RBD) i una sèrie de supressions i substitucions antigèniques en el domini amino-terminal (NTD)43,44, BA.1, BA.2, BA.4 i BA.5. molt mal neutralitzat amb vacunes de primera generació i per anticossos derivats de la infecció pre-Omicron (Fig. 1). A més, s'ha demostrat la fugida de la gran majoria dels anticossos monoclonals terapèutics actuals; actualment, només s'ha informat que el bebtelovimab, un anticòs monoclonal dirigit al RBD de la proteïna espiga, manté la seva eficàcia contra totes les variants del SARS-CoV-231,33,34,38,45–50. Aquest gran "canvi" antigènic ha portat alguns a proposar que els llinatges Omicron s'haurien de considerar una soca o un serotip separat en comparació amb els llinatges pre-Omicron51,52. És important destacar que la magnitud d'aquest canvi antigènic es reflecteix en les dades sobre l'eficàcia de la vacuna en el món real contra les infeccions i la malaltia simptomàtica41,53–57. Es necessiten dosis de reforç per mantenir l'eficàcia de la vacuna contra Omicron, que es redueix a mesura que els títols d'anticossos disminueixen41,55. De fet, l'efectivitat de la vacuna contra la malaltia greu per Omicron es va mantenir alta 4 mesos després d'una dosi de reforç i després va disminuir ràpidament, tot i que la reducció va ser menys ràpida que la observada després de la vacunació primària58. A causa de la curta durada de la immunitat protectora contra la infecció per Omicron amb les vacunes actuals, molts fabricants de vacunes i acadèmics s'estan centrant en vacunes de segona generació, com els reforços específics d'Omicron monovalents o bivalents59 (que s'estan desplegant actualment), el lliurament de vacunes nasals a estimular una major immunitat de la mucosa60 o enfocaments de vacuna universal61. En comú amb els coronavirus humans estacionals, la mesura en què la immunitat adquirida a llarg termini pot prevenir la reinfecció per SARS-CoV-2 està limitada a causa d'una combinació de la disminució d'anticossos i la deriva antigènica del virus: l'adquisició incremental de mutacions que permeten el sistema immunitari. evasió62,63. A més dels canvis escalonats en l'antigenicitat, l'evolució del virus durant les infeccions persistents ha permès que el SARS-CoV-2 acumuli múltiples mutacions en el context d'una sola o d'unes poques infeccions a llarg termini, contribuint als esdeveniments de canvi antigènic quan aquestes variants van. per infectar altres (quadre 1).
Caixa 2
recombinants SARS-CoV-2
Quan dos virus d'ARN coinfecten la mateixa cèl·lula dins d'un individu, hi ha una gran probabilitat durant la replicació del genoma que la polimerasa canviï d'una plantilla de seqüència del genoma al genoma heteròleg. Això dóna lloc a un virus recombinant amb part del seu genoma d'un "pare" i la seqüència genòmica restant de l'altre (vegeu la figura, part a). S'han identificat diversos llinatges recombinants en diferents ubicacions i designats pel sistema de classificació PANGO des de 2020 (ref. 10), identificables pel prefix de llinatge 'X-'. Els recombinants s'han identificat sense ambigüitats quan variants genèticament diferents, com ara dues variants preocupants, han co-circulat de manera transitòria i han provocat coinfeccions. Per exemple, el primer llinatge recombinant assignat, XA, era un recombinant entre Alpha (B.1.1.7) i el llinatge que circulava anteriorment al Regne Unit, B.1.177 (ref. 202). XC era un recombinant entre Alpha i Delta trobat al Japó203. Des de principis de 2022, el nombre de recombinants identificats va augmentar ràpidament, probablement a causa dels alts nivells de cocirculació entre Delta i BA.1, o entre BA.1 i BA.2, a molts països en un moment d'eliminació gradual. de les restriccions de la COVID-19. Una altra explicació és una millor confiança en la identificació de recombinants, a causa de la major divergència de seqüències entre els genomes de Delta, BA.1 i BA.2. Un exemple de recombinant és XD: un recombinant Delta × BA.1 trobat per primera vegada el gener de 2022 a França204. XD té dos punts de ruptura del genoma, amb una columna vertebral i part del domini aminoterminal de la proteïna espiga de Delta i la resta de la proteïna espiga de BA.1 (vegeu la figura, part b). Funcionalment, s'ha demostrat que XD té un fenotip de patogenicitat intermèdia entre BA.1 i Delta en ratolins transgènics que expressen l'enzim 2 convertidor d'angiotensina humana (ACE2) sota el control del promotor de la queratina 18, provocant una pèrdua de pes moderada, cosa que suggereix part del diferencial. fenotip de patogenicitat dels rosegadors del mapa Delta i BA.1 fora de la proteïna espiga204. Un segon recombinant notable al Regne Unit és el XE recombinant BA.1 × BA.2, que es va detectar per primera vegada a Anglaterra el 19 de gener de 2022. Abans de ser superat per BA.5, XE comprenia més de 2.500 genomes, la majoria del Regne Unit. , i les dades preliminars suggereixen un augment modest de la taxa de creixement en comparació amb BA.2 (ref. 205).
El FCS a l'aparició de la variant del SARS-CoV-2
En comparació amb altres arbovirus coneguts, una característica única del SARS CoV-2 és la presència d'un FCS dins de la seva proteïna espiga que es pot escindir per la furina. Tot i això, els FCS estan presents en molts altres coronavirus beta dels subgèneres Embecovirus i Merbecovirus, com el coronavirus humà OC43, el coronavirus humà HKU1 i el coronavirus de la síndrome respiratòria de l'Orient Mitjà (figura 2a). S'ha demostrat que el SARS-CoV-2 FCS és vital per a la replicació òptima del virus a les cèl·lules de les vies respiratòries humanes64, la transmissibilitat19,21 i la patogenicitat65. La furina, una proteasa hoste, és més abundant a l'aparell de Golgi, permetent la divisió durant el tràfic del virus a la superfície cel·lular66. Ara està clar, però, que el FCS de les primeres variants del SARS-CoV-2 era subòptim i no es va escindir de manera eficient per furin19,24,65. Curiosament, un dels rols descrits per a la mutació de substitució primerenca, l'espiga D614G, va ser una escissió de punta moderadament millorada (revisada en detall anteriorment). Una sèrie de variants posteriors del SARS-CoV-2 alberguen mutacions adjacents al FCS, que augmenten el nombre de residus d'aminoàcids bàsics, el lloc de reconeixement conegut de la furina; per exemple, Alpha, Mu i Omicron contenen la mutació FCS P681H44,67,68, que es preveu que augmenti l'activitat d'escissió. A més, una mutació diferent a la mateixa posició, P681R, millora la replicació i la patogenicitat del Delta VOC23,30,69 (Fig. 2b). Cal destacar que Omicron conté P681H, així com la mutació N679K44, que en conjunt resulta en un FCS19,23–25,32,70 optimitzat. És important, però, que l'optimització del lloc furin per si sola no millora la transmissibilitat o la replicació del SARS-CoV-2 i pot ser perjudicial per a la transmissió eficient del virus27, cosa que indica que es necessiten mutacions addicionals observades en aquestes variants per a una replicació i transmissibilitat optimitzades. El mecanisme exacte pel qual les mutacions FCS observades milloren la divisió de furina segueix sent un tema de debat. Tot i que hi ha proves bastant contundents que P681R millora directament el compromís i l'escissió de la furina del lloc S1-S219,24,69, la conseqüència funcional de P681H71 és menys clara. Mecànicament, és probable que sigui rellevant que la posició T678 de la proteïna espiga, situada a prop del residu P681, es pugui modificar posteriorment a la traducció amb un lloc de glicosilació lligat a O–74. Se sap que les prolines aigües avall promouen la glicosilació lligada a O; per tant, una explicació alternativa podria ser que l'eliminació de P681, en lloc de l'addició de la histidina en si mateixa, condueix a la pèrdua del lloc de glicosilació que pot obstruir la furina i a la millora associada de la divisió. Els coneixements recents sobre la biologia d'Omicron han desafiat la hipòtesi que la millora de l'escissió de les espigues és essencial per augmentar la transmissió viral. Tots els llinatges Omicron contenen P681H i N679K43,44, que sols, o junts, milloren la divisió del lloc S1-S2 a la proteïna d'espiga de tipus salvatge 32,70. Tanmateix, en el context de la proteïna d'espiga Omicron completa, l'evidència d'aquesta escissió millorada és menys clara, amb alguns estudis que descobreixen que la unió S1-S2 sembla més mal dividida que en els COV anteriors50,75, mentre que d'altres mostren una eficiència d'escissió comparable a aquesta. de Delta32,76,77. Independentment del fenotip d'escissió, molts grups han descrit com Omicron és capaç d'utilitzar de manera eficient una via d'entrada cel·lular alternativa. De fet, mentre que els COV anteriors com Delta depenen molt de l'encebació de la fusió per la proteasa transmembrana serina 2 (TMPRSS2) a la superfície cel·lular, Omicron també pot ser cebada de manera eficient per proteases endosòmiques, com les catepsines, d'una manera similar a la SARS- CoV31,32,50,75,76,78,79. Es planteja la hipòtesi que aquest mecanisme alternatiu és en part responsable de la reducció de la gravetat d'Omicron, almenys en models de rosegadors32,75,78,80,81, a causa de la menor fusogenicitat i del tropisme tissular potencialment alterat, amb un biaix cap a la infecció de les vies respiratòries superiors. sobre les vies respiratòries inferiors. Diversos estudis han suggerit mecanismes moleculars per a aquesta fusogenicitat reduïda i alteració de la ruta d'entrada, incloses mutacions en l'espiga RBD d'Omicron31,82, H655Y83 o mutacions en el domini S231,32,76, específicament N969K32, encara que es discuteix si aquest tret es conserva. a tots els llinatges Omicron32,84. No obstant això, els llinatges Omicron continuen mostrant una alta transmissibilitat, almenys equivalent a la de Delta85,86, la qual cosa implica un potencial desacoblament entre l'eficiència de la divisió de la furina i la fusogenicitat i les seves contribucions a la transmissibilitat del virus. Més enllà del lloc S1-S2, els betacoronavirus també requereixen la divisió d'un segon lloc de ruptura de la proteasa, conegut com el lloc S2'. Després de la divisió del lloc S1–S2 i la unió del receptor afins, el lloc S2′ queda exposat al domini S2 de la proteïna espiga87. La divisió de S2′ allibera directament el pèptid de fusió, donant lloc a la fusió de la membrana virus-hoste88–90. Per a l'entrada del SARS-CoV-2 a les cèl·lules de les vies respiratòries, aquest lloc és escindit preferentment per proteases de serina hoste, com ara TMPRSS2, però alternativament es pot escindir per catepsines endoliosomals19,91. Diversos articles recents han suggerit que la variació de la NTD del SARS-CoV-2, especialment mitjançant la remodelació de bucles externs mitjançant l'adquisició de supressions o insercions, pot influir al·lostèricament tant en la divisió S1-S2 com en la divisió S2', i per tant fusió92–94. En general, la relació entre l'ús de proteases, l'eficiència de la divisió S1-S2, el tropisme, la patogenicitat i la transmissibilitat del SARS CoV-2 és molt complexa i, de vegades, els resultats dels estudis han estat inconsistents. Per tant, cal treballar més per superar aquestes llacunes de coneixement i per entendre completament aquest sistema.
cistanche tubulosa: millora el sistema immunitari
Altres proteïnes estructurals i no estructurals i infectivitat
Diversos estudis recents han investigat la conseqüència de mutacions en proteïnes estructurals diferents de la proteïna espiga, incloses les proteïnes de membrana (M), embolcall (E) i nucleocàpsida (N). El llinatge B.1.1 es defineix per un parell de substitucions a la proteïna N: R203K i G204R. Les variants derivades de B.1.1 (com Alpha, Gamma i Omicron) van heretar les mateixes mutacions, mentre que Delta i Beta van evolucionar independentment R203M i T205I, respectivament, amb propietats funcionals convergents. Concretament, s'ha demostrat que aquestes mutacions augmenten la infectivitat viral95–97, tot i que el mecanisme d'acció exacte segueix sent discutit. D'una banda, les dades d'un assaig basat en un reporter basat en partícules similars a virus95 van suggerir que aquestes mutacions augmenten directament la formació de partícules virals, mentre que un altre informe va suggerir un paper per a la fosforilació de la proteïna N que permetia la restricció d'escapament per part de la cinasa GSK3 (ref. 97). ). Una explicació alternativa és que les mutacions R203K i G204R introdueixen un nou lloc de regulació transcripcional al mig del gen N, que permet l'expressió d'una forma truncada de proteïna N (anomenada 'N*' o 'N.iORF3'), que podria millorar la infectivitat del virus mitjançant un antagonisme millorat de l'interferó98,99. Curiosament, hi ha diversos exemples més de llinatges SARS-CoV-2 que evolucionen noves seqüències de llocs de regulació transcripcional que podrien donar lloc a l'expressió de productes proteics truncats, ja sigui en marc o fora de marc, sobretot en proteïnes no estructurals 16. (NSP16)98.
Al costat de la proteïna N, les mutacions de les proteïnes M i E també s'han implicat en la modulació de la infectivitat del SARS-CoV-2. S'ha demostrat que les substitucions a les proteïnes M i E de BA.1 (Omicron) redueixen l'entrada cel·lular de partícules similars a virus, tot i que aquestes mutacions es compensen amb substitucions addicionals a les proteïnes S i N100. Les proteïnes del coronavirus E tenen diverses funcions, una de les quals és actuar com a canal catiònic, potencialment dins del reticle endoplasmàtic (ER) i dels compartiments de Golgi per regular múltiples etapes del cicle de vida viral101. S'ha demostrat que la mutació T9I trobada a la proteïna Omicron E atenua aquesta activitat del canal iònic in vitro102, tot i que les seves conseqüències funcionals no estan clares. Tot i que ORF1ab constitueix dos terços del genoma del SARS-CoV-2, segueix sent la regió on menys s'entén l'impacte de les mutacions variants. Una excepció és una supressió a les posicions 106-108 dins de NSP6, una mutació que es conserva entre tots els VOC excepte Delta. NSP6 és una proteïna transmembrana multipass associada amb la formació de l'orgànul de replicació del coronavirus: l'estructura membranosa derivada de l'ER que es produeix durant la infecció, proporcionant un compartiment per a la replicació de l'ARN viral protegit de la immunitat innata103. Un estudi recent va demostrar que NSP6 forma homodímers i media la formació d'un "ER amb cremallera": canals membranosos estrets i exclusius que connecten "vesícules de doble membrana", que són el lloc principal de la replicació del genoma viral103. Es va trobar que la supressió 106-108 a NSP6 millora específicament la formació d'aquest ER amb cremallera, cosa que indica una possible adaptació específica de l'amfitrió. El mecanisme exacte d'aquesta millora encara està per dilucidar, tot i que els autors de l'estudi van postular que la supressió elimina un putatiu lloc de glicosilació lligat a O. En l'actualitat encara no està clar per què Delta i diverses altres variants mai no s'ha observat que hagin aconseguit aquesta adaptació malgrat la facilitat amb què es pot produir aquesta supressió. Més enllà de les proteïnes estructurals i ORF1ab, hi ha algunes evidències molt limitades que mostren canvis adaptatius en proteïnes accessories, que es tracta més endavant en aquesta revisió. Malauradament, la caracterització experimental de les mutacions sense espiga i qualsevol adaptació associada als humans en variants del SARS-CoV-2 es manté molt per darrere de la de la proteïna espiga. Això es deu a una sèrie de factors, inclosa la omnipresencia de la tecnologia de pseudovirus que s'utilitza per estudiar fenotips d'espiga en comparació amb la complexitat tècnica de la genètica inversa (generalment requerida per als estudis virològics de mutacions sense espiga) i l'escassetat de sistemes in vitro per investigar no -proteïnes d'espiga. Del treball actual queda clar que les adaptacions sense pics contribueixen en gran mesura a l'aptitud i la patogenicitat del virus, i el desenvolupament continuat de sistemes per estudiar aquestes regions és vital per a la investigació en curs.
Respostes de cèl·lules T i fugida antigènica
Les cèl·lules T són una part important de la resposta immune adaptativa a la infecció per SARS-CoV-2, amb una resposta profunda de cèl·lules T CD4+ i CD8+ T observada en la majoria d'individus infectats104. Diversos estudis suggereixen un paper important per a la immunitat de les cèl·lules T en la protecció contra COVID-19 greu, tot i que és probable que sigui més matisat i complex que el correlat ben caracteritzat de la protecció contra la infecció de les respostes d'anticossos neutralitzants105,106. Tot i que és probable que les respostes de cèl·lules T auxiliars CD4+ siguin molt importants per a la generació d'anticossos, la importància de les cèl·lules T per reduir la gravetat de la malaltia podria ser relativament més important en escenaris en què les respostes d'anticossos neutralitzants estan disminuïdes o encara no es detecten. La inducció precoç de cèl·lules T específiques de SARS-CoV-2-s'observa amb més freqüència en infeccions lleus que en infeccions greus107, i les cèl·lules T CD8+ poden ser especialment importants per reduir els resultats greus en pacients amb deficiència de cèl·lules B108. A més, una resposta de cèl·lules T CD8+ totalment funcional es mobilitza una setmana després de la primera dosi de la vacuna d'ARNm BNT162b2 (Pfizer–BioNTech), en un moment en què els anticossos neutralitzadors no s'indueixen completament, augmentant la possibilitat que la vacuna precoç- La protecció induïda pot dependre principalment de les cèl·lules T109.
Fig. 1|Propietats de substitucions o supressions d'aminoàcids en variants seleccionades de SARS-CoV-2 preocupants
Tenint en compte el paper integral de les cèl·lules T en la immunitat del SARS-CoV-2, existeix la possibilitat que la pressió selectiva condueixi a la fugida de les cèl·lules T, tot i que actualment les mutacions del SARS-CoV-2 afecten les cèl·lules T. mal entesa. Les respostes funcionals de les cèl·lules T es dirigeixen contra múltiples proteïnes virals, amb la magnitud de la resposta correlacionada amb els nivells d'expressió de proteïnes virals. Les respostes a la proteïna espiga, la proteïna N i la proteïna M dominen, amb respostes apreciables també contra ORF3a i les proteïnes no estructurals NSP3 i NSP12 (ref. 110). Com que la resposta de les cèl·lules T s'adreça als epítops del genoma del SARS-CoV-2, les petjades de la fugida de les cèl·lules T es distribueixen més àmpliament que els canvis impulsats per anticossos, que es concentren als epítops dominants de la proteïna espiga (figura 3). . Pocs estudis han documentat l'evolució intrahoste dins dels epítops de cèl·lules T, que servirien com a evidència directa de la fugida de les cèl·lules T. Les mutacions dins dels epítops CD8+ a la proteïna N (M322I i L331F), la proteïna M (L90F) i la proteïna espiga (L270F) es van observar en variants minoritàries en un estudi durant infeccions agudes, donant lloc a la pèrdua de l'epítop específic. respostes 111. Les infeccions prolongades per SARS-CoV-2 en hostes immunodeprimits poden oferir més oportunitats d'escapament de cèl·lules T, semblant als exemples àmpliament descrits en la infecció pel VIH-1112. S'ha informat de l'aparició de la mutació NSP3 T504P que provoca la pèrdua d'una resposta d'epítop CD8+ en múltiples individus amb deficiència immune humoral alterada però respostes de cèl·lules T preservades en el context de la infecció crònica per SARS-CoV-2113, 114. Aquestes troballes es limiten a uns quants casos, cosa que demostra la necessitat d'estudis de cohorts més prospectius que avaluïn sistemàticament el risc d'escapament de cèl·lules T en determinades poblacions de pacients. Diverses mutacions dins dels epítops de cèl·lules T CD8+ ORF3a i proteïnes N immunodominants que donen lloc a una pèrdua completa de reconeixement han sorgit de manera independent en múltiples llinatges SARS-CoV-2115. Entre aquestes hi ha la proteïna N P13L, present a Omicron dins d'un epítop CD8+ restringit B*27:05. Tenint en compte la hipòtesi que els COV sorgeixen en infeccions cròniques, és temptador especular que la presència de P13L al COV d'Omicron reflecteix la selecció a causa de la pressió de les cèl·lules T durant la infecció crònica, a més de la constel·lació de mutacions de punta que probablement són impulsades per la pressió d'anticossos. . L452R trobat a Delta, Epsilon, Kappa i les proteïnes d'espiga variant BA.4/BA.5 provoca la pèrdua d'una resposta A*24:02-CD restringida8+116. La substitució de l'espiga P272L ha sorgit en múltiples llinatges a tot el món i condueix a la pèrdua d'un epítop CD8+ restringit HLA A*02:01 dominant117. El paper que tenen les cèl·lules T a l'hora d'impulsar aquest canvi, a més de l'evasió d'anticossos i l'afinitat millorada d'unió a l'ACE2-, és incert. Altres mutacions de punta en VOC que s'han associat amb la pèrdua de respostes específiques de CD4+ inclouen L18F, D80A i D215G en beta i D1118H en Alpha118,119. Actualment es desconeix el grau en què aquestes observacions també representen efectes incidentals sobre les respostes de les cèl·lules T amb mutacions impulsades per altres pressions. Malgrat la pèrdua d'aquestes respostes específiques, diversos estudis mostren que la resposta global de les cèl·lules T induïda per infeccions i vacunes de primera generació es conserva contra la majoria de COV105,118-120. Fins i tot les mutacions extenses de la proteïna de l'espiga Omicron donen només una reducció modesta inferior al 30% de les respostes totals de CD4+ i CD{8+, amb una variabilitat interindividual considerable119,120. La majoria de les respostes d'epítop CD4+ d'espiga d'alta freqüència se centren en regions discretes de l'NTD, el terminal carboxi i les regions de proteïnes de fusió, amb molt poques a l'RBD110. No hi ha punts clars d'epítops de CD8+ de punta110. Per tant, les mutacions concentrades en l'espiga RBD i NTD que es troben en molts COV que es creu que són impulsades per l'evasió d'anticossos i l'augment de l'afinitat d'unió ACE2-podrien tenir un impacte limitat en la resposta global de les cèl·lules T. Així, la majoria dels epítops de cèl·lules T es conserven en diferents COV, i és probable que això contribueixi a l'eficàcia preservada de la vacuna contra l'hospitalització i la mort amb Omicron observat després d'una segona dosi i després d'una tercera dosi en comparació amb cap vacuna121. L'altra raó clau de l'impacte modest de les variants en la immunitat de les cèl·lules T és l'amplitud de la resposta generada, amb cada resposta de muntatge a 30-40 epítops després de la infecció110. A nivell poblacional, també hi ha una heterogeneïtat molt més gran en la resposta de les cèl·lules T que la immunitat d'anticossos a causa de diversos polimorfismes presents en els gens HLA humans. A nivell individual, però, s'han informat reduccions significatives de les respostes de CD8+ específiques a l'espiga a Omicron en un 15% de donants convalescents i vacunats117, amb un altre estudi que assenyala una pèrdua de més del 50% de CD{{88} } Respostes de cèl·lules T i CD8+ T en ~20% dels individus provats122. Tot i que la generalització d'aquests resultats està limitada per la petita mida de la mostra i la distribució HLA de les poblacions estudiades, no obstant això, destaca l'impacte potencial dels COV en les respostes de les cèl·lules T en determinades persones que tenen una immunitat específica d'espiga generada només mitjançant la vacunació. Sembla probable que l'evasió d'anticossos i la millora de la transmissibilitat continuaran sent més impulsors dels COV emergents que l'escapada significativa de cèl·lules T. És difícil predir si veurem la pèrdua lenta i seqüencial dels epítops de CD8+ al llarg del temps, similar a l'adaptació a llarg termini de la grip H3N297. L'escapada de cèl·lules T es pot produir a través de diversos mecanismes98. Els canvis d'aminoàcids dins dels epítops o de les regions flanquejades poden interrompre el processament d'antigens, i els canvis als residus d'ancoratge poden interferir amb la unió del complex d'histocompatibilitat principal (MHC) als epítops123. Ambdós mecanismes poden provocar una pèrdua irreversible de la resposta de les cèl·lules T a un epítop concret. Els canvis que perjudiquen la unió del receptor de cèl·lules T al complex pèptid-MHC poden, en canvi, donar lloc a una fugida parcial o completa. Aquest últim escenari també es podria superar amb respostes de nova cèl·lules T utilitzant repertoris alternatius de receptors de cèl·lules T, tal com es va descriure anteriorment a la infecció pel VIH{102}}124.
A més de la possible fugida de cèl·lules T, SARS-CoV-2, com molts altres virus, regula directament a la baixa l'expressió de MHC de classe I (MHC-I) a les cèl·lules infectades per evadir el reconeixement de cèl·lules T, millor descrita per a la proteïna accessoria ORF8 ( ref. 125.126). També s'ha informat que ORF7a (així com ORF3a i ORF6 (refs. 127,128)) regulen a la baixa MHC-I (ref. 128,129), tot i que no està clar si es tracta d'un efecte específic o simplement del resultat de la fragmentació inespecífica de Golgi130. Els treballs recents han demostrat que les substitucions comunes observades en els COV no alteren la capacitat d'ORF8 per suprimir l'expressió de MHC-I, excepte un codó d'aturada prematur a l'aminoàcid 27 a Alpha, que resulta en l'expressió d'una forma truncada i no funcional d'ORF8. (ref. 126.131). Malgrat el truncament d'ORF8, en el context de la infecció, Alpha encara regula a la baixa l'expressió de MHC-I, la qual cosa implica que aquesta variant, o possiblement SARS-CoV-2 de manera més general, ha desenvolupat mecanismes redundants per inhibir aquesta via126.
Fig. 2|Lloc d'escissió del furin i èxit de variants
Immunitat innata i variants del SARS-CoV-2
La immunitat innata és una part integral de la defensa de l'hoste contra els patògens, amb un paper clau en el control viral precoç i l'ajust de les respostes immunes adaptatives. Les respostes immunitàries innates són particularment crítiques contra els virus nous, com ara els patògens zoonòtics, per als quals normalment no hi ha immunitat adaptativa preexistent. És sorprenent quan els nous virus zoonòtics són eficaços per propagar-se entre humans mitjançant un antagonisme efectiu de les defenses innates de l'hoste, malgrat la recent replicació i transmissió amb èxit en una espècie hoste llunyana, amb el seu sistema immunitari innat típicament divergent. Una conseqüència de la robustesa del sistema immunitari innat humà és que la proporció de virus zoonòtics que causen pandèmies és extremadament baixa, i les propietats que van evolucionar en les espècies reservoris del SARS-CoV-2, específicament el tropisme generalista de l'hoste ( que va incloure humans) juntament amb l'adquisició del seu FCS a la proteïna espiga, possiblement en una espècie hoste intermèdia, van ser característiques crítiques per iniciar la pandèmia de COVID-19. Cal destacar que el virus SARS-CoV relacionat no es va establir en la població humana, tot i ser també altament transmissible, la seva eradicació s'atribueix a una propagació menys asimptomàtica en comparació amb el SARS-CoV-2, facilitant la seva identificació. infeccions. És important destacar que, a mesura que han sorgit els COV del SARS-CoV-2, ha quedat clar que estan adquirint adaptacions per infectar els humans de manera més eficient, i això en part és gràcies a una evasió immune innata millorada. De fet, Alpha133,134 i VOCs77,135,136 més recents han evolucionat amb una sensibilitat reduïda als interferons, de manera que aquesta és una pressió selectiva clau per a la transmissió del virus en humans. Sorprenentment, en lloc d'adaptar-se per antagonitzar específicament les proteïnes humanes, els sublinatges Alpha i Omicron BA.4 i BA.5 ho han aconseguit en part mitjançant la regulació a l'alça de l'expressió de la immunitat innata que suprimeix les proteïnes virals, especialment la proteïna ORF6 (ref. 77). ORF6 inhibeix el transport nuclear de factors de transcripció, incloent STAT1 i IRF3 (ref. 137), que controlen l'expressió de proteïnes antivirals i mediadors proinflamatoris solubles. Alpha també ha millorat l'expressió d'ORF9b (que inhibeix la senyalització aigües avall de la detecció de l'ARN138) i la proteïna N (que segresta l'ARN viral per evitar l'activació dels mecanismes de detecció98), així com l'expressió de nova de N*/N.iORF3, l'aminoterminal. forma truncada de proteïna N, que mostra cert antagonisme de l'interferó però s'expressa a nivells baixos98. L'augment dels nivells d'aquestes proteïnes és probablement el resultat de mutacions en regions reguladores que modulen la síntesi subgenòmica d'ARN i l'expressió de proteïnes. Això posa de manifest la importància dels canvis fora de la proteïna espiga per determinar les propietats de VOC, especialment a les regions reguladores. De manera crítica, les mutacions a la seqüència de la proteïna N Kozak que s'espera que influeixin en l'expressió de la proteïna Alpha N i la proteïna superposada ORF9b també apareixen als COV dominants Delta i Omicron, però encara queda per determinar el seu impacte total en l'antagonisme immune innat d'aquests COV. . La relació entre SARS-CoV-2 i la immunitat innata és molt complexa. Per exemple, l'antagonista viral ORF9b sembla estar regulat negativament mitjançant la fosforilació per part de les cinases hoste, cosa que suggereix que la seva inhibició immune innata es podria desactivar en algun moment durant la infecció, potser un cop s'activin les respostes de l'hoste a les cèl·lules infectades133. Aquest mecanisme de canvi inflamatori, que regula essencialment les respostes de l'hoste a la infecció, podria impulsar la simptomatologia i la posterior propagació viral alterant l'activació cel·lular.
S'ha suggerit que almenys 15 proteïnes SARS-CoV-2 contribueixen a l'antagonisme de les respostes innates fins ara (revisades amb detall en altres llocs139,140). Aquestes proteïnes s'han identificat normalment mitjançant pantalles de reporters en què la proteïna SARS-CoV-2 d'interès s'expressa durant una resposta immune innata simulada in vitro i s'avalua la seva capacitat per antagonitzar la resposta. Aquests experiments no solen proporcionar una visió mecanicista, però són efectius per descobrir noves funcions de proteïnes. Diversos dels COV presenten canvis d'aminoàcids en moltes de les proteïnes implicades com a antagonistes del sistema immunitari innat, incloses les proteïnes NSP1, NSP3, NSP6, ORF3a, ORF6, ORF7b, ORF8 i N. En la majoria dels casos, encara no s'ha establert si aquestes mutacions codificants reflecteixen adaptacions per antagonitzar millor la immunitat innata humana.
A més, la contribució d'aquestes proteïnes al fenotip VOC és poc entesa, ja que això requereix la generació minuciosa de mutants isogènics mitjançant la genètica inversa i l'avaluació del seu impacte en la replicació, la producció d'interferó i la sensibilitat. A més de reduir la inducció d'interferó, els COV Alpha i Omicron són més resistents a la inhibició pels seus efectes antivirals126,133–135,141. Això s'ha descrit millor com a relacionat amb adaptacions d'espiga que redueixen la sensibilitat als factors de restricció transmembrana induïda per interferó (IFITM)76,134,142. L'efecte exacte de les proteïnes IFITM durant la replicació del SARS-CoV-2 és controvertit, amb alguns estudis que mostren que les proteïnes IFITM inhibeixen l'entrada cel·lular del SARS-CoV-2, de manera similar a la grip19,76,134,142, mentre que altres suggereixen que en alguns contextos milloren la infecció, d'una manera similar a la descrita per a OC43 i HKU1 (refs. 76,134,143-145). És probable que el paper exacte de les proteïnes IFITM sigui específic del context, com ara la via d'entrada particular utilitzada per un virus determinat en un tipus cel·lular o línia cel·lular determinada, l'ús de virus vius versus pseudovirus i el nivell de proteïna IFITM expressat. Els membres de la família IFITM són petites proteïnes transmembrana estimulades per interferó que s'associen a diferents membranes cel·lulars; L'IFITM1 humà s'associa generalment amb les membranes de la superfície cel·lular, mentre que l'IFITM2 i l'IFITM3 estan més localitzats als endosomes tardans i primerencs, respectivament76,146. El mecanisme exacte pel qual les proteïnes IFITM afecten l'entrada viral no està completament resolt, però es creu que està implicada la inhibició de la fusió de glicoproteïnes virals amb les membranes hoste147,148. S'ha demostrat que diversos COV tenen diferents graus de sensibilitat a la inhibició o millora de la proteïna IFITM, molt sovint associats a vies d'entrada específiques o fenotips d'escissió de furina. Per exemple, Omicron, que és més eficient a l'entrada endosòmica que les variants primerenques i altres COV, sembla mostrar una major inhibició (o, en alguns casos, millora) per les proteïnes IFITM endosòmiques, tot i que això sembla que depèn molt del sistema cel·lular utilitzat32. 76.145. Això és possiblement degut a que Omicron ha de comprometre l'evasió innata a causa de l'evitació de la immunitat adaptativa, especialment en el context d'anticossos d'espiga induïts per la vacuna, o bé ha d'adaptar-se per utilitzar proteïnes IFITM com a cofactors per a l'entrada. Encara no està clar com l'antagonisme millorat de la immunitat innata pot influir en la transmissió del virus. Presentem la hipòtesi que la capacitat del SARS-CoV-2 de propagar-se de manera eficient està fortament relacionada amb la seva capacitat d'evadir i antagonitzar les respostes immunitàries innates a les primeres cèl·lules que troben el virus a les vies respiratòries. De fet, s'espera que l'eficiència dels esdeveniments d'infecció influeixi en la propagació viral per les vies respiratòries i, per tant, en la probabilitat de sembrar una infecció productiva. S'ha demostrat que les respostes d'interferó de tipus I són importants per determinar l'eficiència i el resultat de la infecció per a altres virus, i s'han caracteritzat bé per a la infecció lentiviral dels macacs149.
Finalment, el fet que actualment cada COV hagi evolucionat independentment d'un virus ancestral que circulava a principis de la pandèmia significa que cada COV ha pres una via mutacional diferent per adquirir adaptacions diferents als humans. Com a conseqüència, els COV, o de fet altres variants del SARS-CoV-2, podrien recombinar-se per unir adaptacions codificades de manera independent i, per tant, avantatges fenotípics de diferents genomes variants (quadre 2).
Fig. 3|Impacte potencial de les variants del SARS-CoV-2 en les respostes de les cèl·lules T i la immunitat innata.
Distància antigènica en la determinació de la transmissió i l'aptitud
La immunitat de la població en constant canvi crea un paisatge de fitness dinàmic per a variants de virus perquè la seva aptitud depèn tant de la immunitat adquirida com del seu conjunt de mutacions úniques. Tot i que les complexitats com l'amplitud i la durada de la immunitat són consideracions importants150,151, el nombre acumulat d'humans exposats al SARS-CoV-2, mitjançant infecció i/o vacunació, fa que una població sigui molt menys susceptible a la majoria de persones circulants ( i passats) variants amb un nombre cada vegada menor d'hostes immunològicament ingenus i totalment susceptibles (Fig. 4). Al principi de la pandèmia de COVID-19, quan la fracció d'hostes ingènus era més gran, hi va haver el petit benefici evolutiu de la novetat antigènica en relació amb les variants de tipus salvatge. En canvi, la selecció va afavorir variants capaços de maximitzar l'èxit reproductiu mitjançant l'adaptació de les característiques biològiques intrínseques, com ara el canvi conformacional de la proteïna espiga causada per D614G, la mutació definidora del llinatge PANGO B.1 o el fenotip millorat de la divisió de furina juntament amb un augment de la unió ACE2. exposat per Alpha27,29. A mesura que augmentava la immunitat de la població hoste, la novetat antigènica d'una variant va tenir un paper cada cop més important en el seu èxit reproductiu, en relació amb els canvis biològics intrínsecs152. Posteriorment, el Delta VOC es va convertir en dominant a nivell mundial, desplaçant variants anteriors en països amb poblacions parcialment immunes amb cobertura de vacunació moderada a alta23.153. Les dades de neutralització del virus van indicar una fugida immune moderada dels anticossos neutralitzants per part del Delta VOC23,37–39, i les dades d'eficàcia de la vacuna van indicar que la novetat antigènica no va ser el principal motor de l'augment de la transmissibilitat40–42,154,155, cosa que indica que l'alta aptitud de Delta va ser més el resultat de la intrínseca. propietats virals com l'optimització de la divisió de la furina de punta22,23,69. En comparació amb variants anteriors, Omicron va mostrar un grau de novetat antigènica sense precedents31,33,34, possiblement comparable a un esdeveniment de canvi antigènic semblant a la grip51. El "canvi" aquí, l'acumulació de mutacions que contribueixen a la distància antigènica, probablement es produeix almenys en part en el context d'infeccions cròniques o infeccions cròniques (quadre 1). Una comparació de la dinàmica de transmissió a les llars vacunades i no vacunades ha indicat que la fugida immunitària va ser un component crític de l'augment de la transmissibilitat d'Omicron (BA.1) en relació amb Delta durant el seu període de cocirculació86.
Fig. 4|Variants dominants del SARS-CoV-2, vacunacions, infeccions i morts des de principis del 2020 al Regne Unit
El sublinatge d'Omicron BA.2 ha demostrat ser encara més capaç d'infectar individus no vacunats i vacunats, potencialment impulsat per propietats d'evasió immune similars a les de BA.1 però amb una transmissibilitat intrínseca més elevada156. Més recentment, BA.4, BA.5, BA.2.75 i els seus sublinatges han demostrat no només una evasió de la immunitat encara més gran que les variants pre-Omicron, sinó que també s'escapa de la immunitat generada per infecció prèvia amb Omicron, particularment BA.1 (ref. 46). –49.157–159). Això s'ha atribuït en gran mesura a mutacions en posicions RBD antigènicament potents, particularment L452R i F486V en l'exemple de BA.4/BA.5 (ref. 160). Tot i que hi pot haver potencial per a una millor optimització del SARS-CoV-2 per a la transmissió dins dels humans, ara sembla probable que la novetat antigènica i l'evasió immune de les variants emergents siguin el principal determinant de l'aptitud de les variants i de l'èxit evolutiu en el futur. . En conseqüència, entendre les complexitats de la protecció creuada entre variants és una prioritat de recerca important.
Gravetat relativa de les variants del SARS-CoV-2
És imprescindible entendre com la virulència de les variants del SARS-CoV-2 pot evolucionar en resposta a les pressions de selecció canviants. La virulència dels patògens, juntament amb la immunitat, la susceptibilitat individual, la predisposició a la malaltia i altres factors de l'hoste, és un contribuent important a la gravetat de la malaltia i es defineix a la literatura evolutiva com l'augment de la morbiditat i mortalitat dels individus a causa de la infecció. La virulència no necessàriament disminueix amb el temps a la població d'acollida, sinó que les dades de modelització generalment mostren un compromís entre la velocitat de transmissió i la virulència161,162. Tanmateix, la predictibilitat de l'evolució de la virulència es complica per diversos mecanismes, com ara la competència dins de l'hoste, les vies de transmissió canviant i el tropisme i les interaccions amb el sistema immunitari. Per exemple, les ones epidèmiques repetides, característiques d'un patogen en evolució antigènica, poden seleccionar una major virulència del patogen163. Avaluar la virulència relativa de les variants del SARS-CoV-2 a través de la gravetat de la malaltia en humans és un repte a causa del canvi de l'estat immune i de l'evolució de les intervencions mèdiques al llarg de la pandèmia, tot i que és possible comparar la gravetat de la malaltia de les variants que la van infectar. població en un període determinat164. Aquest enfocament suggereix una inconsistència en la direcció del canvi en la gravetat de la malaltia entre les variants successives dominants del SARS-CoV-2: les variants reeixides van mostrar una major gravetat de la malaltia a mesura que Alpha va substituir B.1.177 i com Delta va substituir Alpha, correlacionant-se amb canvis relatius en transmissibilitat164. Per contra, Omicron va mostrar una gravetat reduïda de la malaltia en el període en què va coexistir amb Delta, una disminució que sembla reflectir una complexa combinació de factors que inclouen taxes d'infecció més altes d'aquells amb algun grau d'infecció prèvia i una virulència intrínsecament més baixa164–. 168. Les explicacions proposades per a la menor gravetat de la malaltia de les infeccions per Omicron inclouen una fusogenicitat reduïda de la proteïna espiga, que provoca menys danys als teixits i un tropisme alterat restringit més a les vies respiratòries superiors (a causa de l'ús alterat de TMPRSS2)32,75,78,79. Aquests estudis previs van comparar la virulència de variants existents a la mateixa població, tot i que no van poder determinar la virulència "intrínseca" de variants no solapades que circulaven en poblacions amb diferents estats immunitaris, com Alpha i Omicron. Atès que l'estat immune d'un individu influeix en la gravetat dels símptomes a més de la probabilitat d'infecció, la "distància" antigènica entre l'exposició passada i una variant divergent té el potencial de facilitar l'aparició de la malaltia en un individu protegit d'una altra manera, que representa el potencial de divergència entre el potencial inherent de causar dany i la virulència real en persones infectades.
Requadre 3
Aptitud i antigenicitat
L'aptitud darwiniana209, que normalment es coneix com a "fitness", és diferent de l'aptitud replicativa: la capacitat d'un virus per produir descendència infecciosa, mesurada experimentalment en cèl·lules cultivades, en cultiu de teixits o en hostes individuals210,211. Per contra, la definició més àmplia de la condició física és l'èxit reproductiu, de manera que depèn molt del context i que sovint varia amb el temps i entre ubicacions. L'aptitud d'una variant determinada del coronavirus 2 (SARS-CoV-2) de la síndrome respiratòria aguda severa dependrà del perfil immunitari canviant de la població hoste en la qual està circulant, i l'èxit d'una variant individual és relatiu al propietats de variants competidores dins de la població de virus i processos de mostreig estocàstic. A mesura que augmenta la immunitat a la població hoste, les condicions poden donar lloc a una variant anteriorment altament transmissible, com ara una població ingènua immune, que ara és menys apta en relació amb les variants més evolucionades (Fig. 4b). Tot i que la transmissibilitat intrínseca es basa només en propietats biològiques del virus, la transmissibilitat real depèn d'aquestes propietats en el context de la immunitat de la població, inclosa la interacció de la immunitat de l'hoste d'exposicions passades, l'antigenicitat variant i els efectes estocàstics. A més, tot i que és possible que les variants puguin diferir en la seva antigenicitat relativa —el nivell de resposta immune que estimulen— la variació en el grau de similitud antigènica amb altres variants sol tenir un impacte més gran. A mesura que augmenta la immunitat a la població hoste, la distància antigènica d'una variant a variants que circulaven anteriorment pot determinar la seva capacitat d'infectar, replicar-se dins i propagar-se entre hostes. Per tant, l'evolució de la novetat antigènica es converteix en el determinant crític de l'èxit reproductiu i l'aptitud de les variants.
Un enfocament complementari per mesurar la gravetat de les variants del SARS-CoV-2 implica l'ús de models animals (revisats amb més profunditat anteriorment els models animals han inclòs rosegadors ingènus, com ara ratolins transgènics que expressen ACE2 humà sota el control del promotor de la queratina 18 ( expressat abundantment en cèl·lules epitelials170) o hàmsters, les proteïnes ACE2 expressades de manera nativa són utilitzades de manera eficient per tots els COV actuals del SARS-CoV-232,171. La patogenicitat en aquests models de rosegadors es mesura més habitualment en funció del percentatge de pèrdua de pes, de vegades juntament amb l'ús de corbes de supervivència i mesures de models de funció pulmonar han recapitulat en gran mesura dades de gravetat equivalents d'estudis epidemiològics en humans, com ara que Delta és més patògena que les variants anteriors i Omicron és menys patògena que Delta32,69,75,173,174. diverses limitacions, com exemplifica l'evidència epidemiològica recent de Hong Kong que suggereix que el sublinatge d'Omicron BA.2 mostra una gravetat de la malaltia similar a la de les variants de la primera onada175, mentre que els models de rosegadors generalment mostren que Omicron és menys greu que les variants anteriors32,75,173,174,176. Aquesta inconsistència podria explicar-se per l'adaptació en curs del SARS-CoV-2 als hostes humans, donant lloc a una adaptació simultània lluny dels rosegadors i altres models animals32,80,177,178. La gravetat de la malaltia després de la infecció per SARS-CoV-2 està correlacionada amb diversos factors de risc, com ara l'edat avançada, morbilitats clíniques masculines com l'obesitat i la immunodeficiència, i diversos marcadors inflamatoris179. Tal com s'ha revisat en altres llocs, diversos estudis genètics recents s'han centrat en característiques que podrien explicar per què algunes persones són més susceptibles a les infeccions per SARS-CoV-2 i d'altres desenvolupen símptomes més greus. Tanmateix, hi ha una necessitat urgent de combinar aquestes troballes amb dades de variants i intervencions específiques (és a dir, vacunes, fàrmacs i anticossos monoc i monoclonals) que puguin afectar directament els fenotips observats179. A més, tot i que els resultats més comuns i fàcilment mesurables de les infeccions agudes són l'hospitalització o la mort, els resultats que són més difícils de mesurar també difereixen àmpliament entre les variants, com la simptomatologia primària181 o la síndrome post-aguda de COVID-19, encara que probablement també difereixen molt per l'estat immunològic anterior.
cistanche tubulosa: millora el sistema immunitari
Conclusió
El SARS-CoV-2 ha estat circulant durant 3 anys entre la població humana, infectant centenars de milions d'individus. No obstant això, continua sent un virus humà relativament nou que continua evolucionant i adquirint adaptacions a la seva nova espècie hoste. Els conjunts de dades de seqüències del genoma SARS-CoV-2 sense precedents generats a nivell mundial han revelat evidències de mutacions beneficioses sorgides en experiments de laboratori guiats en temps real en temps real per entendre millor les propietats intrínseques de les interaccions entre el virus i l'hoste. Tot i que tenim aquesta comprensió extraordinària de la biologia del SARS-CoV-2, l'aptitud del virus és altament dinàmica i la capacitat del SARS-CoV-2 d'infectar, replicar-se i propagar-se entre la població humana ha depèn. explícitament sobre el context immunitari específic en diferents períodes de la pandèmia. En l'actualitat, Omicron és dominant a tot el món, amb les infeccions provocades per sublinatges BA.2 i BA.5 emergents. Tot i que la nostra comprensió del SARS-CoV-2 està millorant, l'evolució del virus és inherentment impredictible i un escenari futur probable és l'aparició d'un nou COV que sigui antigènicament i, potencialment, fenotípicament diferent de les primeres formes d'Omicron. Al mateix temps, la immunitat de la població contra el SARS-CoV-2 continua acumulant-se i podria compensar-se en el cas d'una variant futura que sorgeixi amb major gravetat, que condueixi a una malaltia aguda més lleu. Tots els progenitors de COV han evolucionat a partir d'un virus pre-COV ancestral present durant la primera onada de la pandèmia, prenent vies diferents però sovint convergents per infectar i propagar-se de manera més eficient entre els humans, i per resistir els anticossos, la immunitat impulsada per les cèl·lules T i immunitat innata. Les adaptacions necessàries, com hem comentat al llarg d'aquesta revisió, són una barreja de canvis a l'hoste mitjançant propietats intrínseques del virus i escapament de la immunitat innata o adaptativa (quadre 3). La hipòtesi predominant és que les variants s'originen a partir d'infeccions cròniques en individus immunodeprimits, en les quals el virus és capaç d'establir una infecció persistent a causa d'una funció immune deteriorada67. Tanmateix, cal tenir en compte que les variants futures probablement derivaran directament de COV anteriors o contemporanis, exemplificat recentment per l'abundància de variants Omicron de "segona generació" derivades de BA.2, com BA.2.75, BJ.1, i BA.2.,10.4 (ref. 185). Si bé la recombinació intrallinatge serveix com una oportunitat perquè el virus obtingui adaptacions additives i avantatges fenotípics de variants circulants llunyanes relacionades, abans de l'aparició de XBB, els recombinants només han exercit un impacte menor en el curs de la pandèmia actualment (quadre 2). A més, encara que actualment hi ha proves molt limitades de l'establiment de la circulació i l'evolució a llarg termini en espècies reservoris animals, cal una vigilància intensiva i activa de les espècies susceptibles a mesura que s'està documentant la zoonosi inversa4,5,186. Hi ha molts països amb poca capacitat de seqüenciació o llocs amb una bona vigilància prèviament que estan disminuint o eliminant gradualment la seqüenciació. Això és problemàtic, ja que la manca de vigilància genòmica significarà que les variants futures es detectaran molt més tard o podrien estar circulant a nivells baixos abans de la seva eventual detecció. Per tant, hi ha una necessitat d'una cobertura de vigilància generalitzada i equitativa per detectar ràpidament nous COV potencials entre aquestes persones i comunitats abans que s'estengui més àmpliament.
Referències
1. Organització Mundial de la Salut. https://www.who.int/news/item/05-05-2022-14.9-milions-excess-de-morts-were-associated-with-the-covid-19-pandemic-in{{11 }}i-2021 OMS (2022).
2. Gorbalenya, AE et al. L'espècie Coronavirus relacionat amb la síndrome respiratòria aguda severa: classificació de 2019-nCoV i anomenant-lo SARS-CoV-2. Nat. Microbiol. 5, 536–544 (2020).
3. Peacock, TP, Penrice-Randal, R., Hiscox, JA i Barclay, WS SARS-CoV-2 un any sobre proves d'adaptació viral en curs. J. Gen. Virol. https://doi.org/10.1099/jgv.0.001584 (2021).
4. Lu, L. et al. Adaptació, propagació i transmissió del SARS-CoV-2 en visons de granja i humans associats als Països Baixos. Nat. Commun. 12, 6802 (2021).
5. Marques, AD et al. Múltiples introduccions de variants alfa i delta del SARS-CoV-2 al cérvol de cua blanca a Pennsilvània. mBio 13, e02101-22 (2022).
6. Hale, VL et al. Infecció per SARS-CoV-2 en cérvols de cua blanca en llibertat. Nature 602, 481–486 (2022).
7. Bashor, L. et al. L'evolució del SARS-CoV-2 en animals suggereix mecanismes per a la selecció ràpida de variants. Proc. Natl Acad. Ciència. EUA 118, e2105253118 (2021).
8. MacLean, OA, Orton, RJ, Singer, JB i Robertson, DL No hi ha proves de diferents tipus en l'evolució del SARS-CoV-2. Virus Evolut. https://doi.org/10.1093/ve/veaa034 (2020).
9. Volz, E. et al. Avaluació dels efectes de la mutació d'espiga del SARS-CoV-2 D614G sobre la transmissibilitat i la patogenicitat. Cel·la 184, 64–75.e11 (2021).
10. O'Toole, Á., Pybus, OG, Abram, ME, Kelly, EJ i Rambaut, A. Designació i assignació del llinatge Pango mitjançant seqüències de nucleòtids del gen espiga SARS-CoV-2. BMC Genom. 23,
11. 121–121 (2022). Harvey, WT et al. Variants del SARS-CoV-2, mutacions de punta i fugida immune. Nat. Rev. Microbiol. 19, 409–424 (2021).
12. Woolhouse, ME, Taylor, LH i Haydon, DT Biologia poblacional de patògens multi-hoste. Science 292, 1109–1112 (2001). 13. Parrish, CR et al. Transmissió de virus entre espècies i aparició de noves malalties epidèmiques. Microbiol. Mol. Biol. Rev. 72, 457–470 (2008).
14. MacLean, OA et al. La selecció natural en l'evolució del SARS-CoV-2 en ratpenats va crear un virus generalista i un patogen humà altament capaç. PLoS Biol. 19, e3001115 (2021).
15. Conceicao, C. et al. La proteïna espiga del SARS-CoV-2 té un ampli tropisme per a les proteïnes ACE2 dels mamífers. PLoS Biol. 18, e3001016 (2020).
16. Delaune, D. et al. Un nou coronavirus relacionat amb SARS-CoV-2 en ratpenats de Cambodja. Nat. Commun. 12, 6563 (2021).
17. Lin, XD et al. Àmplia diversitat de coronavirus en ratpenats de la Xina. Virologia 507, 1–10 (2017).
18. Starr, TN et al. La unió d'ACE2 és un tret ancestral i evolucionable dels arbovirus. Nature 603, 913–918 (2022).
19. Peacock, TP et al. El lloc d'escissió de la furina a la proteïna espiga del SARS-CoV-2 és necessari per a la transmissió en fures. Nat. Microbiol. 6, 899–909 (2021).
20. Hofmann, M. et al. L'entrada de cèl·lules SARS-CoV-2 depèn de l'ACE2 i TMPRSS2 i està bloquejada per un inhibidor de la proteasa provat clínicament. Cel·la 181, 271–280.e8 (2020).
21. Zhu, Y. et al. Una pantalla CRISPR a tot el genoma identifica els factors host que regulen l'entrada del SARS-CoV-2. Nat. Commun. 12, 961 (2021).
22. Peacock, TP et al. Les variants del SARS-CoV-2 associades a infeccions a l'Índia, B.1.617, mostren una escissió de l'espiga millorada per furina. Preimpressió a bioRxiv https://doi.org/10.1101/ 2021.05.28.446163 (2021).
23. Mlcochova, P. et al. SARS-CoV-2 B.1.617.2 Replicació de variants delta i evasió immune. Nature 599, 114–119 (2021).
24. Lubinski, B. et al. Activació de l'escissió de proteïnes d'espiga en el context de la mutació SARS-CoV-2 P681R: una anàlisi des de la seva primera aparició al llinatge A.23.1 identificat a Uganda. Microbiol. Espectr. 10, e0151422 (2022).
25. Brown, JC et al. L'augment de la transmissió del llinatge SARS-CoV-2 B.1.1.7 (VOC 2020212/01) no es té en compte per un avantatge replicatiu a les cèl·lules primàries de les vies respiratòries o la fugida d'anticossos. Preimpressió a bioRxiv https://doi.org/10.1101/2021.02.24.432576 (2021).
26. Starr, TN et al. L'exploració mutacional profunda del domini d'unió al receptor SARS-CoV-2 revela limitacions en el plegament i la unió ACE2. Cel·la 182, 1295–1310.e20 (2020).
27. Liu, Y. et al. La substitució d'espiga N501Y millora la infecció i la transmissió del SARS-CoV-2. Nature 602, 294–299 (2022).
28. Campbell, F. et al. Augment de la transmissibilitat i la propagació global de variants preocupants del SARS-CoV-2 a partir de juny de 2021. Eurosurveillance 26, 2100509 (2021).
29. Davies, NG et al. Transmissibilitat i impacte estimats del llinatge SARS-CoV-2 B.1.1.7 a Anglaterra. Science 372, eabg3055 (2021).
30. Liu, Y. et al. La mutació delta Spike P681R millora l'aptitud del SARS-CoV-2 sobre la variant Alpha. Cell Rep. 39, 110829 (2022).
31. Willett, BJ et al. SARS-CoV-2 Omicron és una variant d'escapament immune amb una via d'entrada cel·lular alterada. Nat. Microbiol. https://doi.org/10.1038/s41564-022-01143-7 (2022).
32. Peacock, TP et al. La via d'entrada alterada i la distància antigènica del mapa de variants d'Omicron del SARS-CoV-2 per separar els dominis de la proteïna espiga. Preimpressió a bioRxiv https://doi.org/10.1101/2021.12.31.474653 (2022).
33. Cao, Y. et al. Omicron escapa de la majoria dels anticossos neutralitzadors del SARS-CoV-2 existents. Nature 602, 657–663 (2022).
34. Zhou, J. et al. Infeccions avançades d'Omicron en hàmsters vacunats o infectats prèviament. Preimpressió a bioRxiv https://doi.org/10.1101/2022.05.20.492779 (2022).
35. Thomson, EC et al. Les variants N439K d'espiga del SARS-CoV-2 circulant mantenen la forma física alhora que evaden la immunitat mediada per anticossos. Cel·la 184, 1171–1187.e20 (2021).
36. Hsieh, C.-L. et al. Disseny basat en l'estructura de pics de SARS-CoV-2 estabilitzats per prefusió. Science 369, 1501–1505 (2020).
37. Garcia-Beltran, WF et al. Múltiples variants del SARS-CoV-2 escapen de la neutralització per la immunitat humoral induïda per la vacuna. Cel·la 184, 2372–2383.e9 (2021).
38. Newman, J. et al. Activitat d'anticossos neutralitzant contra 21 variants del SARS-CoV-2 en adults grans vacunats amb BNT162b2. Nat. Microbiol. 7, 1180–1188 (2022).
39. Davis, C. et al. Neutralització reduïda de la variant preocupant del SARS-CoV-2 Delta (B.1.617.2) després de la vacunació. PLoS Pathog. 17, e1010022 (2021).
40. López Bernal, J. et al. Efectivitat de les vacunes Covid-19 contra la variant B.1.617.2 (Delta). N. Anglès. J. Med. 385, 585–594 (2021).
41. Andrews, N. et al. Efectivitat de la vacuna Covid-19 contra la variant Omicron (B.1.1.529). N. Anglès. J. Med. https://doi.org/10.1056/NEJMoa2119451 (2022).
42. Abu-Raddad, LJ, Chemaitelly, H. & Butt, AA Efectivitat de la vacuna BNT162b2 Covid-19 contra les variants B.1.1.7 i B.1.351. N. Anglès. J. Med. 385, 187–189 (2021).
43. Tegally, H. et al. L'aparició dels llinatges SARS-CoV-2 Omicron BA.4 i BA.5 a Sud-àfrica. Nat. Med. https://doi.org/10.1038/s41591-022-01911-2 (2022).
44. Viana, R. et al. Ràpida expansió epidèmica de la variant Omicron del SARS-CoV-2 al sud d'Àfrica. Nature https://doi.org/10.1038/s41586-022-04411-y (2022).
45. Cele, S. et al. Omicron escapa àmpliament però de manera incompleta de la neutralització de Pfizer BNT162b2. Nature 602, 654–656 (2022).
46. Willett, BJ et al. Propietats antigèniques diferents dels llinatges SARS-CoV-2 Omicron BA.4 i BA.5. Preimpressió a bioRxiv https://doi.org/10.1101/2022.05.25.493397 (2022).
47. Tuekprakhon, A. et al. Fuga d'anticossos del SARS-CoV-2 Omicron BA.4 i BA.5 de la vacuna i del sèrum BA.1. Cel·la https://doi.org/10.1016/j.cell.2022.06.005 (2022).
48. Cao, Y. et al. BA.2.12.1, BA.4 i BA.5 escapen anticossos provocats per la infecció per Omicron. Nature https://doi.org/10.1038/s41586-022-04980-y (2022).
49. Khan, K. et al. Omicron BA.4/BA.5 escapa de la immunitat neutralitzant provocada per la infecció per BA.1. Nat. Commun. 13, 4686 (2022).
50. Meng, B. et al. L'ús alterat de TMPRSS2 per SARS-CoV-2 Omicron afecta el tropisme i la fusogenicitat. Nature https://doi.org/10.1038/s41586-022-04474-x (2022).
51. Simon-Loriere, E. & Schwartz, O. Cap als serotips SARS-CoV-2? Nat. Rev. Microbiol. 20, 187–188 (2022).
52. van der Straten, K. et al. La cartografia antigènica utilitzant sèrums de variants d'infeccions preocupants per SARS-CoV-2 confirmades per seqüència revela la divergència antigènica d'Omicron. Immunitat https://doi.org/10.1016/j.immuni.2022.07.018 (2022).
53. Accorsi, EK et al. Associació entre 3 dosis de vacuna d'ARNm COVID-19 i infecció simptomàtica causada per les variants Omicron i Delta del SARS-CoV-2. JAMA 327, 639–651 (2022).
54. Kherabi, Y., Launay, O. i Luong Nguyen, LB COVID-19 vacunes contra la variant d'Omicron: dades del món real sobre l'eficàcia. Virus 14, 2086 (2022).
55. Kirsebom, FCM et al. Efectivitat de la vacuna contra la COVID-19 contra la variant omicron (BA.2) a Anglaterra. Lancet Infect. Dis. https://doi.org/10.1016/S1473-3099(22)00309-7 (2022).
56. Ferdinands, JM et al. Decreixent 2-dosi i 3-eficàcia de la dosi de les vacunes d'ARNm contra COVID-19-associat al departament d'emergències i a les trobades d'atenció urgent i hospitalitzacions entre adults durant els períodes de predomini de variants Delta i Omicron - Xarxa VISION, 10 estats , agost 2021-gener de 2022. MMWR Morb. Mortal. Wkly Rep. 71, 255–263 (2022).
57. Collie, S., Champion, J., Moultrie, H., Bekker, L.-G. & Gray, G. Efectivitat de la vacuna BNT162b2 contra la variant d'Omicron a Sud-àfrica. N. Anglès. J. Med. 386, 494–496 (2021).
58. Higdon, MM et al. Durada de l'efectivitat de la vacunació contra la COVID-19 causada per la variant omicron. Lancet Infect. Dis. 22, 1114–1116 (2022).
59. Fang, Z. et al. Vacunació d'ARNm específica d'omicron sola i com a reforç heteròleg contra SARS-CoV-2. Nat. Commun. 13, 3250 (2022). 60. Alu, A. et al. Vacunes intranasals COVID-19: del banc al llit. eBioMedicine 76, 103841 (2022).
61. Dolgin, E. El gasoducte de vacunes pan-coronavirus pren forma. Nat. Rev. Drug Discov. 21, 324–326 (2022).
62. Eguia, RT et al. Un coronavirus humà evoluciona antigènicament per escapar de la immunitat dels anticossos. PLoS Pathog. 17, e1009453 (2021).
63. Edridge, AWD et al. La immunitat protectora contra el coronavirus estacional és de curta durada. Nat. Med. 26, 1691–1693 (2020).
64. Hofmann, M., Kleine-Weber, H. i Pöhlmann, S. Un lloc d'escissió multibàsic a la proteïna espiga del SARS-CoV-2 és essencial per a la infecció de cèl·lules pulmonars humanes. Mol. Cel·la 78, 779–784.e5 (2020).
65. Johnson, BA et al. La pèrdua del lloc d'escissió de la furina atenua la patogènesi del SARS-CoV-2. Nature 591, 293–299 (2021).
66. Misumi, Y. et al. Expressió funcional de la furina que demostra la seva localització intracel·lular i l'activitat de l'endoproteasa per al processament de proalbúmina i complement pro-C3. J. Biol. Chem. 266, 16954–16959 (1991).