Dimorfisme sexual de la senyalització de corticoides durant el desenvolupament renal

Resum:El dimorfisme sexual implica diferències entre sexes biològics que van més enllà de les característiques sexuals. En mamífers, s'han demostrat diferències entre sexes pel que fa a diversos processos biològics, inclosa la pressió arterial i la predisposició a desenvolupar hipertensió a l'edat adulta, que pot dependre d'esdeveniments primerencs durant el desenvolupament i en el període neonatal. Estudis recents suggereixen que les vies de senyalització de corticoides (que inclouen vies de senyalització de glucocorticoides i mineralocorticoides) tenen una expressió i una regulació específiques del teixit durant aquesta finestra temporal específica de manera dependent del sexe, sobretot en elronyó. Aquesta revisió descriu l'evidència d'una expressió diferencial de gènere i activació de les vies de senyalització de corticoides renals en el fetus i el nounat de mamífers, des del ratolí fins a l'ésser humà, que poden afavorir la senyalització de mineralocorticoides en dones i la senyalització de glucocorticoides en homes. La determinació dels efectes d'aquestes diferències pot aportar llum sobre les conseqüències fisiopatològiques a curt i llarg termini, especialment per als homes.

Paraules clau:aldosterona; cortisol; receptors mineralocorticoides i glucocorticoides; nounats;ronyó; desenvolupament;sexualdimorfisme

Contacte:ali.ma@wecistanche.com

Feu clic a maca ginseng cistanche cavall de mar per a la funció renal

1. Introducció

Els corticoides (corticoides minerals i glucocorticoides) són hormones crucials implicades en la funció de molts teixits per mantenir l'homeòstasi. Les seves principals accions es basen en la seva unió als receptors de mineralocorticoides i glucocorticoides (MR i GR, respectivament). Estudis recents han posat èmfasi en una determinada finestra temporal durantronyódesenvolupament, ben conservat entre mamífers, on les vies de senyalització dels corticoides tenen un patró específic d'expressió i regulació, en relació a l'adaptació del fetus i del nounat, passant de l'aigua a un medi aeri. Aquesta revisió presentarà primer una breu descripció de les vies de senyalització de mineralocorticoides i glucocorticoides (des de la biosíntesi d'aldosterona i cortisol fins als mecanismes de regulació i acció de MR i GR) durantronyódesenvolupament. Es posarà especial èmfasi en els estudis recents que destaquen una expressió sexualment dimòrfica, que pot tenir un impacte fisiopatològic, especialment en homes/nens, que experimenten majors dificultats per adaptar-se durant el període neonatal i tenen un major risc de desenvolupar hipertensió precoç més tard a la vida.

2. Via de senyalització de mineralocorticoides

2.1. Regulació de la síntesi d'aldosterona

L'aldosterona, una hormona esteroide secretada per la Zona Glomerulosa (ZG), la capa externa de l'escorça de la glàndula suprarenal, és vital per mantenir l'homeòstasi dels fluids corporals i dels electròlits, mitjançant la retenció de sodi i, per tant, controla la pressió arterial [1]. Com que la ZG suprarenal no té capacitat per emmagatzemar aldosterona un cop produïda, la regulació de la seva secreció està indisolublement lligada a l'activació transcripcional així com a les modificacions post-transcripcionals dels enzims esteroidogènics. La producció aguda d'aldosterona està controlada pel pas regulador primerenc de la captació de colesterol i la conversió a pregnenolona que està mediada per l'augment de l'expressió i la fosforilació de la proteïna reguladora aguda esteroidogènica, StAR (codificada pel gen STAR). Un pas regulador tardà que controla l'expressió dels enzims de biosíntesi, especialment CYP11B2 (aldosterona sintasa, codificada pel gen CYP11B2), regula la producció crònica d'aldosterona [2]. La biosíntesi d'aldosterona a la ZG està regulada fisiològicament per l'angiotensina II (Ang II), el potassi (K plus) i, en menor mesura, per l'hormona adrenocorticotròpica (ACTH). Altres compostos bioactius (serotonina, leptina, endotelina, òxid nítric, catecolamines, pèptid natriurètic auricular, substància neuropèptida P) són alliberats pels adipòcits, els mastòcits, les cèl·lules cromafines o les terminacions nervioses situades a prop de les cèl·lules ZG també estimulen la secreció d'aldosterona. 3,4]. L'estimulació del sistema renina-angiotensina (RAS) s'inicia per l'augment de l'activitat simpàtica, la reducció de la pressió de perfusió a les arterioles aferents renals o la disminució del contingut de sodi a la màcula densa dels túbuls distals renals, que condueixen a l'alliberament de renina de les cèl·lules juxtaglomerulars. . Després, la renina converteix l'angiotensinogen circulant produït pel fetge en angiotensina I (Ang I), que posteriorment és escindida per l'enzim de conversió de l'angiotensina (ACE) per formar l'octapèptid Ang II. La unió de l'Ang II al seu receptor AT1 (AT1R) desencadena l'alliberament de calci de les reserves intracel·lulars, que és el principal determinant de la secreció d'aldosterona [3]. Petits augments de K extracel·lular més despolaritzen la cèl·lula glomerulosa, augmentant també l'afluència de calci mitjançant canals de calci dependents de voltatge que estimulen la transcripció de CYP11B2 i StAR [5]. Finalment, l'ACTH sola estimula la secreció d'aldosterona de manera aguda i transitòria, però en menor mesura que Ang II i K plus. La unió de l'ACTH al seu receptor de melanocortina 2 (MC2R) estimula l'expressió StAR mitjançant l'activació de l'adenilat ciclasa [6]. Durant el desenvolupament, la producció d'aldosterona fetal es produeix a la zona definitiva, que és la contrapartida de la ZG de l'escorça suprarenal adulta. Mentre que l'expressió StAR i altres enzims importants augmenten gradualment durant l'embaràs [7], l'expressió CYP11B2 només apareix al voltant de les 24 setmanes de gestació (GW) [8]; aleshores, augmenta fins a assolir al naixement nivells similars als de les suprarenals adultes [9]. Les concentracions plasmàtiques detectables d'aldosterona es troben en nounats prematurs des de 25 GW [10], però la producció d'aldosterona es manté baixa fins als 30 GW [9]. La concentració d'aldosterona augmenta després fins a terme [10], en relació amb una neosíntesi fetal [11]. No s'ha demostrat cap dimorfisme sexual pel que fa als nivells plasmàtics d'aldosterona al fetus o al naixement [12].

2.2. Receptor de mineralocorticoides (MR)

2.2.1. Variants de gens, transcripcions i proteïnes

La RM pertany a la superfamília de receptors nuclears que media l'acció de retenció de sodi de l'aldosterona a la nefrona distal [13]. Aquest factor de transcripció està codificat pel gen NR3C2, que es troba en humans al locus 4q31.1–4q31.2 [14,15] i codifica una proteïna de 984 aminoàcids (≈107 kDa) [16], organitzada en quatre diferents. dominis estructurals: el domini N-terminal (NTD), el domini d'unió a l'ADN (DBD), la regió frontissa i el domini d'unió al lligand (LBD). Es va demostrar que les funcions de RM estaven modulades per variants d'empalmament, sense l'exó 6 o l'exó 5 i 6 [17, 18]. Dues variants principals de la RM humana, anomenades MRA i MRB, es generen per llocs d'iniciació alternatius de traducció de la metionina 1 i 15, respectivament. Aquestes variants de MR mostren diferents capacitats de transactivació in vitro [19].

2.2.2. Mecanismes de regulació de l'expressió i l'activitat de la RM

Dos promotors alternatius impulsen l'expressió del gen NR3C2 [20], el promotor P1 proximal, que és actiu transcripcionalment en tots els teixits diana de MR, i el promotor P2 distal, que és més feble i actiu transcripcionalment al sistema nerviós central durant etapes específiques de desenvolupament o situacions fisiològiques [21]. De particular interès, l'expressió d'aquest receptor nuclear, que regula transcripcionalment l'equilibri d'aigua i sodi, també està controlada a nivell post-transcripcional pel to osmòtic, sobretot a les parts distals de la nefrona, on predominen grans variacions de tonicitat extracel·lular [22]. ]. De fet, els nivells de transcripció MR disminueixen sota hipertonicitat després del reclutament de la proteïna d'unió a l'ARN (RBP) Tis11b (seqüència induïble d'acetat de tetradecanoil forbol 11b), que interacciona físicament amb la 30 -regió no traduïda (30 -UTR) de la transcripció de MR. , modulant així la seva facturació d'ARNm en resposta a l'estrès osmòtic [23]. Per contra, els nivells de transcripció de MR augmenten sota hipotonicitat gràcies al reclutament de l'antigen humà R (HuR), un altre RBP, que interacciona amb MR 30 -UTR al citoplasma de les cèl·lules renals per estabilitzar i augmentar els nivells de MR, modulant així. Senyalització de RM [24]. L'evidència acumulada ara subratlla el paper fonamental dels microRNAs (miRNAs), una classe addicional de reguladors post-transcripcionals, en el control de l'expressió de MR al ronyó [25,26]. Més enllà d'aquests mecanismes reguladors, l'activitat i la senyalització de la RM també estan modulades per modificacions post-traduccions com la ubiquitilació, la SUMOilació, la fosforilació i l'acetilació [13, 27].

3. Via de senyalització dels glucocorticoides

3.1. Hormones glucocorticoides i eix hipotàlem-hipofisi-adrenal

Les hormones glucocorticoides (cortisol i corticosterona en rosegadors) són les hormones efectores de l'eix hipotàlem-hipòfisi-suprarrenal (HPA) del sistema neuroendocrí i són produïdes per la zona fasciculata suprarenal (ZF). Com per a totes les hormones esteroides, la síntesi de cortisol comença a partir del colesterol i depèn críticament de la proteïna StAR, que facilita un ràpid flux de colesterol als mitocondris. Aleshores, l'enzim mitocondrial, el citocrom P450scc, codificat pel gen CYP11A1 escinda la cadena lateral del colesterol a la pregnenolona. La pregnenolona es difon passivament al reticle endoplasmàtic i es converteix en progesterona per la 2–3 -hidroxiesteroide deshidrogenasa/∆5-∆4 isomerasa (3 HSD2), que està codificada pel gen HSD3B2. L'expressió específica de P450c17 (codificada pel gen CYP17A1) catalitza la 17 -hidroxilació de la progesterona a 17OH progesterona (17OHP). Després, el 17OHP es converteix successivament en 11-desoxicortisol i després en cortisol pel P450c21 microsòmic i P450c11 mitocondrial (codificat pel gen CYP11B1), respectivament. En rosegadors, el ZF no té P450c17 i la progesterona està 21- i 11 -hidroxilada per produir corticosterona, en lloc de cortisol, com a glucocorticoide dominant en aquestes espècies [2]. La síntesi de glucocorticoides està regulada de manera diferent a les glàndules suprarenals pre i postnatals. En l'adult, la producció de glucocorticoides està controlada de manera crítica per l'activitat de l'eix HPA. Diversos estímuls com l'estrès, la malaltia o el ritme circadià activen l'alliberament de l'hormona alliberadora de corticotropina (CRH) de l'hipotàlem, que estimula la glàndula pituïtària anterior, alliberant ACTH. L'ACTH actua sobre MC2R a la ZF suprarenal per induir la síntesi de corticosteroides a partir del colesterol. Al seu torn, els glucocorticoides circulants exerceixen un efecte regulador de retroalimentació sobre l'hipotàlem i la hipòfisi per inhibir l'alliberament de CRH i ACTH, respectivament [2]. Les glàndules suprarenals fetals són capaces d'esteroidogènesi poc després de la seva formació al voltant del 7è GW. Al mateix temps, la hipòfisi comença a produir ACTH. La secreció de cortisol augmenta fins a un màxim de 8-9 GW; després, disminueix fins a 14 GW. Aquesta secreció cíclica de glucocorticoides per part de les glàndules suprarenals fetals no està sota el control de l'ACTH, com en els adults [28]. De fet, els nivells d'ACTH es mantenen constants durant aquest període i estimulen les glàndules suprarenals per produir andrògens. L'expressió de 3 HSD2 que arriba a 9 GW disminueix després durant la major part del segon trimestre, donant lloc a una reducció de la síntesi de glucocorticoides. A 24 GW, es reprèn l'expressió de 3 HSD2 i la secreció de glucocorticoides. El cortisol augmenta les setmanes prèvies al naixement i juga un paper crucial en la diferenciació i el desenvolupament funcional de diversos òrgans com els pulmons [29]. S'ha suggerit que el dimorfisme sexual en l'activitat de l'eix HPA està present a la primera infància. En una metaanàlisi, es va suggerir que l'activitat de l'eix HPA basal era més gran entre els nens abans dels 8 anys d'edat, tal com es va avaluar pels nivells de cortisol salival [30]. Després de 8 anys, aquesta tendència semblava invertir-se, suggerint una evolució específica del sexe del metabolisme del cortisol al voltant de la pubertat [31] i un possible efecte de la programació de la vida primerenca [32]. Tanmateix, no es va observar cap diferència al néixer entre nenes i nens pel que fa als nivells basals de cortisol plasmàtic [33]. El metabolisme del cortisol depèn de l'activitat de les reductases de l'anell A hepàtic (5- i 5- -reductasa) i dels isoenzims 11beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa (11 HSD). L'enzim 11 HSD1 s'expressa principalment al fetge i al teixit adipós, i regenera el cortisol a partir del seu compost inactiu cortisona. L'enzim 11 HSD2 catalitza la reacció inversa a les cèl·lules epitelials renals (vegeu la secció 4.2). A l'edat adulta, es va trobar que les dones tenien una taxa d'excreció urinària més baixa de metabòlits de cortisol en comparació amb els homes, cosa que es va atribuir a una menor reducció de l'anell A [34]. Aquesta diferència de sexe en el metabolisme del cortisol comença al voltant de la pubertat, a l'edat de 10 a 11 anys [31, 35], i es manté en subjectes grans el que suggereix mecanismes reguladors parcialment independents dels esteroides gonadals [36].

3.2. El receptor de glucocorticoides

3.2.1. Variants de gens, transcripcions i proteïnes

GR és el membre fundador de la superfamília de receptors nuclears. Aquest factor de transcripció, similar al MR, conté 4 dominis principals, el NTD, DBD, LBD i una regió frontissa (HR) entre el DBD i el LBD [37]. Està codificat pel gen NR3C1 situat al cromosoma 5 (5q31) en humans. El gen NR3C1 conté almenys 10 exons [38]. L'empalmament alternatiu de l'exó 9 produeix les dues variants principals de la proteïna, GR , que és la variant activa dependent del lligand, i GR , que és una variant independent del lligand que exerceix un efecte dominant-negatiu [39]. El GR és una proteïna de 777 aminoàcids [40]. La proteïna GR conté llocs per a modificacions post-traduccionals, com la SUMOilació o la fosforilació, que influeixen en les seves capacitats de transactivació. 3.2.2. Mecanismes de regulació de l'expressió i l'activitat GR GR està present a pràcticament totes les cèl·lules, però la sensibilitat als glucocorticoides depèn del teixit i està parcialment mediada per la regulació de l'expressió GR. Aquesta regulació està mediada a nivell transcripcional per dos mecanismes principals: splicing alternatiu del 1r exó i variabilitat en la longitud del domini N-terminal. El primer exó i no traduït conté nou llocs donants d'empalmament ben conservats entre espècies, corresponents als llocs receptors d'empalmament de l'exó 2 [41] cadascun sota el control d'un promotor específic. Aquesta variabilitat dóna lloc a isoformes alternatives d'ARNm, que difereixen en les seves 50 -regions UTR. L'expressió d'aquestes isoformes d'ARNm és específica del teixit. El segon exó conté vuit codons d'inici diferents, que codifiquen vuit variants del GR (GR-A, GR-B, GR-C1, GR-C2, GR-C3, GR-D1, GR-D2 i GR-D3) . Aquestes variants tenen la mateixa afinitat pel lligand, però difereixen en capacitats de transactivació i gens diana, amb només<10% of="" them="" common="" to="" all="" variants="" [42].="" 4.="" mechanism="" of="" corticosteroids="" action="" in="" renal="" principal="" cells="" 4.1.="" subcellular="" distribution="" in="" renal="" principal="" cells,="" corticosteroid="" hormones="" enter="" by="" passive="" diffusion="" and="" bind="" their="" respective="" receptor:="" aldosterone="" to="" the="" mr="" and="" cortisol="" (or="" corticosterone)="" to="" the="" gr.="" in="" the="" absence="" of="" ligands,="" corticosteroid="" receptors="" are="" associated="" with="" chaperone="" proteins="" [43–46],="" which="" protect="" receptors="" from="" degradation="" and="" maintain="" a="" conformation="" suitable="" for="" binding="" to="" ligands.="" thereafter,="" the="" binding="" of="" either="" ligand="" induces="" the="" dissociation="" of="" these="" chaperone="" proteins="" and="" conformational="" changes="" of="" mr="" and="" gr.="" 4.2.="" mineralocorticoid="" selectivity="" given="" the="" homology="" existing="" between="" the="" structure="" of="" aldosterone="" and="" cortisol/="" corticosterone,="" the="" high="" homology="" between="" mr="" and="" gr="" (their="" dbd="" and="" lbd="" have="" 94%="" and="" 57%="" homology,="" respectively="" [47]),="" and="" similar="" affinity="" of="" both="" receptors="" for="" glucocorticoid="" hormones,="" mr="" would="" be="" expected="" to="" be="" permanently="" occupied="" by="" glucocorticoid="">

De fet, les concentracions plasmàtiques de cortisol són fins a 100 a 1000 vegades superiors a les de l'aldosterona en els mamífers. Tanmateix, l'ocupació il·lícita de la RM per part de les hormones glucocorticoides està limitada a les cèl·lules renals principals i altres epitelials per l'acció de l'11 HSD2 [48–50]. Aquest enzim oxida la funció alcohòlica transportada pel carboni 11 de les hormones glucocorticoides en una funció cetònica, produint així 11 derivats deshidrogenats (cortisona en humans i 11-dehidrocorticosterona en rosegadors) que tenen poca o cap afinitat per la MR, o fins i tot per GR [48]. Així, l'11 HSD2 permet que l'aldosterona actuï selectivament sobre la RM a les cèl·lules epitelials per exercir específicament els seus efectes biològics sobre la reabsorció de sodi (figura 1). A més, la RM també pot discriminar entre l'aldosterona i el cortisol perquè les taxes de dissociació són molt més ràpides per als glucocorticoides que per a l'aldosterona. Les interaccions diferents entre el NTD i el LBD es produeixen perquè el complex aldosterona-MR adopta una conformació estructural d'alguna manera diferent de la del complex glucocorticoide-MR [51]. Finalment, s'ha demostrat que la naturalesa del lligand també podria modificar la ciclicitat de la interacció entre el complex lligand-receptor amb elements sensibles a l'ADN [52].

4.3. Vinculació de promotors i contractació de correguladors

Un cop al nucli, el complex d'aldosterona-MR s'uneix principalment com a homodímers als elements de resposta mineralocorticoides (MRE) situats a les regions reguladores dels gens diana de MR [53]. Aleshores, la RM interacciona, de manera cíclica, seqüencial i/o combinatòria [52], amb correguladors transcripcionals [54] i alguns factors de transcripció basals o components de la maquinària per millorar l'activació transcripcional i facilitar la remodelació de la cromatina que implica l'acetilació/metilació d'histones. [53]. Curiosament, Le Billan et al., van utilitzar cèl·lules HK GFP-MR, una línia cel·lular renal humana que no té 11 HSD2 per desxifrar la contribució respectiva de MR/GR i aldosterona/cortisol en la senyalització de corticosteroides renals. Aquests autors van proporcionar proves que MR i GR interaccionen dinàmicament i cíclicament en el mateix promotor objectiu del gen de la proteïna circadiana 1 (PER1) del període, en una signatura transcripcional específica i diferent, en unir-se com a homo- o heterodímers [52]. Al nucli, el GR també pot unir seqüències específiques anomenades Elements de resposta glucocorticoides (GRE). En cada tipus de cèl·lula, GR s'uneix a diferents GRE. La unió al GRE activa el reclutament de complexos i correguladors de remodelació de la cromatina, com el coactivador del receptor d'esteroides-1 (SRC-1), que permet la formació del complex d'inici de la transcripció. També es van informar de GRE negatius (nGRE), responsables de la trans-repressió dels gens diana. La unió a nGRE evita la dimerització i permet el reclutament de corepressors, com NCoR o SMRT [55]. GR també pot mediar la trans-repressió dels gens diana mitjançant la vinculació tal com es descriu per a l'MR [53] mitjançant interaccions amb altres factors de transcripció com NF-κB o AP-1 sense unió directa a l'ADN [56].

4.4. Gens objectiu MR i GR

En la nefrona sensible a l'aldosterona, la MR participa en el control de l'equilibri de la sal estimulant l'expressió de transportadors iònics com el canal epitelial Na plus (ENaC) [57] i la bomba Na plus, K més -ATPasa [58]. Aquests transportadors permeten la reabsorció transepitelial de sodi des de la llum fins a l'interstici. L'aldosterona també estimula, mitjançant l'activació de la RM, l'expressió primerenca del sèrum i la cinasa 1 regulada per glucocorticoides (SGK1) [59], que fosforila la ubiquitina lligasa Nedd4-2, que al seu torn controla la recuperació d'ENaC de la membrana apical. . També s'han identificat altres gens diana al ronyó, inclosa la serina/treonina quinasa Sense lisina K cinasa (KS-WNK1) [60], el gen N-myc Down-Regulated Gene 2 (NDRG2) [61], el glucocorticoide- Proteïna de cremallera de leucina induïda (GILZ) [62], que també té un paper fonamental durant la fase inicial de les respostes a l'aldosterona [13] (figura 1). Recentment, es va demostrar que l'aldosterona regula la ritmicitat de la reabsorció renal de sodi estimulant l'expressió primerenca del gen PER1 [63]. També es va informar que la MR pot unir-se indirectament a motius de reconeixement d'altres factors de transcripció (FOX, EGR1, AP1, PAX5) mitjançant mecanismes de connexió, tal com es va informar per al GR, permetent així la modulació de l'expressió gènica objectiu [53]. En els ronyons adults, com que l'expressió d'11 HSD2 és alta, no s'espera cap efecte important de la senyalització GR en condicions basals [64].

És important destacar que el nostre grup ha identificat recentment una finestra temporal específica durant el desenvolupament renal, durant la qual aquesta senyalització de MR és ineficaç a causa de la regulació a la baixa de l'expressió de MR [65]. Per tant, atès que el 11 HSD2 renal no s'expressa durant aquest període perinatal específic, la senyalització GR hauria de ser funcional a les cèl·lules principals renals, amb nivells de cortisol plasmàtic detectables en quantitats fisiològiques en nounats similars a nivells adults [66]. En aquest context, és probable que GR activi gens diana renals específics, així com gens diana comuns amb els de MR, inclosos SGK1 o GILZ. Els gens objectiu específics de GR i MR a les cèl·lules principals renals es resumeixen a la taula 1.

Figura 1. Senyalització de mineralocorticoides i glucocorticoides en cèl·lules principals renals. Les hormones corticosteroides entren per difusió passiva i s'uneixen al seu receptor respectiu: l'aldosterona a la MR i el cortisol/corticosterona a la GR. En absència de lligands, els receptors de corticosteroides s'associen amb proteïnes chaperones. Després, la unió de qualsevol lligand indueix la dissociació d'aquestes proteïnes chaperones i canvis conformacionals de MR i GR. Al nucli, el complex d'aldosterona/MR s'uneix principalment com a homodímers als elements de resposta mineralocorticoides (MRE). Aleshores, MR interacciona, de manera cíclica, seqüencial i/o combinatòria, amb correguladors transcripcionals i alguns factors de transcripció basals o components de la maquinària per millorar la transcripció de gens diana, inclòs el Canal Epitelial Na plus (ENaC), el Na plus. , Bomba K més -ATPasa. L'aldosterona també estimula l'expressió primerenca de la cinasa 1 regulada per sèrum i glucocorticoides (SGK1), la serina/treonina quinasa sense lisina K cinasa (KS-WNK1), el gen 2 regulat per N-myc (NDRG2) i el glucocorticoide. - Proteïna de cremallera de leucina induïda (GILZ). Recentment, s'ha demostrat que l'aldosterona estimula l'expressió primerenca del gen PER1, que pertany a la família de gens del rellotge circadià. També es va informar que la MR pot unir-se indirectament a motius de reconeixement d'altres factors de transcripció (FOX, EGR1, AP1, PAX5) mitjançant mecanismes de connexió. A les cèl·lules renals principals, l'11 HSD2 converteix les hormones glucorticoides en cortisona o 11-dehidrocorticosterona que tenen poca o cap afinitat per la RM, o fins i tot per la GR. Així, l'11 HSD2 permet que l'aldosterona actuï de manera selectiva sobre la RM per exercir específicament els seus efectes biològics sobre la reabsorció de sodi. A més, el GR no està activat o està dèbilment activat.MR: Receptor de mineralocorticoides; GR: Receptor de glucocorticoides; MRE: Mineralocorticoid ResponseElement; GILZ: cremallera de leucina induïda per glucocorticoides; ENaC: Epitelial Na més Canal; Sgk 1: sèrum i quinasa regulada per glucocorticoides 1; KS-WNK1: Sense lisina K quinasa; NDRG2: Gen 2 regulat per N-mycDown; PER 1: període 1 del gen del rellotge; TM: Maquinària transcripcional.

5. Dimorfisme sexual de la senyalització de corticoides a part del ronyó

Diversos estudis han proporcionat proves d'una expressió diferencial de gènere i activació de MR i GR. Per exemple, es va demostrar que el tractament prenatal repetit amb glucocorticoides programava la funció HPA d'una manera específica del sexe, i aquests canvis es van associar amb la modificació de l'expressió MR i GR al cervell i a la hipòfisi adult [68]. Durant el desenvolupament, els mateixos autors van observar una disminució de l'ARNm GR al nucli paraventricular, una disminució de l'ARNm MR i la proteïna MR a l'hipocamp i un augment de l'ARNm GR i la proteïna GR a l'hipocamp. Als conillets d'índies, els glucocorticoides administrats per la mare van reduir les concentracions d'ACTH i cortisol en plasma fetal i van afectar significativament l'expressió de la proteïna MR de l'hipocamp, i aquest efecte va ser més gran en els homes. Les diferències de sexe en el patró d'expressió de GR i MR durant el desenvolupament poden indicar diferents finestres de vulnerabilitat a l'exposició prenatal a glucocorticoides en la vida fetal [69]. També es va demostrar que aquests receptors de corticosteroides tenen un paper fonamental en la modulació de la resposta a l'estrès al cervell de la rata. De fet, es va informar de la contribució del gènere i de l'entorn cel·lular de determinades àrees cerebrals a l'expressió de MR i GR després de l'estrès de contenció [70]. A més, el mateix grup va observar que les rates femenines presentaven un mecanisme diferent de regulació de la relació GR/MR a l'hipocamp davant l'estrès crònic, mentre que l'hipotàlem femení era més propens que el mascle a canviar l'expressió del receptor de corticosteroides en resposta a l'estrès de contenció. Pocs estudis també han reportat diferències de gènere en l'expressió i l'activació de la RM al cor [71–73]. De la mateixa manera, s'ha demostrat que els glucocorticoides exerceixen les seves accions, especialment l'activitat antiinflamatòria, d'una manera sexualment dimòrfica [74,75]. A més, els estrògens poden antagonitzar la inducció GR del gen GILZ [76]. Queda per explorar si els mecanismes reguladors implicats en l'expressió MR i GR o l'expressió dels seus coreguladors poden contribuir a l'aparició d'un dimorfisme sexual. Finalment, segons el que sabem, només un estudi ha informat d'un dimorfisme sexual per a l'expressió dels receptors de corticosteroides al ronyó [77].

6. Diferències de gènere en el desenvolupament renal i l'organogènesi

L'organogènesi renal és un procés complex que implica tres estructures successives, de les quals només l'última, el metanefros, donarà el ronyó definitiu [78]. El metanefros es desenvolupa a partir dels nefrotoms caudals a partir del 5è GW, i la seva maduració continua fins al final del primer any de vida postnatal en humans [65], amb maduració paral·lela de les nefrones i de les diferents parts dels conductes col·lectors [79]. ]. L'ontogènia renal s'inicia per la interacció entre les cèl·lules mesenquimals del metanefros, que donaran les futures estructures nefrogèniques, i el brot ureteral, una estructura epitelial desenvolupada a partir del conducte de Wolffi, a partir de la qual es desenvoluparà el sistema col·lector renal per successives dicotomies, segons morfogènesi de ramificació clàssica [80]. Cada branca del brot ureteral està coberta per cèl·lules metanefriques, que són cèl·lules mare progenitores que són capaços de diferenciar-se en tots els tipus de cèl·lules que componen els glomèruls i les nefrones [81]. Aquests mecanismes de diferenciació són possibles gràcies al diàleg entre les dues estructures i a l'expressió successiva de diferents vies de senyalització [82,83], algunes de les quals estan regulades epigenèticament [84] i, per tant, potencialment afectades per esdeveniments adversos que es produeixen durant l'embaràs. En particular, Ang II, actuant sobre l'AT1R, media el creixement i la proliferació dels túbuls renals i la morfogènesi ramificada [85]. En canvi, el receptor AT2 (AT2R) al ronyó fetal té accions antiproliferatives a les cèl·lules intersticials adrenomedul·lars i actua per mediar l'apoptosi [86]. Tots aquests processos tenen una importància crucial per determinar el nombre final de nefrones per ronyó, que es correlaciona directament amb la funció renal a l'edat adulta. La nefrogènesi és essencialment prenatal [87], entre el 5è i el 36è GW, però més particularment entre el 17è i el 32è GW, donant lloc a un nombre total de nefrones en humans entre 300,000 i 1,1 milions [88]. A partir d'estudis realitzats sobre autòpsies o ronyons de donant, se sap que hi ha dimorfisme sexual en les mesures renals a l'edat adulta, tant en valors absoluts com en valors relatius en relació a la superfície corporal, amb valors significativament més elevats en homes [89,90] ]. Això implica que el nombre de nefrones totals podria ser més gran en els mascles que en les femelles, tot i que això no s'ha comprovat formalment en l'espècie humana. Curiosament, aquest dimorfisme sexual sorgeix precoçment durant la nefrogènesi, ja que s'han trobat diferències en el volum renal en les mesures d'ecografia en el fetus durant el tercer trimestre de l'embaràs, així com en lactants de fins a 4 anys [91–93]. D'altra banda, no s'ha trobat cap dimorfisme sexual pel que fa al recompte de nefrones en el període neonatal [94], però aquestes dades han estat poc estudiades, en cohorts molt reduïdes. L'ontogènia renal del ratolí és relativament semblant a la de l'espècie humana, amb la successió de tres estructures, pronefros del 8è dia de gestació (E8), mesonefros de E9 i metanefros de E11. La principal diferència és que en les espècies murines, la nefrogènesi continua postnatal fins al final de la primera setmana de vida. A més, el dimorfisme sexual en el volum renal no existeix en el període neonatal en ratolins [95], cosa que possiblement està relacionada amb aquest retard en l'adquisició de noves nefrones. No obstant això, apareix de manera significativa, simultàniament a canvis estructurals histològics, a partir del 50è dia de vida, és a dir, després de l'inici de la pubertat en ratolins [95]. S'ha demostrat un efecte directe de la testosterona sobre el volum renal en models de ratolí de mascles joves castrats exposats secundàriament a testosterona o vehicle [96]. L'efecte tròfic de la testosterona en el desenvolupament d'òrgans, inclòs el ronyó, també s'ha demostrat en estudis clínics humans [97]. Així, el dimorfisme sexual en l'organogènesi renal des del tercer trimestre de l'espècie humana podria estar relacionat amb la secreció de testosterona per part dels fetus masculins a l'úter [98]. Els estudis sobre l'exposició prenatal a la testosterona han demostrat que el ronyó en desenvolupament és sensible a la testosterona [99], però la seva implicació en el desenvolupament renal en condicions fisiològiques del fetus, així com la interacció molecular entre la via de senyalització dels andrògens i altres vies de senyalització implicades en nefrogènesi, encara s'han de demostrar.

7. Particularitats de les senyalitzacions de mineralocorticoides i glucocorticoides durant el desenvolupament renal

Els ronyons són importants per als teixits objectius de les vies de senyalització dels corticoides i tenen un paper crucial en el període neonatal. Els nounats humans presenten un deteriorament de la reabsorció de sodi i aigua durant els primers mesos de vida, que es relaciona amb una resistència tubular parcial a l'aldosterona [65] acompanyada d'alts nivells plasmàtics d'aldosterona durant els primers mesos de vida amb una normalització progressiva als valors d'adults [10]. El nostre grup ha demostrat que aquesta resistència transitòria i parcial a l'aldosterona en nadons sans a terme està relacionada amb una baixa expressió de MR tubular al néixer, mentre que la MR s'expressa de manera transitòria al ronyó fetal entre el 14 i el 24 GW [65]. La baixa regulació perinatal de l'expressió de MR renal no és específica del ronyó, ja que també es troba en altres teixits diana de mineralocorticoides com el cor i el cervell a diferència dels pulmons on l'expressió MR es manté al néixer [100]. Curiosament, aquesta expressió temporal i específica del teixit de la senyalització de mineralocorticoides es troba tant en ratolins com en humans, demostrant un mecanisme ben conservat que pot tenir un paper crucial en l'adaptació de la vida aquàtica in utero a la vida terrestre [65]. Aquesta variació en l'expressió de MR no està relacionada amb una secreció elevada d'aldosterona en néixer, ja que l'aldosterona sintasa, els ratolins knockout presenten la mateixa regulació neonatal de l'expressió de MR renal [101]. Tanmateix, tots els altres jugadors de la via de senyalització de mineralocorticoides segueixen el mateix patró d'expressió bifàsic, com l'11 HSD2 o l'ENaC [65]. Curiosament, la regulació a la baixa de 11 HSD2 al ronyó no es troba a la placenta, on la seva expressió és alta durant el període prenatal per protegir el fetus d'una impregnació excessiva de glucocorticoides materns [66]. Tot i que la via de senyalització de mineralocorticoides està regulada a la baixa durant el període perinatal, l'expressió de GR es detecta a les cèl·lules tubulars renals i els nivells de cortisol plasmàtic es poden detectar en quantitats fisiològiques en els nounats [66]. Atès que no es detecta 11 HSD2, la via dels glucocorticoides renals està activada i no es pot regular, donant suport a la idea d'un equilibri entre les vies de senyalització de mineralocorticoides i glucocorticoides durant aquest període específic de desenvolupament (figura 2). En resum, les vies de senyalització de mineralocorticoides i glucocorticoides estan estretament regulades durant la vida fetal i presenten períodes cíclics d'activació alta i baixa, depenent de l'etapa de desenvolupament. La senyalització de mineralocorticoides disminueix de manera transitòria al voltant del període perinatal, mentre que la secreció de glucocorticoides és baixa entre 14 i 24 GW i augmenta exponencialment abans del naixement. La impregnació cíclica en mineralocorticoides i glucocorticoides sembla formar part del procés d'adaptació a la vida extrauterina.

8. Dimorfisme sexual en l'equilibri entre la senyalització de mineralocorticoides renals i glucocorticoides

Diversos processos biològics no reproductius tenen regulació dimòrfica sexual. La pressió arterial és una de les més reconegudes, amb un diferencial d'aproximadament 15 mmHg entre la pressió arterial sistòlica en homes i dones abans de la menopausa [102]. Aquesta pressió arterial sistòlica més alta en els mascles es conserva en tots els mamífers, cosa que suggereix mecanismes reguladors ben conservats [103]. En adults, s'ha demostrat un efecte directe de la testosterona sobre els nivells de pressió arterial en múltiples models animals amb experiments de castració i substitució de testosterona [104], mentre que l'ovariectomia no va tenir cap efecte sobre la pressió arterial en rates femelles [105]. Se sap que els esteroides sexuals influeixen en l'activitat del RAS en adults: la testosterona promou l'acció de l'Ang II mitjançant AT1R, mentre que els estrògens disminueixen la relació AT1R/AT2R induint una receptivitat diferent a Ang II [103]. El nostre grup va observar una regulació específica del sexe i dels òrgans dels gens diana de la via de senyalització de corticoides en ratolins adults, juntament amb una expressió més alta de renal 11 HSD2 en ratolins femelles, promovent la selectivitat de l'aldosterona pel seu receptor [77]. Aquesta activació augmentada de la via mineralocorticoide a les dones no augmenta la pressió arterial, però podria tenir com a objectiu una regulació més fina de l'excreció de potassi per túbuls distals, que és un mecanisme adaptatiu optimitzat per a l'homeòstasi maternofetal durant l'embaràs [106]. De particular interès, Zheng et al. va informar que els efectes de l'aldosterona sobre el plasma K plus es van millorar en les dones en comparació amb els homes. Aquests autors van demostrar que els dos receptors d'estrògens (ER i ER) van contribuir a la disminució induïda per estrògens de la unió de K plus i AT1R en les rates femelles ovariectomitzades [107]. Les dades del fetus en desenvolupament i del nounat són menys extenses. Tot i que no s'ha informat cap diferència en les expressions dels gens CYP11B1 i CYP11B2 ni en les concentracions d'esteroides d'aldosterona i cortisol/corticosterona entre fetus masculins i femenins durant el desenvolupament o al naixement, s'ha demostrat l'expressió de MR i 11 HSD2 específica del sexe [77]. El nostre grup va informar de dimorfisme sexual en l'expressió renal del MR i els seus gens objectiu durant el període perinatal, amb un pic en l'expressió MR, GR i ARNm dels gens objectiu als 17,5 dies de gestació en ratolins femelles, però no en mascles. Aquestes dades són coherents amb un estudi anterior de Codon et al., que mostra una major activitat de l'11 HSD2 en els ronyons fetals femenins als 15 dies de gestació [108]. Sembla que en els ratolins, el desequilibri entre les vies de senyalització MR i GR al ronyó durant el període prenatal afavoreix la senyalització de mineralocorticoides a les femelles. Això podria conferir un avantatge adaptatiu per a les dones, especialment al pulmó, permetent la reabsorció del líquid pulmonar en néixer mitjançant l'augment de l'expressió d'ENaC [100]. Així, el perfil d'expressió trobat en els homes es podria interpretar com desfavorable i correlacionat amb la major morbiditat que presenten els nois en néixer, especialment pel que fa a l'adaptació respiratòria [101]. A més, això suggereix que la via de senyalització dels glucocorticoides es pot activar preferentment en els homes, que poden ser propensos a la programació del desenvolupament patològic després de l'exposició a l'estrès o als glucocorticoides durant la gestació.

9. Conseqüències en Fisiopatologia

Donat el desequilibri entre les vies de senyalització de glucocorticoides i mineralocorticoides entre homes i dones durant el període perinatal, és possible que això pugui tenir un impacte en determinades condicions fisiopatològiques, amb una major susceptibilitat per als homes a desenvolupar conseqüències a llarg termini. La hipòtesi dels "Orígens del desenvolupament de la salut i la malaltia" ha provocat un ressorgiment de l'interès per entendre els factors que regulen el desenvolupament fetal. Una varietat de pertorbacions prenatals poden estar implicades en l'aparició de malalties en l'edat adulta, incloses les malalties cardiovasculars i renals. La nostra hipòtesi es veu reforçada per l'existència d'una diferència de gènere en la incidència de malalties cardiovasculars, com la pressió arterial alta i la insuficiència cardíaca [109,110], que pot ser la conseqüència d'esdeveniments perinatals primerencs [111].

Restricció del creixement fetal

En humans, l'excés de glucocorticoides materns provoquen una restricció del creixement fetal i un risc més elevat d'hipertensió més tard a la vida [112,113]. Estudis (revisats a [114]) que utilitzen models animals (models d'ovella, ratolí i rata) de restricció del creixement fetal, com ara l'exposició materna a glucocorticoides, la restricció de calories o proteïnes maternes i la insuficiència uteroplacentària, donant lloc a una reducció de 11 HSD2 placentària. L'expressió o la sobreexposició fetal directa als glucocorticoides [115] (possiblement induint una sobreactivació de la via de senyalització dels glucocorticoides renals) han identificat alteracions en el desenvolupament renal com una característica comuna. Curiosament, en molts models animals de programació del desenvolupament, hi ha un dimorfisme sexual entre homes i dones en el moment de l'aparició i la gravetat dels resultats de la malaltia. De fet, el mateix insult prenatal no sempre afecta els homes i les dones de la mateixa manera o en el mateix grau [114]. La formació d'una dotació baixa de nefrona pot provocar una alteració de la funció renal i, al seu torn, pot contribuir a la malaltia. Aquests models animals desenvolupen hipertensió programada parcialment a causa de l'alteració del desenvolupament del ronyó, donant lloc a una reducció permanent de la dotació de nefrones de la descendència [116]. En humans, el nombre de nefrones es correlaciona amb el pes al néixer, amb un augment estimat d'aproximadament 237.426 nefrones per quilogram de pes addicional al néixer, però és més marcat en els homes [117], cosa que pot conduir a una programació diferencial de desenvolupament de la hipertensió entre els humans. mascles i femelles. És important destacar que el període de nefrogènesi varia entre les espècies amb humans i ovelles que completen la formació de nefrones abans del naixement, mentre que els rosegadors continuen aquest procés de desenvolupament després del naixement [116]. Això significa que tant l'entorn prenatal com el postnatal poden afectar la dotació de nefrones al ratolí. A part de la dotació de nefrones, s'han demostrat modificacions en l'expressió de diferents actors de les vies de senyalització de corticoides en aquests models [114], que no sempre estan associades a una reducció del nombre de nefrones, cosa que suggereix que altres mecanismes estan implicats en la programació del desenvolupament. de pressió arterial alta [118]. AT1R i AT2R, que s'expressen al ronyó a principis de la gestació, tenen una expressió alterada sexualment dimòrfica en models animals d'excés d'impregnació fetal de glucocorticoides, que normalment resulta en una expressió augmentada d'AT1R en homes, depenent del moment de l'insult prenatal [114]. ]. Els resultats preliminars del nostre grup també suggereixen una disminució de l'expressió en l'expressió de RM renal sota sobreexposició perinatal a glucocorticoides, amb el desenvolupament d'hipertensió precoç, especialment en homes.

• Prematuritat

El part prematur s'associa amb un major risc de mortalitat i morbiditat [119]. Els estudis en nadons prematurs han demostrat que els homes tenen un major risc de patir morbiditats, com ara la síndrome d'angoixa respiratòria, sèpsia d'aparició tardana, displàsia broncopulmonar i hemorràgia intraventricular que les dones [120] i conseqüències neurològiques a llarg termini [121]. A més, els antics nadons prematurs tenen un risc més elevat de desenvolupar hipertensió precoç a la vida adulta [122], especialment per als nens prematurs [123]. Aquestes diferències de sexe no estan relacionades amb la variabilitat en la funció de l'eix HPA [33], però poden estar relacionades amb una major sensibilitat a l'administració de corticoides prenatals en nens [124]. En un model de prematuritat induïda per lipopolisacàrids, generat pel nostre grup, vam observar que els antics homes prematurs desenvolupen una hipertensió significativa a l'edat adulta [125]. Aquesta hipertensió s'associa a canvis primerencs en l'expressió de diferents actors de la via de senyalització dels corticoides durant el període neonatal. De fet, els ratolins prematurs van mostrar una activació renal específica d'òrgans molt forta de l'expressió dels gens diana de corticosteroides (ENac, Sgk1 i Girlz), que contrasta amb una disminució significativa de l'expressió de MR renal. Això suggereix l'activació de GR per part dels glucocorticoides, que poden programar alteracions funcionals o moleculars renals, donant lloc a hipertensió en l'edat adulta. La programació del desenvolupament de la hipertensió ha estat descrita per Barker et al. [126], i els mecanismes invocats van ser principalment la dotació de nefrones, que va provocar una hiperfiltració compensatòria de les nefrones existents amb glomeruloesclerosi i proteinúria a l'edat adulta [127]. Pocs estudis han demostrat el dimorfisme sexual en aquesta reducció de nefrona induïda per la prematuritat en humans, però no s'havien demostrat diferències en ratolins [128]. En el nostre model, els ratolins mascles abans prematurs van desenvolupar hipertensió, independentment de la reducció del nombre de nefrones a l'edat adulta, cosa que suggereix altres mecanismes fisiopatològics implicats. A més, un estudi en humans va suggerir que la programació de la hipertensió es podria transmetre als fills d'antics nadons prematurs; tanmateix, la petita mida de la mostra no va permetre distingir un dimorfisme sexual [129]. En el nostre model de ratolí, vam identificar la transmissió de la desregulació de la pressió arterial a les generacions posteriors des de nounats prematurs, fins a la tercera generació. Curiosament, aquesta anomalia vascular només es va transmetre als homes en la segona i tercera generació, cosa que s'associa amb un augment significatiu de l'expressió del gen objectiu del corticosteroide Girlz i una hipometilació global del seu promotor [125]. Aquest estudi demostra que una predisposició a la hipertensió arterial es podria programar epigenèticament en els homes per esdeveniments ocorreguts durant el període perinatal en generacions anteriors mitjançant l'activació adversa sexualment dimòrfica de la via de senyalització dels corticoides.

• Transitòria

Pseudo-hipoaldosteronisme Durant el període postnatal primerenc, el desequilibri renal de mineralocorticoides i glucocorticoides també es pot veure desafiat per la infecció urinària. De fet, en el cas d'una infecció del tracte urinari superior (pielonefritis) amb o sense uropatia subjacent, pot aparèixer un pseudohipoaldosteronisme transitori i no fisiològic [130]. Es produeix hiponatremia, hiperpotasèmia, acidosi metabòlica i deshidratació severa amb pèrdua important de sodi urinària, que requereix suplements de sodi en la fase aguda. El pseudo-hipoaldosteronisme transitori té la particularitat de produir-se principalment en nadons menors de 3 mesos d'edat, en relació amb la baixa expressió de RM renal en aquest període de desenvolupament [65] i en el 88% dels casos en homes [130]. La fisiopatologia pot estar relacionada amb la inflamació (a través de l'activació del factor NF-κB) que regula encara més l'expressió i l'activació de la RM [131]. Com que l'expressió de la RM és menor en els homes durant el període perinatal [77], semblen més sensibles a una disminució de la seva expressió. A més, l'augment de la secreció de glucocorticoides induïda per la inflamació pot desencadenar una sobreactivació del GR renal en els homes (que tenen nivells d'11 HSD2 més baixos) i induir efectes adversos alternatius. En general, els esdeveniments perinatals primerencs que desafiaran les vies de senyalització de corticoides renals poden desencadenar conseqüències a curt i llarg termini de manera dependent del gènere. La figura 3 resumeix aquest desequilibri renal de corticoides entre sexes biològics i trastorns relacionats al llarg del desenvolupament.

10. Conclusions

En resum, aquesta revisió pretenia demostrar l'existència d'una finestra temporal durant el desenvolupament renal amb un desequilibri específic i temporal en l'activació de la senyalització de glucocorticoides i mineralocorticoides, juntament amb una regulació dimòrfica sexual. Aquesta expressió diferencial de sexe i activació de les vies de senyalització de corticoides renals en el fetus i el nounat de mamífers, conservades entre espècies, semblen afavorir la senyalització de mineralocorticoides en les dones i la senyalització de glucocorticoides en els homes. Aquestes diferències poden sorgir d'efectes directes o indirectes dels esteroides sexuals; no obstant això, és probable que hi estiguin en joc altres mecanismes. Desxifrar aquests mecanismes reguladors pot aportar llum sobre les conseqüències fisiopatològiques a curt i llarg termini, notablement per als homes, i contribuir a millorar la prevenció i la gestió de les malalties dimòrfiques sexuals com la hipertensió precoç.

1 Université Paris-Saclay, Inserm, Physiologie et Physiopathologie Endocriniennes, CEDEX, 94276 Le Kremlin-Bicêtre, França; margaux.laulhe@universite-paris-saclay.fr (ML);laurence.dumeige@aphp.fr (LD); thi-an.vu@universite-paris-saclay.fr (TAV);imene.hani@universite-paris-saclay.fr (IH); eric.pussard@aphp.fr (EP);marc.lombes@universite-paris-saclay.fr (ML); say.viengchareun@universite-paris-saclay.fr (SV)

2 Departament d'endocrinologia pediàtrica, Hôpital Universitaire Robert Debre, França i Université de Paris, 75019 París, França

3 Service de Génétique Moléculaire, Pharmacogénétique et Hormonologie, Hôpital de Bicêtre,Assistance Publique-Hôpitaux de Paris, 94275 Le Kremlin-Bicêtre, França

Referències

1. Seccia, TM; Caroccia, B.; Gómez-Sànchez, EP; Gómez-Sànchez, CE; Rossi, GP La biologia de la zona glomerulosa normal i l'adenoma productor d'aldosterona: implicacions patològiques. Endocr. Rev. 2018, 39, 1029–1056.

2. Miller, WL Esteroidogènesi: preguntes sense resposta. Tendències Endocrinol. Metab. 2017, 28, 771–793.

3. Lefebvre, H.; Duparc, C.; Naccache, A.; López, A.-G.; Castanet, M.; Louiset, E. Regulació paracrina de la secreció d'aldosterona en condicions fisiològiques i fisiopatològiques. Vitam. Horm. 2019, 109, 303–339.

4. Wils, J.; Duparc, C.; Cailleux, A.-F.; López, A.-G.; Guiheneuf, C.; Boutelet, I.; Boyer, H.-G.; Dubessy, C.; Cherifi, S.; Cauliez, B.; et al. La substància neuropèptida P regula la secreció d'aldosterona a les glàndules suprarenals humanes. Nat. Commun. 2020, 11, 2673.

5. MacKenzie, SM; van Kralingen, JC; Davies, E. Regulació de la secreció d'aldosterona. Vitam. Horm. 2019, 109, 241–263.

6. Clark, BJ ACTH Action on Star Biology. Davant. Neurosci. 2016, 10, 547.

7. Melau, C.; Nielsen, JE; Frederiksen, H.; Kilcoyne, K.; Perlman, S.; Lundvall, L.; Langhoff Thuesen, L.; Juul Hare, K.; Andersson, A.-M.; Mitchell, RT; et al. Caracterització de l'esteroidogènesi suprarenal humana durant el desenvolupament fetal. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2019, 104, 1802–1812.

8. Naccache, A.; Louiset, E.; Duparc, C.; Laquerriere, A.; Patrier, S.; Renouf, S.; Gómez-Sànchez, CE; Mukai, K.; Lefebvre, H.; Castanet, M. Distribució temporal i espacial dels mastòcits i dels enzims esteroidogènics a l'adrenal fetal humà. Mol. Cèl·lula. Endocrinol. 2016, 434, 69–80.

9. Johnston, ZC; Bellingham, M.; Filis, P.; Soffientini, U.; Hough, D.; Bhattacharya, S.; Simard, M.; Hammond, GL; Rei, P.; O'Shaughnessy, PJ; et al. La glàndula suprarenal fetal humana produeix cortisol però no aldosterona detectable durant el segon trimestre. BMC Med. 2018, 16 i 23.

10. Martinerie, L.; Pussard, E.; Yousef, N.; Cosson, C.; Lema, I.; Husseini, K.; Mur, S.; Lombes, M.; Boileau, P. El defecte de senyalització d'aldosterona exacerba el malbaratament de sodi en nounats molt prematurs: l'estudi Premaldo. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2015, 100, 4074–4081.

11. Ishimoto, H.; Jaffe, RB Desenvolupament i funció de l'escorça suprarenal fetal humana: un component clau a la unitat feto-placentària. Endocr. Rev. 2011, 32, 317–355.

12. Abdel Mohsen, AH; Taha, G.; Kamel, BA; Maksood, MA Avaluació de l'excreció d'aldosterona en nadons amb molt baix pes al néixer. Saudi J. Kidney Dis. Transpl. 2016, 27, 726–732.

13. Viengchareun, S.; Le Menuet, D.; Martinerie, L.; Munier, M.; Pascual-Le Tallec, L.; Lombes, M. The Mineralocorticoid Receptor: Insights into Its Molecular and (Patho)Physiological Biology. Nucl. Recepció. Senyal. 2007, 5, e012.

14. Ventilador, YS; Eddy, RL; Byers, MG; Haley, LL; Henry, WM; Nowak, NJ; Shows, TB El gen del receptor de mineralocorticoides humans (MLR) es troba al cromosoma 4 a Q31.2. Citogeneta. Genet cel·lular. 1989, 52, 83–84.

15. Morrison, N.; Harrap, SB; Ariza, JL; Boyd, E.; Connor, JM Assignació cromosòmica regional del gen del receptor de mineralocorticoides humans a 4q31.1. Brunzit. Genet. 1990, 85, 130–132.

16. Zennaro, MC; Keightley, MC; Kotelevtsev, Y.; Conway, GS; Soubrier, F.; Fuller, PJ Estructura genòmica del receptor de mineralocorticoides humans i identificació d'isoformes expressades. J. Biol. Chem. 1995, 270, 21016–21020.

17. Lema, I.; Amazit, L.; Lambert, K.; Fagart, J.; Blanchard, A.; Lombes, M.; Corradi, N.; Viengchareun, S. L'edició depenent de HuR d'una nova variant d'empalmament del receptor de mineralocorticoides revela un bucle osmoregulador per a l'homeòstasi del sodi. Ciència. Rep. 2017, 7, 4835.

18. Zennaro, MC; Souque, A.; Viengchareun, S.; Poisson, E.; Lombes, M. Una nova variant d'empalmament MR humà és un transactivador independent del lligand que modula l'acció dels corticoides. Mol. Endocrinol. 2001, 15, 1586–1598.

19. Pascual-Le Tallec, L.; Demange, C.; Lombes, M. Les formes de proteïnes A i B dels receptors mineralocorticoides humans produïdes per llocs de traducció alternatius mostren diferents activitats transcripcionals. Eur. J. Endocrinol. 2004, 150, 585–590.

20. Zennaro, MC; Le Menuet, D.; Lombes, M. Caracterització del gen del receptor de mineralocorticoides humans 5/-Regió reguladora: evidència per a la regulació hormonal diferencial de dos promotors alternatius mitjançant mecanismes no clàssics. Mol. Endocrinol. 1996, 10, 1549–1560.