Sirtuïnes en salut i malaltia renalⅤ

Malaltia renal crònica i fibrosi

Independentment de la causa inicial, el resultat de gairebé tota la malaltia renal crònica progressiva (ERC) és la fibrosi generalitzada com a fenomen patològic primari. En el model de rata CKD, la biosíntesi de NAD + es va reduir significativament, cosa que indica que l'activitat dels SIRT també està deteriorada, incloses les relacionades amb els seus mecanismes antifibròtics.

Feu clic a Cistanche per a la malaltia renal

S'ha informat que l'expressió SIRT1 es redueix en mostres de biòpsia renal de pacients amb glomeruloesclerosi segmentària focal. Silenciar SIRT1 pot agreujar la fibrosi en ratolins amb obstrucció ureteral unilateral (UUO), mentre que estimular SIRT1 mitjançant la intervenció de fàrmacs o la manipulació genètica pot exercir efectes antiinflamatoris i reduir l'acumulació de proteïnes de la matriu en models experimentals de nefropatia fibròtica progressiva. L'activitat antifibròtica de SIRT1 està relacionada amb la seva capacitat per inhibir la via de senyalització del TGF mitjançant la regulació de les proteïnes Smad. SIRT1 desacetila Smad3 i Smad4, perjudicant així la transcripció de gens profibròtics, inclosos el col·lagen tipus IV, la fibronectina i la metaloproteinasa de la matriu 7 (MMP7). Els efectes antifibròtics addicionals de SIRT1 s'atribueixen a la seva capacitat per modular la funció de les cèl·lules endotelials. En els ratolins, la supressió dirigida de SIRT1 a l'endoteli condueix a una vasodilatació deteriorada a causa de la regulació a la baixa de la metaloproteinasa de la matriu 14 (MMP14), l'estimulació de l'eix HIF2-Notch1 i l'alliberament de fragments proteolítics del glicocàlix endotelial. i promou la fibrosi.

També s'ha demostrat que SIRT6 té un efecte protector sobre la fibrosi intersticial renal. En els ratolins, SIRT6 es regula després de l'insult fibròtic i interacciona amb -catenina. El complex resultant s'uneix al promotor del gen objectiu fibrogènic -catenina i impedeix la seva transcripció mitjançant la desacetilació d'histones depenent de SIRT6-. A més, la sobreexpressió de SIRT6 prevé la fibrosi intersticial renal en ratolins alimentats amb una dieta alta en adenina mitjançant la regulació a la baixa de la proteïna quinasa 2 que interacciona amb l'homeodomini (HIPK2), que actua en diverses vies profibròtiques. del riu amunt. A les cèl·lules tubulars renals, la glicogen sintasa quinasa 3 (GSK3) fosforila SIRT6 per evitar la seva degradació proteasòmica, produint així un efecte antifibròtic.

Els mitocondris contribueixen clau a la fibrosi en òrgans, inclosos els ronyons. S'ha demostrat que SIRT3 té efectes antifibròtics al cor, però se sap poc sobre el seu paper en la fibrosi renal. En els ratolins amb deficiència de Sirt3-, la fibrosi renal depenent de l'edat augmenta, possiblement a causa de l'augment de la senyalització de TGF i la hiperacetilació de GSK3, que finalment condueix a l'activació de Smad3. Els ratolins amb deficiència de Sirt3-han reduït els nivells d'Opa1 i Mfn1 i han augmentat els nivells de Drp1, donant lloc a la fissió mitocondrial, que s'associa amb la disfunció renal i la fibrosi. Un altre estudi va trobar que la reducció de l'expressió de SIRT3 va anar acompanyada d'un augment de l'acetilació mitocondrial a les cèl·lules tubulars renals durant les primeres etapes de la fibrosi renal. L'anàlisi de l'acetiloma de cèl·lules tubulars renals del model UUO mostra que la desacetilació mediada per SIRT3-de la piruvat deshidrogenasa E1 (PDHE1) a la lisina 385 té un paper clau en la reprogramació metabòlica associada a l'efecte de fibrosi renal. Honokiol activa SIRT3 per prevenir la fibrosi renal induïda per UUO mitjançant la regulació de la dinàmica mitocondrial i la via de senyalització NF-κB-TGF- 1-Smad. També s'ha demostrat que SIRT3 desacetila KLF15, un regulador negatiu de la síntesi de proteïnes de la matriu extracel·lular, als podòcits. La sobreexpressió de SIRT3 a les cèl·lules endotelials protegeix contra la fibrosi renal associada a la diabetis en ratolins amb un fenotip fibròtic. Per contra, la deficiència de Sirt3 a les cèl·lules endotelials indueix una reprogramació metabòlica que estimula la transició mesenquimal dependent de TGF-Smad3-a les cèl·lules epitelials tubulars.

Els inhibidors del cotransportador de sodi-glucosa 2 (SGLT2) són un tractament eficaç que redueix la progressió de la ERC en humans. S'ha informat que l'inhibidor de SGLT2 canagliflozin restaura l'expressió SIRT3 i millora la transició epitelial-mesenquimal en rates amb lesió renal hipertensiva. Els inhibidors de SGLT2 indueixen un patró característic d'efectes beneficiosos, inclosa la reducció de l'estrès oxidatiu, la restauració de la salut mitocondrial, la millora de la biogènesi mitocondrial, la reducció de les vies proinflamatòries i profibròtiques i el manteniment de la integritat i l'activitat cel·lulars i d'òrgans. Els efectes renoprotectors dels inhibidors de SGLT2 es poden abolir mitjançant la inhibició específica de l'autofàgia i l'AMPK, cosa que suggereix que SIRT3 pot tenir un paper en aquests mecanismes protectors.

Calcificació vascular

La calcificació vascular es produeix a l'íntima i al mitjà de la vasculatura i es caracteritza per l'engrossiment i la pèrdua d'elasticitat de les parets arterials musculars. L'alta prevalença de calcificació vascular contribueix a la morbiditat i mortalitat cardiovascular en pacients amb ERC. El mecanisme de la calcificació vascular en la CKD no s'entén completament i el desenvolupament de teràpies dirigides no és satisfactori. Les dades emergents suggereixen que els SIRT poden tenir un paper important en la patogènesi de la calcificació vascular.

S'ha informat que SIRT1 està regulat a la baixa a les aortes de ratolins envellits, donant lloc a l'expressió d'un subconjunt de factors SASP, inclosa la proteïna morfogenètica òssia 2 (BMP2) i la promoció de cèl·lules musculars llises vasculars (VSMC). senescència. En un model de rata CKD, la poliamina espermidina natural regula SIRT1 i atenua la calcificació vascular.

SIRT6 està significativament regulat a la baixa en el teixit de l'artèria radial de pacients amb ERC i calcificació vascular. A més, la supressió de SIRT6 en VSMC va exacerbar la calcificació vascular en ratolins CKD. SIRT6 s'uneix i desacetila el factor de transcripció relacionat amb runt 2 (Runx2), que té un paper en la diferenciació dels osteoblasts i la morfogènesi òssia, accelerant la seva degradació i limitant la transdiferenciació osteogènica de VSMC.

En el model de rata CKD, l'augment dels nivells de proteïna SIRT3 pot millorar la funció mitocondrial, inhibir l'estrès oxidatiu mitocondrial i limitar la calcificació de VSMC. Aquests efectes protectors poden estar relacionats amb la capacitat de SIRT3 per regular la senyalització AMPK 187.

malaltia poliquística del ronyó

La malaltia poliquística renal autosòmica dominant (ADPKD) és una malaltia genètica causada per la policistina-1 (PKD1) o la policistina-2 (PKD2) causada per una mutació, aproximadament 1 de cada 400–1,{{8} } persones es veuen afectades. L'ADPKD es caracteritza per múltiples quists renals bilaterals que substitueixen el teixit renal normal, donant lloc a una insuficiència renal.

El potencial paper patogènic dels SIRT en l'ADPKD es troba en una fase inicial. Tanmateix, s'ha demostrat que silenciar o inhibir farmacològicament SIRT1 redueix la formació de quists en ratolins. Els efectes nocius de SIRT1 en ADPKD s'atribueixen a la seva funció en la inhibició de la proteïna supressora del tumor del retinoblastoma (Rb) i p53, promovent així el creixement continuat de cèl·lules epitelials i la formació de quists. A partir d'aquestes troballes, es va provar l'eficàcia de la nicotinamida oral, un inhibidor de dosis altes de SIRT, en pacients amb ADPKD. L'estudi va demostrar que els suplements dietètics de nicotinamida eren segurs i tolerables, però no tenien efectes beneficiosos; no hi va haver cap diferència en el canvi de volum renal total ajustat a l'alçada entre els grups de nicotinamida i placebo després de 12 mesos de tractament.

malaltia autoimmune

El paper potencial dels SIRT en les malalties autoimmunes és un camp emergent amb poques dades disponibles actualment. Tanmateix, estudis preclínics i clínics indiquen que SIRT1 té un paper en la patogènesi de diverses malalties autoimmunes. Els nivells d'ARNm i proteïna SIRT1 a l'orina de pacients amb nefritis lúpica activa eren significativament més alts que els de pacients en remissió i persones sanes. A més, l'expressió SIRT1 està estretament relacionada amb els anticossos anti-ADN de doble cadena (dsDNA) en pacients amb lupus eritematós sistèmic amb i sense nefritis. Un estudi va analitzar mostres de sang perifèrica de 367 pacients amb LES i 290 individus sans i va trobar que la variant del promotor SIRT1 rs3758391 alterava la incidència de la malaltia i que l'al·lel T rs3758391 era un factor de risc per a la nefritis lúpica. En ratolins MRL/lpr propensos a la nefritis lúpica, l'administració d'ARN d'interferència curta SIRT1 (siRNA) va reduir el dany patològic, els nivells d'anticossos anti-dsDNA i la deposició d'IgG renal. SIRT1 està molt expressat en cèl·lules B ingènues i pot regular epigenèticament les respostes d'anticossos desacetilant histones i no histones.

Envelliment dels ronyons

Els ronyons són molt sensibles al procés d'envelliment i es tornen més susceptibles a danys aguts i crònics a mesura que envellim. Els estudis preclínics han trobat que l'activitat renal de SIRT1 disminueix amb l'edat, acompanyada de la pèrdua de les piscines intracel·lulars de NAD+, provocant un augment de la inflor mitocondrial i la destrucció de les crestas. La restricció calòrica va millorar les anomalies mitocondrials en ratolins envellits 1-competents però no amb deficiències en Sirt1- i la supressió dirigida de Sirt1 als podòcits va accelerar el dany renal i la senescència cel·lular en ratolins vells. De la mateixa manera, l'eliminació del gen Sirt1 pot provocar una senescència prematura de les cèl·lules endotelials, mentre que l'administració de l'activador Sirt1 o el mononucleòtid de nicotinamida precursor de NAD + pot augmentar l'elasticitat renal dels ratolins durant l'envelliment. La restricció calòrica també pot augmentar l'expressió de SIRT6, debilitar la senyalització de NF-κB i millorar la funció renal en ratolins envellits. Pel que fa a SIRT3, el fenotip que promou la longevitat dels ratolins que no tenen receptor d'angiotensina tipus IA (AT1AR) és paral·lel a l'expressió de Nampt i Sirt3 a les cèl·lules tubulars renals, amb augment de la densitat mitocondrial i reducció de l'estrès oxidatiu.

Orientació a les sirtuïnes

Tenint en compte els profunds beneficis per a la salut que confereixen els SIRT, el descobriment de compostos activadors de sirtuïna (STAC) és un objectiu important en el camp (taula 3). El primer STAC identificat va ser el resveratrol, que es creu que activa SIRT1 actuant com a modulador al·lostèric i reduint el KM de NAD+ i pèptids acetilats, tot i que aquest mecanisme d'acció és controvertit. Gairebé 200 assaigs clínics de resveratrol es troben en diverses etapes de finalització. En la majoria de malalties per a les quals s'ha provat el resveratrol, el tractament té efectes neutres. El motiu principal d'aquesta falta de protecció és la limitada biodisponibilitat del resveratrol, que és un obstacle important per a l'aplicació terapèutica d'aquest compost. Per superar aquesta limitació, s'han desenvolupat petites molècules sintètiques per estimular els SIRT amb més afinitat que el resveratrol. Tanmateix, aquest enfocament és un repte perquè els inhibidors enzimàtics sovint són més fàcils de desenvolupar que els activadors. Els inhibidors enzimàtics solen funcionar interferint directament amb el lloc catalític, mentre que els activadors requereixen un lloc d'unió al·lostèric diferent del substrat per funcionar correctament. Fins ara, s'ha demostrat que quatre STAC sintètics, SRT1720, SRT2104, SRT2183 i SRT3025, augmenten l'activitat de SIRT1 i limiten el dany renal en diversos models experimentals, i SRT2104 i SRT3025 han entrat a assaigs clínics. Fins ara, la majoria d'aquests assaigs han produït resultats neutrals. Tanmateix, alguns assaigs de SRT2104 van reportar efectes beneficiosos sobre els perfils lipídics en pacients amb diabetis tipus 2, la histologia de la pell en pacients amb psoriasi i la inflamació i coagulació induïda per lipopolisacàrids en individus sans. Han sorgit diversos problemes de seguretat amb els STAC sintètics, per exemple, s'ha informat que SRT3025 indueix proarítmies potencialment mortals.

Una altra manera d'augmentar l'activitat enzimàtica dels SIRT és complementar petites molècules que augmenten els nivells de NAD+, com el NAD+ exògen o els seus precursors. La biodisponibilitat de NAD+ també es pot augmentar bloquejant la degradació de NAD+, per exemple mitjançant la inhibició de la NADasa CD38. L'inhibidor de CD38 TNB-738 s'uneix simultàniament a dos epítops CD38 diferents i pot inhibir eficaçment l'activitat de l'enzim CD38 in vitro, donant lloc a un augment dels nivells intracel·lulars de NAD+ i de l'activitat SIRT. Les dades disponibles dels assaigs clínics indiquen que els tractaments dirigits a NAD són segurs. Tanmateix, aquest enfocament no té selectivitat de la isoforme SIRT, cosa que pot dificultar la seva idoneïtat com a compost terapèutic.

Conclusió i perspectives de futur

Des del primer descobriment dels SIRT, la comprensió d'aquesta família de proteïnes s'ha fet cada cop més completa. Si bé els estudis inicials es van centrar a identificar substrats clau per a l'activitat enzimàtica de SIRT, els estudis posteriors han donat suport a la idea que SIRT regula grups funcionals de proteïnes diana per orquestrar respostes fisiològiques coordinades en una varietat de processos cel·lulars, inclòs el metabolisme, l'estrès oxidatiu i l'estimulació, la supervivència cel·lular. i l'estabilitat del genoma. Les dades existents suggereixen que els SIRT són crítics per equilibrar la gran quantitat d'estressors en òrgans metabòlicament actius, inclòs el ronyó, que afecten la fisiologia i la fisiopatologia. Una major comprensió de la regulació complexa de les vies metabòliques i no metabòliques per SIRT en diversos tipus de cèl·lules renals pot proporcionar una oportunitat única per identificar nous objectius per al tractament d'una àmplia gamma de malalties renals. Les intervencions dirigides a SIRT tenen un gran potencial per tractar la malaltia renal i combatre la malaltia renal relacionada amb l'edat, com ho demostren els poderosos efectes dels STAC en models experimentals. Malauradament, els esforços intensius en la investigació preclínica han donat només unes poques molècules petites en estudis clínics. La traducció dels moduladors SIRT del banc a la clínica es veu obstaculitzada per la manca de compostos candidats selectius dirigits a subtipus SIRT individuals i la potència moderada, la biodisponibilitat limitada i els perfils farmacocinètics i farmacodinàmics pobres dels candidats existents. ser obstaculitzat. Les primeres dades clíniques sobre SRT2104 en trastorns metabòlics, psoriasi i inflamació proporcionen un fort suport per a la investigació continuada sobre nous activadors de SIRT. En el futur, aquesta teràpia dirigida a SIRT podria utilitzar-se per augmentar la salut mitjana dels humans.

Com tracta Cistanche la malaltia renal?

Cistancheés una medicina tradicional xinesa a base d'herbes utilitzada durant segles per tractar diverses condicions de salut, incloentronyómalaltia. Es deriva de les tiges seques deCistanchedeserticola, una planta originària dels deserts de la Xina i Mongòlia. Els principals components actius del cistanche sónfeniletanoideglucòsids, equinacòsid, iacteòsid, que s'ha trobat que tenen efectes beneficiosos sobre la salut renal.

La malaltia renal, també coneguda com a malaltia renal, és una condició en la qual els ronyons no funcionen correctament. Això pot provocar una acumulació de productes de rebuig i toxines al cos, donant lloc a diversos símptomes i complicacions. Cistanche pot ajudar a tractar la malaltia renal a través de diversos mecanismes.

En primer lloc, s'ha trobat que el cistanche té propietats diürètiques, és a dir, pot augmentar la producció d'orina i ajudar a eliminar els residus del cos. Això pot ajudar a alleujar la càrrega sobre els ronyons i prevenir l'acumulació de toxines. En promoure la diüresi, el cistanche també pot ajudar a reduir la pressió arterial alta, una complicació comuna de la malaltia renal.

A més, s'ha demostrat que el cistanche té efectes antioxidants. L'estrès oxidatiu, causat per un desequilibri entre la producció de radicals lliures i les defenses antioxidants de l'organisme, juga un paper clau en la progressió de la malaltia renal. ajuden a neutralitzar els radicals lliures i reduir l'estrès oxidatiu, protegint així els ronyons dels danys. Els glicòsids feniletanoides que es troben al cistanche han estat especialment efectius per eliminar els radicals lliures i inhibir la peroxidació lipídica.

A més, s'ha trobat que el cistanche té efectes antiinflamatoris. La inflamació és un altre factor clau en el desenvolupament i la progressió de la malaltia renal. Les propietats antiinflamatòries de Cistanche ajuden a reduir la producció de citocines proinflamatòries i inhibeixen l'activació de les vies obligatòries d'inflamació, alleujant així la inflamació als ronyons.

A més, s'ha demostrat que el cistanche té efectes immunomoduladors. En la malaltia renal, el sistema immunitari pot estar desregulat, provocant una inflamació excessiva i danys als teixits. Cistanche ajuda a regular la resposta immune modulant la producció i l'activitat de les cèl·lules immunitàries, com les cèl·lules T i els macròfags. Aquesta regulació immune ajuda a reduir la inflamació i prevenir més danys als ronyons.

A més, s'ha trobat que el cistanche millora la funció renal afavorint la regeneració dels tubs renals amb cèl·lules. Les cèl·lules epitelials tubulars renals tenen un paper crucial en la filtració i reabsorció de productes de rebuig i electròlits. En la malaltia renal, aquestes cèl·lules es poden danyar, donant lloc a una funció renal danyada. La capacitat de Cistanche per afavorir la regeneració d'aquestes cèl·lules ajuda a restaurar la funció renal adequada i millorar la salut renal general.

A més d'aquests efectes directes sobre els ronyons, s'ha trobat que el cistanche té efectes beneficiosos sobre altres òrgans i sistemes del cos. Aquest enfocament holístic de la salut és especialment important en la malaltia renal, ja que la malaltia sovint afecta diversos òrgans i sistemes. S'ha demostrat que el che té efectes protectors sobre el fetge, el cor i els vasos sanguinis, que sovint es veuen afectats per malalties renals. En promoure la salut d'aquests òrgans, el cistanche ajuda a millorar la funció renal general i prevenir més complicacions.

En conclusió, el cistanche és una medicina herbal tradicional xinesa utilitzada durant segles per tractar malalties renals. Els seus components actius tenen efectes diürètics, antioxidants, antiinflamatoris, immunomoduladors i regeneratius, que ajuden a millorar la funció renal i a protegir els ronyons de més danys. , el cistanche té efectes beneficiosos sobre altres òrgans i sistemes, per la qual cosa és un enfocament holístic per tractar la malaltia renal.