Els inhibidors del cotransportador de glucosa de sodi-2 protegeixen l'eix cardiorenal: actualització sobre coneixements mecànics recents relacionats amb la fisiologia renal Ⅱ

5. Inhibició de SGLT2: canvis en la fisiologia renal que impulsen els resultats cardiovasculars?

Com s'ha dit anteriorment, els efectes beneficiosos deInhibició de SGLT2a 3- MACE així comresultats de la insuficiència cardíacavan ser en gran part inesperats. No és sorprenent que els mecanismes que impulsen aquests beneficis CV són incerts i han donat lloc a una àmplia gamma d'hipòtesis que s'han revisat en altres llocs (p. ex. [41,49,50]). Una hipòtesi central es basa en la contracció del volum induïda per l'inhibidor de SGLT2, ja que les anàlisis de mediació de l'estudi EMPAREG OUTCOME van demostrar que l'hematocrit era el millor predictor del benefici CV [51]. S'ha proposat que l'augment de l'hematocrit serveix com a marcador del volum plasmàtic. En línia, es va demostrar amb albúmina marcada radioactivament que la dapagliflozina augmentava el volum plasmàtic [52]. La teoria és que aquesta contracció del volum és secundària a l'augment de la natriuresi. De fet, dos estudis anteriors van mostrar un augment transitori, però petit, de l'excreció urinària de sodi després de la inhibició de SGLT2, però, hi va haver control per a la ingesta de sodi a la dieta [53,54]. En voluntaris sans amb una dieta fixa de sodi (110 mmol/dia), la dapagliflozina va induir un petit augment transitori (dia 1; 20 mmol) de la natriuresi, que va ser molt inferior a l'excreció de sodi induïda per la bumetanida [55], un fàrmac que és no se sap que augmenti l'hematocrit. Una limitació aquí va ser la ingesta incontrolada de líquids i el baix compliment de les pastilles de sodi que poden causar nàusees i vòmits. En persones amb insuficiència cardíaca, dos estudis van mostrar efectes mínims de la inhibició de SGLT2 sobre els marcadors de l'homeòstasi del sodi. Griffin et al. van informar increments en l'excreció fraccionada de sodi (orina de 24 hores no recollida, sense ingesta fixa de sodi) [56], mentre que, en canvi, Mordi et al no van mostrar cap canvi en l'excreció de sodi de 24 hores. En aquest darrer estudi, es va observar un augment del volum urinari, però, això és difícil d'interpretar ja que no es va controlar la ingesta de sodi i líquids [57]. En el recent estudi DAPASALT, les persones amb T2D ifunció renal normalse'ls va donar una dieta estandarditzada (150 mmol/dia) i es va controlar acuradament el volum urinari i la natriuresi mitjançant múltiples col·leccions d'orina de 24 hores [58]. En general, la dapagliflozina no va canviar l'excreció d'orina i sodi 24-hores, tot i que es va observar un petit augment de l'excreció de sodi el primer dia de tractament. D'altra banda, l'excreció de glucosa va augmentar fortament, mentre que l'augment de l'excreció fraccionada de liti va confirmar la inhibició de la funció tubular proximal. El volum de plasma no va disminuir significativament durant el tractament, sinó que va augmentar després del cessament. Malgrat aquests efectes menors sobre la natriuresi i el volum plasmàtic, la pressió arterial sistòlica es va reduir en 6 mmHg, cosa que indica que altres factors medien la reducció de la pressió arterial induïda per l'inhibidor de SGLT2.

FEU CLIC AQUÍ PER OBTENIR LA FORMULACIÓ D'HERBES DE CISTANCHE PER MILLORAR LA FUNCIÓ RENOLÓ

Els ronyons són capaços d'adaptar-se als canvis (induïts per fàrmacs) en la fisiologia tubular que els permeten mantenir l'equilibri de sodi i aigua. Des d'aquest punt de vista, és poc probable que els inhibidors de SGLT2 condueixin a una pèrdua prolongada de sodi i aigua urinària. Tot i que hi ha una inhibició contínua de la funció tubular proximal i la glicosúria, els volums urinaris es mantenen majoritàriament constants mitjançant diversos mecanismes. En primer lloc, els inhibidors de SGLT2 activen el RAAS que resulta en una retenció distal de sodi, en segon lloc, els inhibidors de SGLT2 redueixen l'eliminació d'aigua lliure i augmenten la secreció de copeptina i, en tercer lloc, poden conservar l'aigua mitjançant el metabolisme de la urea [43,59]. Les observacions clíniques que plantegen interrogants amb la contracció del volum pel tractament amb inhibidors de SGLT2 i el seu efecte sobre els resultats CV inclouen (1) cap influència de l'eGFR inicial en els efectes CV [23,24,60] i (2) i l'únic NT-proBNP lleugerament inferior. les concentracions que s'observen durant el tractament amb SGLT2 també semblen tenir un paper menor [61]. De fet, s'han proposat diversos altres mecanismes subjacents als efectes CV beneficiosos del tractament amb inhibidors de SGLT2, com aradisfunció mitocondrial,reducció de l'estrès oxidatiu,activitat reduïda del sodi-hidrogenintercanviador isoforma 3 (NHE3) i alteració del metabolisme del substrat miocàrdic [62]. Una observació interessant addicional és que, malgrat les reduccions de la pressió arterial i l'hemoconcentració debatuda, no hi ha increment recíproc de la freqüència cardíaca amb la inhibició de SGLT2. Mecànicament, això pot ser causat per la inhibició de SLGT2 del sistema nerviós simpàtic, tal com es mostra en estudis elegants de rosegadors [63]. Això pot diferenciar els fàrmacs SGLT2 dels diürètics convencionals.

En resum, el paper dels canvis enmanipulació de sodi renalinduïda pels inhibidors de SGLT2 segueix sent enigmàtica, en particular la seva contribució a la protecció CV que s'observa amb la inhibició de SGLT2. Un factor aquí és la manca d'estudis més grans que hagin mesurat (no estimats) els volums de plasma i hagin dut a terme assaigs rigorosos on es mesura l'equilibri de sodi en diferents poblacions, com ara pacients amb insuficiència cardíaca i DKD. Els motius pels quals s'eleva l'hematocrit durant el tractament amb SGLT2 no estan clars actualment i també podrien relacionar-se amb l'eritropoesi, tal com s'ha comentat anteriorment.

6. Àmbits de recerca en curs

Actualment s'estan realitzant diversos assaigs clínics respecte a la inhibició de SGLT2. Una pregunta important és com es combina la inhibició de SGLT2 amb altres agents protectors renals (potencials). En els assaigs de resultats realitzats, es van iniciar inhibidors de SGLT2 a més del bloqueig de RAAS. Per tant, la interacció entre aquests fàrmacs continua poc estudiada. Recentment s'han completat dos estudis en persones amb diabetis tipus 1 i tipus 2 que van investigar les interaccions entre els bloquejadors de RAAS i els inhibidors de SGLT2 [NCT04238702; NCT02632747] (Taula 2). A més, el nou antagonista del receptor de mineralocorticoides (MRA) finerenona es va mostrar recentment a l'assaig Finerenone in Reducing Kidney Failure and Disease Progression in Diabetic Kidney Disease (FIDELIO-DKD), per reduir la progressió de la CKD en persones amb diabetis tipus 2 [64]. Tanmateix, l'ARM té l'efecte secundari de la hiperpotasèmia, limitant-ne l'ús. En aquest sentit, és interessant assenyalar que els inhibidors de SGLT2 redueixen el risc d'hiperpotasèmia, sense induir risc d'hipocalèmia [65]. La interacció entre finerenona i inhibidors de SGLT2 està actualment en curs per avaluar els seus efectes clínics combinats i el seu perfil de seguretat.

En els darrers anys, s'ha demostrat que els agonistes del receptor del pèptid semblant al glucagó (GLP-1), que redueixen els nivells de glucosa a la sang mitjançant l'estimulació de la secreció d'insulina, la reducció de la producció de glucagó, la reducció del buidatge gàstric i l'augment de la sacietat, redueixen albuminúria en persones amb diabetis tipus 2 [66]. L'estudi FLOW actual [NCT03819153] està en curs per investigar els efectes dels agonistes del receptor GLP-1 sobre els resultats renals en persones amb diabetis tipus 2, molts dels quals també seran tractats amb inhibidors de SGLT2, que permetran estudiar la seva interacció.

Finalment, s'ha demostrat que els agonistes dels receptors d'endotelina (ERA) milloren els resultats renals, però, a costa d'una major retenció de líquids, edema i insuficiència cardíaca congestiva [67]. Es pot plantejar la hipòtesi que els inhibidors de SGLT2 podrien compensar en part aquests efectes del tractament amb ERA. Actualment s'està investigant [NCT04724837]. Així, els estudis indicats anteriorment ajudaran a entendre si (1) les teràpies combinades d'inhibició de SGLT2 i altres fàrmacs protectors del ronyó tenen un valor additiu i (2) poden proporcionar un perfil de seguretat millorat mitjançant efectes oposats sobre factors com la regulació d'inundacions.

Pel que fa als estudis mecanicistes, CROCODILE [NCT04074668] està en curs per investigar l'oxigenació renal, la perfusió i el consum, així com la sensibilitat a la insulina i la funció mitocondrial en pacients amb diabetis tipus 1 i controls sans. Per investigar més els mecanismes del dany renal en la diabetis tipus 1, es realitzen biòpsies renals. L'estudi ROCKIES en curs [NCT04027530] proporcionarà informació sobre el paper de la hipòxia renal en el ronyó diabètic i avaluarà els efectes de la inhibició de SGLT2 sobre l'oxigenació del teixit renal i el consum d'oxigen, així com un canvi en l'hemodinàmica intrarrenal i la perfusió en diabètics tipus 2. pacients (taula 2).

L'assaig ATTEMPT en curs [NCT04333823] avaluarà els efectes mecànics renals de la inhibició de SGLT2 sobre les manifestacions d'inici precoç i la progressió de les complicacions de la diabetis en adolescents amb diabetis tipus 1. L'assaig ADAPT [NCT04794517] està en curs per avaluar si la dapagliflozina millora la hiperfiltració i redueix la proteïna úria en comparació amb el placebo, en pacients amb ERC no diabètic (ERC etapa IV) i proteinúria (0,5 g/24 h) (taula 2).

Taula 2 Assajos clínics en curs amb inhibició de SGLT2.

7. Conclusions

En conclusió, els inhibidors de SGLT2 han adquirit un paper central en el tractament de la diabetis tipus 2,malaltia renal crònicainclosa la malaltia renal diabètica i la insuficiència cardíaca amb fracció d'ejecció reduïda. Això es deu als grans assaigs de resultats cardiovasculars i renals realitzats en els últims anys que han mostrat resultats sorprenentment beneficiosos sobre resultats cardiovasculars (3-punt MACE), malaltia renal terminal, hospitalització per insuficiència cardíaca i mortalitat cardiovascular. en persones amb i sense diabetis. Els mecanismes subjacents a aquests beneficis s'han investigat àmpliament, però encara no s'entenen del tot. Pel que fa a laefecte protector del ronyóde SGLT2i en persones amb diabetis, diversos estudis mecanicistes indiquen que acorrecció de la hiperfiltració renala causa de la vasodilatació postglomerual en adults amb diabetis tipus 2 després de SGLT2i explica l'efecte protector. Un altre focus de recerca és el possible alleujament de la hipòxia renal mitjançant la inhibició de SGLT2, a més de petits efectes sistèmics beneficiosos. Pel que fa a l'efecte protector cardíac, fa temps que s'ha plantejat la hipòtesi que una contracció del volum plasmàtic després de la natriuresi era més probable que fos el mecanisme subjacent. No obstant això, estudis recents que estudien acuradament aquest tema han generat dubtes respecte a aquest concepte i futurs assaigs mecanicistes poden aportar més llum sobre el mecanisme d'acció d'aquests fàrmacs. Mentrestant, els pacients amb malaltia cardiovascular i/o renal es beneficien d'aquests agents en la pràctica clínica.

Referències

[1] Alicia RZ, Rooney MT, Tuttle KR. Malaltia renal diabètica: reptes, progrés i possibilitats. Clin J Am Soc Nephrol 2017;12(12):2032–45.

[2] Guia de pràctica clínica de National Kidney F. KDOQI per a diabetis i ERC: actualització de 2012. Am J Kidney Dis 2012;60(5):850–86.

[3] Muskiet MH, Tonneijck L, Smits MM, Kramer MH, Heerspink HJ, van Raalte DH. Efectes pleiotròpics de les estratègies de gestió de la diabetis tipus 2 sobre els factors de risc renal. Lancet Diabetes Endocrinol 2015;3(5):367–81.

[4] Gaede P, Lund-Andersen H, Parving HH, Pedersen O. Efecte d'una intervenció multifactorial sobre la mortalitat en diabetis tipus 2. N Engl J Med 2008;358(6):580–91.

[5] Afkarian M, Sachs MC, Kestenbaum B, Hirsch IB, Tuttle KR, Himmelfarb J, et al. Malaltia renal i augment del risc de mortalitat en diabetis tipus 2. J Am Soc Nephrol 2013;24(2):302–8.

[6] Mann JF, Schmieder RE, McQueen M, Dyal L, Schumacher H, Pogue J, et al. Resultats renals amb telmisartan, ramipril o ambdós, en persones amb alt risc vascular (estudi ONTARGET): un assaig multicèntric, aleatoritzat, doble cec i controlat. Lancet 2008;372(9638):547–53.

[7] Lewis EJ, Lewis JB, Greene T, Hunsicker LG, Berl T, Pohl MA, et al. Sulodexida per a la protecció renal en pacients amb diabetis tipus 2 amb microalbuminúria: un assaig controlat aleatoritzat. Am J Kidney Dis 2011;58(5):729–36. [

8] Packham DK, Wolfe R, Reutens AT, Berl T, Heerspink HL, Rohde R, et al. El sulodèxid no demostra la renoprotecció en la nefropatia diabètica tipus 2. J Am Soc Nephrol 2012;23(1):123–30.

[9] de Zeeuw D, Akizawa T, Audhya P, Bakris GL, Chin M, Christ-Schmidt H, et al. Bardoxolona metil en diabetis tipus 2 i malaltia renal crònica en etapa 4. N Engl J Med 2013;369(26):2492–503.

[10] Wilding JP. El paper dels ronyons en l'homeòstasi de la glucosa en la diabetis tipus 2: implicacions clíniques i significat terapèutic mitjançant inhibidors del cotransportador de glucosa de sodi 2. Metabolisme 2014;63(10):1228–37.

Servei de suport de Wecistanche: el major exportador de cistanche a la Xina:

Correu electrònic:wallence.suen@wecistanche.com

WhatsApp/Tel:+86 15292862950}

Botiga:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop

FEU CLIC AQUÍ PER OBTENIR EXTRACTE DE CISTANCH ORGÀNIC NATURAL AMB 10-40% ECHINACOSIDE I 4-16% ACTEOSIDE PER A LA INFECCIÓ RENOLÓS