Orientar els mitocondris per metabòlits secundaris de plantes: una estratègia prometedora per combatre la malaltia de Parkinson

Contacte:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791

Resum

Parkinsonmalaltia(PD) és un dels més freqüents i debilitantsneurodegeneratiuscondicions i actualment està en augment. Hi ha diverses vies desregulades darrere de la patogènesi de la MP; tanmateix, els objectius crítics encara no estan clars. En conseqüència, hi ha una necessitat urgent de revelar les vies clau desregulades en la MP. Els informes predominants han posat de relleu la importància dels mediadors mitocondrials i de diàleg en els trastorns neurològics, els canvis genètics i les complicacions relacionades amb la MP. Múltiples mecanismes fisiopatològics de la MP, així com la baixa eficàcia i els efectes secundaris de les teràpies neuroprotectores convencionals, impulsen la necessitat de trobar nous agents alternatius. Recentment, s'ha prestat molta atenció a l'ús de metabòlits secundaris de les plantes (per exemple, flavonoides/compostos fenòlics, alcaloides i terpenoides) en la modulació de manifestacions associades a la PD dirigint-se als mitocondris. En aquesta línia, els metabòlits secundaris de les plantes han mostrat un potencial prometedor per a la modulació simultània de l'apoptosi mitocondrial i les espècies reactives d'oxigen. Aquesta revisió tenia com a objectiu abordar els mitocondris i les múltiples vies desregulades en la PD per metabòlits secundaris derivats de les plantes.

Paraules clau:neurodegeneratiusmalaltia;Parkinsonmalaltia; metabòlits secundaris; fitoquímics; mitocondris; via de senyalització

cistanche bienfaits

1. Introducció

Els humans sempre han estat afectats per diverses complicacions neurològiques [1, 2].NeurodegenerativaLes malalties influeixen molt en el sistema nerviós central i perifèric i provoquen la pèrdua de les funcions tant físiques com mentals [3,4]. Hi ha diversos mecanismes darrere de la neurodegeneració, com ara la inflamació neuronal, l'estrès oxidatiu, l'apoptosi, l'autofàgia que causen la mort cel·lular [1,3,5].

Tenint en compte la implicació de múltiples vies desregulades en la patogènesi de les malalties neurodegeneratives, revelar les vies de senyalització crítiques en aquests trastorns sembla obrir el camí per desenvolupar teràpies alternatives. En conseqüència, els trastorns associats als mitocondris, així com l'estrès oxidatiu interconnectat i les espècies reactives d'oxigen (ROS) semblen ser mediadors comuns implicats en la neurodegeneració [1,5]. En aquesta línia, orientar les vies de senyalització associades als mitocondris podria obrir nous camins en la lluitaParkinsonmalaltia(PD), lesió cerebral isquèmica (IBI), lesió medul·lar (SCI), malaltia d'Alzheimer (AD), malaltia de Huntington (HD), esclerosi múltiple (EM) i malaltia lateral amiotròfica (ELA) [6–8].

Sajad Fakhri 1,†, Sadaf Abdian 2,† , Seyede Nazanin Zarneshan 2, Esra Küpeli Akkol 3 ,Mohammad Hosein Farzaei 1,* i Eduardo Sobarzo-Sánchez 4,5,*

1 Centre de Recerca en Ciències Farmacèutiques, Institut de Salut, Universitat de Ciències Mèdiques de Kermanshah, Kermanshah 6734667149, Iran;

2 Comitè de recerca d'estudiants, Universitat de Ciències Mèdiques de Kermanshah, Kermanshah 6734667149, Iran; abdian.ph@gmail.com (SA);

3 Departament de Farmacognosia, Facultat de Farmàcia, Universitat de Gazi, 06330 Ankara, Turquia;

4 Departament de Química Orgànica, Facultat de Farmàcia, Universitat de Santiago de Compostela, 15782 Santiago de Compostela, Espanya

5 Instituto de Investigación y Postgrau, Facultat de Ciències de la Salut, Universidad Central de Chile, Santiago 8330507, Xile

Els mitocondris són components vitals de les cèl·lules eucariotes i són els responsables de produir energia cel·lular [7,8], especialment per a les cèl·lules més actives del cos [9]. Els mitocondris subministren aquesta energia mitjançant els mecanismes de fosforilació oxidativa mitjançant complexos associats [10]. A més de la tasca de producció d'energia, els mitocondris també estan implicats en els procediments relacionats amb la supervivència/mort cel·lular, així com en el manteniment de l'equilibri d'ions i metalls cel·lulars [5]. Aquestes diverses funcions en els mitocondris les realitzen els elements constitutius en condicions normals d'equilibri cel·lular [8]. Sota les disfuncions neuronals, l'equilibri cel·lular esmentat es perd i la funció mitocondrial de les cèl·lules neuronals es veu afectada [8,11]. En aquesta situació de dany neuronal, els mitocondris es troben amb una desregulació en la producció de ROS i la sensibilitat a l'estrès oxidatiu, donant lloc a danys cel·lulars [12,13]. Els canvis funcionals i morfològics en els mitocondris i les anomalies en els seus enzims provoquen danys nerviosos i malalties neurodegeneratives posteriors [8]. En conseqüència, la disfunció mitocondrial és una de les causes de les malalties neurodegeneratives [5,8,12].

Cistancheténeuroprotectorefectes

En les malalties neurodegeneratives, els mitocondris tenen un paper crític en el subministrament d'energia i l'estabilitat de les cèl·lules nervioses per prevenir la destrucció de les neurones dopaminèrgiques en la MP. A més, el paper de les toxines mitocondrials també és innegable. Per exemple, la 1- metil-4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridina (MPTP) va bloquejar l'activitat del complex I als mitocondris, va augmentar la producció de ROS i va augmentar la alliberament de proteïnes apoptogèniques, que en última instància causa la mort cel·lular [14, 15]. A més, els mitocondris tenen una estreta interconnexió amb diverses vies desregulades en la MP.

Per tant, l'orientació simultània de mitocondris i mediadors propers podrien obrir el camí per combatre la PD. No hi ha una cura certa per a la PD i altres NDD, però s'han utilitzat diverses estratègies per controlar els símptomes associats mitjançant la influència dels mecanismes desregulats [16]. Tenint en compte el nivell més alt d'efectes secundaris i la menor eficàcia de les teràpies sintètiques per combatre les complicacions neuronals, els productes naturals han cridat l'atenció cap a noves teràpies alternatives [17–19]. En conseqüència, els metabòlits secundaris derivats de les plantes són de gran importància per modular els trastorns mitocondrials i les vies inflamatòries / oxidatives interconnectades en els trastorns neuronals [8,19]. Aquests metabòlits secundaris atenuen simultàniament la funció mitocondrial mitjançant diversos mecanismes, com ara la inhibició de complexos mitocondrials i vies relacionades amb ROS, la supressió de les vies apoptòtiques i la prevenció de la producció d'agregats malplegats de -sinucleïna [20,21].

Un estudi anterior va revisar el paper dels flavonoides en l'orientació dels mitocondris cap a la citoprotecció [22]. La implicació de les fosfoinosítid 3-cinases (PI3K)/proteïna quinasa B (Akt) i el factor nuclear eritroide-2-factor 2 relacionat (Nrf2) també es destaca en la modulació de l'activitat mitocondrial durant la MP [23, 24]. Tanmateix, s'han introduït poques teràpies alternatives potencials en la modulació de les activitats mitocondrials. Aquesta és la primera revisió sobre l'orientació de les vies mitocondrials per metabòlits secundaris de les plantes i la modulació de les condicions patològiques en la MP.

2. Mitocondris en PD

La MP és una de les malalties neurològiques més freqüents amb símptomes específics, com ara tremolors en repòs, rigidesa i bradicinèsia [8,25]. En augmentar l'edat mitjana de les persones, s'espera que augmenti el nombre de pacients afectats [11,26]. L'edat mitjana dels pacients que desenvolupen MP és de més de 50 anys, però tenint en compte l'efecte de diversos factors ambientals i genètics, la MP pot ocórrer a edats més joves amb diferents símptomes [26]. Els símptomes inclouen bradicinèsia deteriorada, moviment involuntari, rigidesa i problemes relacionats amb trastorns mentals [3,26]. Tot i que nombrosos mecanismes moleculars estan implicats en la patogènesi de la neurodegeneració, la destrucció sinàptica de la dopamina i la disfunció mitocondrial són els principals actors [8]. La neuropatologia fonamental de la MP es caracteritza per l'esgotament gradual de les neurones dopaminèrgiques a la substància negra pars compacta (SNc), així com per l'existència de cossos de Lewy (LBs) i neurites de Lewy (LNs) [26]. Aquestes proteïnes es van originar a partir de la -sinucleïna, una proteïna presinàptica de les cèl·lules neuronals, i de la destrucció de les neurones dopaminèrgiques [25], implicades en la MP familiar i intermitent. Per dur a terme la seva funció, les neurones necessiten subministrar energia proporcionada pels mitocondris [8,27]. A més, els mitocondris també tenen un paper vital en el manteniment de l'estabilitat de les cèl·lules nervioses. Per tant, en interrompre els mecanismes associats als mitocondris, les cèl·lules nervioses pateixen danys, seguits de l'aparició de malalties neurodegeneratives, especialment PD [8,12].

En detall, durant la DP, la desregulació de la cadena de transport d'electrons mitocondrials (ETC) i els complexos I, II, III, IV, V condueix a canvis en l'energia cel·lular, augmenta l'estrès oxidatiu, provoca mutacions en el genoma mitocondrial, provoca deformitats de l'ADN i altera els gens implicats en la MP [28]. Pel que fa al paper dels complexos mitocondrials, cinc subconjunts enzimàtics estan implicats en la producció d'energia del sistema de fosforilació oxidativa en els mitocondris mitjançant la migració d'electrons. Els complexos s'anomenen complex I (ubiquinona oxidoreductasa o NADH deshidrogenasa), complex II (succinat deshidrogenasa), complex III (citocrom c-oxidoreductasa o citocrom bc1), complex IV (citocrom c oxidasa) i complex V (ATP sintasa) [25]. ]. Els mitocondris tenen tres complexos enzimàtics que produeixen diferents quantitats de ROS [12]. El complex I, o NADH CoQ reductasa, és un dels productors primaris més importants de ROS als mitocondris. Els canvis en l'estructura d'aquest complex i els mediadors oxidatius estan implicats en el desenvolupament de la MP [29]. Els bloquejadors de l'ETC mitocondrial del complex I causen PD en persones i animals, i els knockouts de parkin o DJ-1, que estan relacionats amb PD hereditària, demostren una activitat mitocondrial deteriorada [30]. Els inhibidors que interfereixen amb la funció del complex I, com la rotenona i l'MPTP, condueixen a la MP. MPTP va reduir notablement la dopamina i els seus metabòlits, que inclouen l'àcid 3,4-dihidroxifenilacètic (DOPAC) i l'àcid homovanil·lic (HVA) a l'estriat [15]. La creació de MPTP a la MP és causada per anomalies mitocondrials. Implica una seqüència d'incidents com la despolarització de la membrana mitocondrial interna (IMM), la fosforilació oxidativa danyada, l'augment de la producció de ROS, la inflamació de la matriu mitocondrial, el desplegament de les crestas IMM, la pèrdua de Ca2 més l'homeòstasi i l'alliberament de proteïnes apoptogèniques a través de la membrana externa (mitocondria). OMM), que finalment provoca la mort cel·lular [14]. El complex III, de manera similar al complex I, és la font de ROS als mitocondris [12, 13]. En aquesta línia, les toxines MPTP, rotenona, piridaben, tricloroetilè i fenpiroximat associades a PD interfereixen amb el funcionament normal dels enzims/complexos mitocondrials per causar danys a les cèl·lules neuronals [25]. Durant el procediment de producció d'energia mitocondrial, també es produeixen ROS, que afecta la funció normal de les cèl·lules neuronals [25].

culturisme cistanche

A més, la mutació en els genomes de cèl·lules mitocondrials i nervioses és un altre mecanisme de interrupció associat. En conseqüència, mutacions de 12SrRNA i G11778A a l'ADN mitocondrial seguides de canvis en els gens implicats en la PD a les cèl·lules neuronals com PINK1 (quinasa induïda per PTEN 1), PARK2 (parkina), DJ-1 i LRRKS (ric en leucina). repetir cinasa) condueixen a la producció de ROS. Aquest procés es deu al desequilibri entre mitocondris i ROS, així com a la pèrdua de la protecció cel·lular contra l'estrès oxidatiu, l'autofàgia dels mitocondris i l'augment de la taxa de -sinucleïna [8,25].

Entre els altres mecanismes, les anomalies en la fissió i la fusió mitocondrials tenen un paper important en la MP. Tot i que la disfunció mitocondrial és ben coneguda a la PD, els papers de la fissió mitocondrial, Drp1 i el desequilibri de fusió segueixen sent desconeguts. Les interaccions mitocondrials irregulars amb una proteïna Drp1 (una proteïna de fissió implicada en la fragmentació mitocondrial) són responsables de la fissió mitocondrial i les proteïnes desregulades associades que participen en la PD [8].

La producció millorada de Drp1, d'altra banda, prevé la disfunció muscular. A més, les mutacions PINK1 s'han relacionat amb la PD hereditària. La fissió mitocondrial va ser estimulada per la via PINK1/parkin, i els mutants associats desregulan mitocondrialment i l'estabilitat dels teixits mitjançant la disminució de la fissió mitocondrial. Les mutacions de les proteïnes -sinucleïna, Parkin, PINK1 i DJ1 es correlacionen amb un mal funcionament mitocondrial neuronal en la MP [8]. A les cèl·lules SH-SY5Y, la derrota de l'equilibri PINK1 va provocar interrupcions en l'activitat mitocondrial i l'autofàgia, que es van bolcar quan es va reintroduir un plasmidi resistent a la interferència d'ARN (RNAi) per a PINK1. A més, els canvis morfològics mitocondrials són causats per mutacions PINK1 i promotors de la fusió mitocondrial, la mitofusina 2 (Opa1) i la fusió 1 (Mfn2) [8]. LRRK2, EIF4G1, VPS35 i PARK7 són altres factors relacionats amb la genètica que tenen un paper crític en la MP. Les mutacions de sentit erroni A30P, E46K i A53T a -sinucleïna milloren la propensió de la proteïna -sinucleïna per construir fulles -, que es combinen i formen LB. S'han trobat diversos casos d'aquest gen mutant en diversos casos heretats de PD [26]. A més, altres factors que predisposen una persona a la MP inclouen les toxines i la deficiència de ferro als àpats [26].

Nrf2 és un modulador crucial dels gens desintoxicants que ajuden el cos a suportar l'estrès oxidatiu [15]. Sorprenentment, una nova investigació suggereix que la producció de cinasa semblant al polo 2 (PLK2) promou la senyalització antioxidant mitjançant la fosforilació de la glicogen sintasa cinasa 3 (GSK-3), augmentant la transferència nuclear de Nrf2, activant així els elements de resposta antioxidant (ARE) . Aquest PLK2 podria tenir un paper essencial en la modulació de la funció mitocondrial [15].

La levodopa és un dels fàrmacs principals utilitzats en la MP, que funciona per subministrar dopamina com a precursor metabòlic [31]. A més de la levodopa i altres teràpies convencionals, també ha augmentat l'atenció als productes naturals i als metabòlits secundaris [19,25,31]. Els tractaments convencionals en PD es basen en el mecanisme de interrupció, subministrament i emmagatzematge de dopamina a les neurones [31]. En els darrers anys, els metabòlits secundaris de les plantes són teràpies alternatives crítiques per combatre les malalties neurodegeneratives, centrades en la MP.

3. Metabòlits secundaris vegetals i mitocondris

Com s'ha esmentat anteriorment, els metabòlits secundaris de les plantes tenen diferents propietats pel que fa al control i al tractament de diverses malalties neurològiques [19]. L'ús de metabòlits secundaris podria interferir amb els mecanismes que modulen les disfuncions de les cèl·lules nervioses [13]. Des del punt de vista mecanicista, aquests metabòlits han mostrat diversos efectes antioxidants, antiinflamatoris i antiapoptòtics interconnectats amb esdeveniments mitocondrials en el control i la prevenció de malalties neurodegeneratives [26]. També hi ha una relació significativa entre el consum d'aquests metabòlits i la millora de les malalties neurodegeneratives dirigint-se als mitocondris [21].

Els esforços per protegir els mitocondris i prevenir el risc d'apoptosi i estrès oxidatiu es veuen afectats per les vies de fitoquímics relacionades amb ROS [18, 32] (Figura 1). Els metabòlits secundaris de les plantes també tenen efectes antioxidants i moduladors sobre el complex mitocondrial/enzims de les cèl·lules nervioses mitjançant l'estimulació de la biosíntesi mitocondrial mitjançant la sirtuïna1 (SIRT1), coactivador gamma 1-alfa (PGC-1) ​​del receptor activat per proliferador de peroxisomes. , el factor de transcripció A, les vies mitocondrials (TFAM) i Nrf1 bloquejant la fissió mitocondrial [33] i mantenint la seva estabilitat de membrana [32].

4. Modulació de la DP per fitoquímics mitjançant l'orientació dels mitocondris

Els metabòlits secundaris han mostrat efectes prometedors sobre les malalties neurodegeneratives, específicament sobre la PD, dirigint-se als mitocondris [19,25,34]. La MP és una malaltia neurodegenerativa complexa caracteritzada per una disfunció mitocondrial, estrès oxidatiu i neuroinflamació. En aquesta línia, es destaquen els efectes dels polifenols, terpens/terpenoides i alcaloides sobre els mitocondris de la MP a través de diversos mecanismes.

4.1. Efectes dels polifenols sobre els mitocondris en PD

Els polifenols són metabòlits secundaris clau per modular els mitocondris durant la MP. Aquests metabòlits secundaris tenen una estructura basada en anells de fenil, que inclou quatre categories principals de flavonoides, lignans, estilbens i àcids fenòlics [6,13,25]. Els flavonoides, al seu torn, tenen set subunitats que inclouen flavonol, flavone, flavanone, flavanonol, flavanol, antocianina i isoflavone [13,35]. Els polifenols impedeixen la producció d'agregació malplegada de -sinucleïna, així com mitiguen l'estrès oxidatiu, els processos apoptòtics i inflamatoris causats per un mal funcionament mitocondrial [21].

La baicaleïna és un element de flavona actiu principal de l'arrel de Scutellaria baicalensis i disminueix el mal funcionament mitocondrial en un experiment in vivo i in vitro induït per 6-hidroxidopamina (6-OHDA) [36,37]. En un mitocondri cerebral aïllat, el tractament amb baicaleïna va reduir la generació de ROS induïda per rotenona, l'escassetat d'ATP i la inflor mitocondrial. Notablement, la baicaleïna va augmentar l'acció respiratòria mitocondrial en mitocondris aïllats. Aquestes troballes impliquen que la baicaleïna és un antioxidant adequat amb orientació mitocondrial amb propietats preventives contra la neurotoxicitat induïda per rotenona [38].

Puerarin, una isoflavona obtinguda de Pueraria thomsonii, va mostrar efectes terapèutics sobre els mitocondris mitjançant la reducció de la toxicitat del model in vitro de PD induït per 1-metil-4-fenilpiridini (MPP plus) [36]. A les cèl·lules PC12 i les neurones primàries del mesencefalo de rata, la puerarina va reduir la neurotoxicitat mediada per l'òxid nítric (NO) a la PD mitjançant la regulació de l'enzim mitocondrial arginasa -2 per a la regulació selectiva de la disfunció mitocondrial [39]. A més, el mal funcionament del sistema ubiquitina-proteasoma a la neurona s'ha establert àmpliament com a exacerbant la PD. Puerarin també va prevenir l'apoptosi a les cèl·lules SH-SY5Y induïdes per MPP més augmentant la supervivència cel·lular, millorant les alteracions morfològiques i disminuint la taxa d'apoptosa mitjançant la modulació del sistema ubiquitina-proteasoma [40]. En un altre estudi, els flavonoides van indicar potencials terapèutics sobre el complex enzimàtic mitocondrial I (per exemple, luteolina, fisetina, robinet, miricetina, ramnetina i baicaleïna) i III (per exemple, hispidulina i eupafolina) [13]. A més, els flavonoides es van defensar contra l'esgotament de la dopamina i la iniciació de ROS a la MP [25].

Les substàncies polifenoliques com la quercetina i el resveratrol del vi negre també van mostrar potencial terapèutic sobre els mitocondris mitjançant la inhibició de l'apoptosi [13,20]. El tractament amb resveratrol també va restaurar el potencial de membrana mitocondrial induït per rotenona, la dinàmica mitocondrial alterada i els mitocondris fragmentats allargats a les cèl·lules SH-SY5Y [41]. La quercetina també va tenir un paper essencial en la promoció de la biogènesi mitocondrial [42]. A les cèl·lules SH-SY5Y exposades a MPP plus o lipopolisacàrids (LPS), el pretractament amb quercetina va reduir substancialment els danys mitocondrials. La tirosina hidroxilasa i les proteïnes de control mitocondrial van ser regulades per la quercetina [43]. Com s'ha descrit anteriorment, la PD és causada per un mal funcionament mitocondrial i una mitofàgia deficient. A les cèl·lules PC12 tractades amb 6-OHDA, l'administració de quercetina va millorar el control de qualitat mitocondrial, va disminuir l'estrès oxidatiu i va augmentar els nivells de marcadors de mitofagia. A més, en rates amb PD, la quercetina va alleujar la progressió induïda per 6-OHDA d'anormalitats motores semblants a la PD, va reduir la mort neuronal i va reduir la disfunció mitocondrial [44]. Investigacions posteriors van suggerir que es va suposar que l'anàlisi de la quercetina reparava les anomalies de l'ETC mitocondrial i es regulava. Aquesta activitat és la base de la neuroprotecció mostrada en el parkinsonisme causat per la neurotoxina mitocondrial [45]. L'hiperòsid, una quercetina 3-o-galactoside, és un glicòsid de flavonol que va reduir la senyalització apoptòtica mitocondrial a les cèl·lules PC12 en un experiment in vitro [46].

La silibinina, flavonolignans extrets de Silybum marianum, ha demostrat un paper modulador en els potencials de membrana mitocondrial (MMP) en un experiment in vivo sobre un model de PD induït per MPTP en ratolins [47]. El mecanisme neuroprotector de la silibinina inclou una disminució del dany mitocondrial i l'enfortiment del sistema de defensa oxidativa. La protecció del nervi dopaminèrgic s'aconsegueix estimulant la mitofagia, que elimina les conseqüències perjudicials dels mitocondris danyats. Aquestes dades van implicar que la silibinina té el potencial de ser explorada més com a opció de tractament per a la MP [48]. En un altre estudi, la silibinina va reduir significativament el deteriorament motor i la degeneració neuronal dopaminèrgica induïda per MPTP. Les troballes suggereixen que la silibinina té aquests beneficis en models de PD induïts per MPTP aconseguits augmentant l'estabilitat del potencial de membrana mitocondrial [49]. Un altre membre de la família dels lignans, la schisandrina, va reduir els nivells de ROS, va disminuir l'impacte de Ca2 plus i va recuperar les capacitats de permeabilitat de la membrana mitocondrial [25].

La naringenina, una flavanona, va mostrar un efecte regulador en les neurones i va alleujar la funció dels mitocondris. Aquest efecte es va exercir mitjançant l'augment de MMP i la reducció de ROS mitjançant l'afectació de la via Nrf2/ARE en un experiment in vitro sobre les neurones del cervell de rates Sprague Dawley [50]. A més, la naringenina va inhibir la bioenergètica i les disfuncions redox relacionades amb els mitocondris causades pel metilglioxal a les cèl·lules SH-SY5Y del neuroblastoma humà mitjançant les vies Nrf2/GSH [51]. S'ha demostrat que la naringina, una naringenina glicosilada, defensa contra la PD en models animals. A l'estriat i la substantia nigra pars compacta (SNpc) de rates, la naringina va disminuir la toxicitat dopaminèrgica induïda per rotenona. Subcel·lular, la naringina va reduir la reducció induïda per rotenona de la funció mitocondrial, l'estabilitat i la bioenergètica a l'SNpc dels animals, mitjançant un camí mediat per Nrf 2- [52].

La isoliquiritigenina és un flflavonoide de calcona obtingut de Glycyrrhizae uralensis. El pretractament d'isoliquiritigenina va inhibir completament la producció de ROS, així com la dissipació de MMP i la presència de citocrom c al citoplasma [53]. Els inductors de la via Nrf2/ARE, com l'isoliquiritigenina de la regalèssia, van mostrar la preservació potencial de la funció mitocondrial en models d'estrès oxidatiu i malalties neurodegeneratives, i també van proporcionar una estratègia única per prevenir i tractar els trastorns neurodegeneratius relacionats amb l'envelliment, especialment la MP [23] .

Els àcids fenòlics, un subconjunt de fenols, inclosos l'àcid elàgic i l'àcid ferúlic, van afectar els mitocondris i, per tant, els van protegir de les vies relacionades amb les ROS [32]. L'aldehid protocatecuic és un altre àcid fenòlic obtingut de l'arrel de Salvia miltiorrhiza, que té un efecte protector sobre els mitocondris bloquejant la producció de ROS i mantenint l'activitat del complex I en cèl·lules SH-SY5Y incubades MPP més avaluades en un experiment in vitro [15] . En aquesta línia, un altre àcid fenòlic, l'àcid cafeic, obtingut a partir del te, el vi, el cafè, etc., va bloquejar la producció de ROS i va normalitzar l'activitat dels mitocondris en el model cel·lular de PD SH-SY5Y induït per 6-OHDA. [54]. En el model animal MPTP de PD, l'èster fenetílic de l'àcid cafeic va reduir la neurodegeneració dopaminèrgica i la pèrdua de dopamina. A més, va reduir la neurotoxicitat induïda per MPP plus in vitro i va prevenir eficaçment el citocrom c mitocondrial induït per MPP plus i l'apoptosi. Com a resultat, l'àcid cafeic podria ser útil per retardar o aturar la progressió de la MP [55].

Els principals antioxidants que conté l'oli d'oliva verge són els productes fenòlics, i quant a la quantitat, la classe dels secoiridoides és la més abundant en l'oli d'oliva [6]. L'oleuropeïna i el ligstroside són dos secoiridoides principals que es troben a l'oli d'oliva i es poden produir contra l'hidroxitirosol i el tirosol. L'oleuropeïna va disminuir la taxa d'anió superòxid als mitocondris [56]. A les cèl·lules del cervell dissoltes dels ratolins, l'hidroxitirosol va impedir la despolarització del potencial de la membrana mitocondrial i va reduir les funcions dels complexos mitocondrials I, II i IV. El tirosol va mostrar una funció defensiva contra MPP plus a les neurones dopaminèrgiques [6]. D'acord amb això, els polifenols del te verd i negre tenen efectes d'eliminació de radicals antioxidants increïblement forts sobre fragments de membrana dels mitocondris del cervell [18]. Els polifenols del te podrien preservar les neurones de la dopamina suprimint dràsticament el dany relacionat amb DA, inhibint l'oxidació de DA, conjugant-se amb quinones DA, eliminant ROS i modulant les vies de senyalització antioxidant Nrf2-Keap1 i PGC{-1 [57 ]. D'acord amb la modulació de Nrf2, la pinocembrina, un flavonoide del pròpolis, va proporcionar seguretat mitocondrial i cel·lular suprimint ERK1/2 i l'atenuació de Nrf2 [58].

La curcumina, un polifenol obtingut de Curcuma longa, va protegir la funció mitocondrial en la PD bloquejant l'activitat de la producció de MPP plus i ROS en un experiment in vivo i in vitro [36,42,59] i prevenint el dany de la membrana mitocondrial en la PD [18,19] ,34]. Apuntant al mecanisme exacte, la vainillina, un aldehid fenòlic, va reduir la producció de ROS induïda per rotenona i el mal funcionament mitocondrial a les cèl·lules SH-SY5Y [54]. Com a altre compost fenòlic, la luteolina, obtinguda a partir de la llavor madura de Perilla frutescens, també va tenir un paper preventiu en la producció de ROS i va mantenir l'activitat dels mitocondris a un nivell normal [46,60]. Un altre compost fenòlic, el galat d'epigalocatequina (EGCG), un tipus de catequina obtingut a partir del te verd, va inhibir el mal funcionament mitocondrial mitjançant l'estimulació de la via de la proteïna cinasa activada per AMP (AMPK) [61].

L'hesperidina, un glicòsid flavonoide que s'observa sovint en els cítrics, va mostrar un efecte protector sobre els mitocondris mitjançant la modulació del complex mitocondrial I, IV i V en un experiment in vivo amb ratolins [62]. Les estructures químiques dels flavonoides/compostos fenòlics es mostren a la figura 2.

Per tant, diversos estudis van afirmar que els flavonoides i els compostos fenòlics podrien ser útils en la prevenció/tractament de la MP orientant-se als mitocondris i als mediadors apoptòtics/oxidants relacionats, inclosos MMP, ROS, Nrf2/ARE, NO, JNK, p38MAPK, Bcl{{2} Relació }/Bax, PI3K/Akt, factor nuclear Kappa-B (NF-κB), PGC-1 i l'activitat dels complexos I, II i IV.

4.2. Alcaloides i mitocondris en PD

Els alcaloides són fitoquímics primaris amb àtoms de nitrogen, normalment com a part d'un sistema cíclic o en combinació. Aquesta classe de fitoquímics afecta la vida social, l'estat econòmic i els aspectes de salut de la vida humana en diverses malalties, especialment la PD [63,64]. La nicotina és un alcaloide natural que es troba a les arrels i fulles de Nicotiana tabacum. També és present predominantment en petites quantitats de diversos tipus de la família de les solanàcies, com ara patates, tomàquets, albergínies i xiles de pebrot. La nicotina inhibeix l'ETC del NADH al complex I, bloqueja l'acció de la NADH-ubiquinona reductasa, donant lloc a una reducció mesurable de la ingesta d'oxigen per part dels mitocondris. En suprimir el complex I, la nicotina va provocar menys esgotament d'electrons i, com a resultat, menys generació de ROS [65]. En un altre estudi, la nicotina va interferir amb la via apoptòtica mitocondrial i va protegir les neurones contra l'apoptosi causada per l'estrès oxidatiu [32]. Tal com proporcionen Xie et al., la nicotina s'ha relacionat amb una menor probabilitat d'adquirir PD. La nicotina va suprimir MPP plus i la inflor mitocondrial d'alta amplitud induïda per calci, i també l'alliberament de citocrom c dels mitocondris intactes a les cèl·lules SH-SY5Y. Els seus resultats indiquen que la nicotina va mostrar un impacte neuroprotector independent del receptor durant la PD mitjançant l'atenuació de MPP més, el mitocondrial induït pel calci i el citocrom c [66]. Un altre informe va demostrar que la nicotina va mediar la dinàmica mitocondrial i va afectar l'afiliació mitocondrial dels microtúbuls, va augmentar molt l'agrupació del receptor IP3 i va modular la comunicació mitocondrial-reticle endoplasmàtic, així com va augmentar la biogènesi mitocondrial en neurones de l'hipocamp cultivades [67]. La nicotina també ha demostrat impactes mitocondrials a petites dosis in vivo i in vitro, mantenint la funció mitocondrial al SNC de rata [68]. Segons aquestes troballes, la nicotina va inhibir l'apoptosi dels astròcits induïda per H2O2-, a través de la ruta mitocondrial, estimulant 7 receptors nicotínics d'acetilcolina (7-nAChR) i els astròcits que s'han relacionat amb respostes immunològiques s'associen amb la MP. A més, tenint en compte la capacitat dels 7-nAChR expressats en astròcits, podria ser un enfocament terapèutic potencial per a malalties neurodegeneratives [69].

La cafeïna (1,3,7-trimetil xantina) és un alcaloide natural que es troba en les plantes de cafè, te i cacau [70]. La cafeïna pot bloquejar la producció de ROS i millorar l'activitat dels mitocondris. També augmenta la formació mitocondrial estimulant Nrf2-keap1 i PGC{-1 implicats en la biogènesi mitocondrial, a més de tenir mecanismes antioxidants i antiinflamatoris interconnectats. A més, la cafeïna restableix els gens de transcripció que participen en diverses activitats com la mort cel·lular, el control del cicle cel·lular, l'estrès oxidatiu i l'expressió de gens relacionats amb la funció mitocondrial [70].

La berberina és un alcaloide isoquinolínic que es troba en diverses plantes medicinals, especialment les que pertanyen al gènere Berberis [71]. En models animals de PD, s'ha demostrat que la berberina té propietats neuroprotectores. Amb aquesta finalitat, els investigadors van investigar la localització subcel·lular i la permeabilitat de la barrera hematoencefàlica (BBB) ​​de la berberina en un model cel·lular de PD i un model de PD de peix zebra mitjançant un derivat de berberina marcat amb fluorescència [72,73]. En el seu estudi, el derivat de la berberina va mostrar la seva acció anti-PD passant fàcilment pel BBB. També es va acumular de manera ràpida i precisa als mitocondris de les cèl·lules PC12, segons una anàlisi de localització subcel·lular. A més, va protegir contra la mort cel·lular induïda per 6-OHDA, alleuja el comportament semblant a la PD induït per MPTP i augmenta la pèrdua de neurones dopaminèrgiques al cervell del peix zebra afectat per PD [72].

Embelin és un producte vegetal natural descobert en els fruits de Lysimachia punctata (Primulaceae) i Embelia ribes Burm (Myrsinaceae) [74]. Les troballes demostren que comencen cèl·lules dopaminèrgiques N27 conservades a partir de MPP més estrès oxidatiu i apoptosi induïts. Les cèl·lules tractades amb embelina tenien nivells més alts de pAMPK, SIRT1 i PGC1, cosa que indica una biogènesi mitocondrial millorada. A més, l'embelina va proporcionar protecció in vivo contra les disminucions induïdes per MPTP en la dopamina estriatal i la via de la biogènesi mitocondrial [75].

La isorincofilina és un alcaloide oxindol tetracíclic significatiu identificat a partir del remei herbari xinès Uncaria rhynchophylla, utilitzat durant generacions a l'Àsia oriental per alleujar trastorns neurològics [76]. La investigació va trobar que la isorincofilina va disminuir substancialment la mort de cèl·lules apoptòtiques induïda per MPP més a les cèl·lules PC12 i va disminuir massivament les respostes d'estrès del reticle endoplasmàtic induïdes per MPP més, ambdues implicades en la mort neuronal dopaminèrgica a la PD [77]. En un altre estudi, es va demostrar que un alcaloide leonina únic, obtingut a partir d'Herba Leonuri (una medicina tradicional xinesa) tenia un efecte protector sobre els mitocondris en la MP i bloquejava l'estrès oxidatiu [78].

Els estudis esmentats van implicar la possible aplicació d'alcaloides en l'orientació dels mitocondris cap a la prevenció i el tractament de la MP. En conseqüència, els alcaloides modulen diversos mediadors o senyalització, com ara ROS, Nrf2-keap1, PGC-1, pAMPK, 7-nAChRs i SIRT1.

4.3. Terpens i mitocondris en PD

Els terpens són una classe de metabòlits secundaris de plantes que posseeixen efectes neuroprotectors mitjançant la regulació de les vies associades als mitocondris. Els terpens/terpenoides estan formats per unitats d'isoprè o estructures modificades. Segons els números d'unitats d'isoprè en la seva estructura de molècules, els terpens/terpenoides es classifiquen en monoterpens, sesquiterpens, diterpens, triterpens i tetraterpens [79].

Els carotenoides són abundants en els pigments fotosintètics de les plantes i la seva composició molecular són tetraterpens (un 8-polímer d'isoprè). El licopè, un carotenoide natural, va millorar la capacitat de la membrana estructural mitocondrial i les proporcions d'ATP mentre inhibia Bax, i la disminució afiliada dels nivells de Bcl-2 va proporcionar protecció contra la inflamació i l'estrès oxidatiu a les cèl·lules neuronals [32]. En un altre estudi, el tractament amb licopè va reduir la despolarització mitocondrial i l'alliberament de citocrom c a les neurones, cosa que suggereix que es va preservar la integritat de la membrana mitocondrial [80]. A més, el licopè va reduir la generació de ROS mitocondrial induïda per MPP més, així com alteracions morfològiques mitocondrials. En el seu estudi, el licopè va suprimir MPP més l'obertura induïda per la transició de permeabilitat mitocondrial (MPT). Els beneficis preventius del licopè cap a la citotoxicitat induïda per MPP més podrien ser deguts a la seva implicació en la millora de l'activitat mitocondrial. Aquestes troballes impliquen que el licopè podria ser un enfocament terapèutic útil per a la MP [81].

Kaur et al. també va informar que el licopè va inhibir l'alliberament del citocrom c dels mitocondris. Les troballes donen suport al potencial terapèutic dels suplements de licopè en la MP induïda per rotenona, que va mostrar efectes beneficiosos en malalties neurodegeneratives mitjançant la modulació de l'estrès oxidatiu [82]. L'astaxantina, un carotenoide de cetoestructura de la microalga Haematococcus Pluvialis, va prevenir el mal funcionament mitocondrial i va modular la producció de ROS en un experiment in vivo i in vitro [83]. L'èster d'astaxantina acilat amb àcid docosahexaenoic va inhibir substancialment la progressió de la PD en un model de ratolins induït per MPTP. Va mostrar un paper potencial en la regulació de la mort de neurones dopaminèrgiques al cervell mitjançant la ruta mediada per mitocondris, així com les vies JNK i p38MAPK [84].

A les cèl·lules SH-SY5Y, un triterpenoide pentacíclic anomenat àcid asiàtic defensa contra el dany cel·lular i el mal funcionament mitocondrial causat per H2O2 o rotenona. L'àcid asiàtic va bloquejar l'augment induït per la rotenona del canal anònic depenent del voltatge i la dispersió del potencial de la membrana mitocondrial. A més, per a l'estabilitat de la membrana mitocondrial, l'àcid asiàtic va disminuir la producció de Bax i va augmentar el nivell de Bcl-xL [85]. En un model cel·lular induït per rotenona, l'àcid asiàtic va rescatar els mitocondris contra el dany oxidatiu i l'apoptosi. L'àcid asiàtic també va augmentar la MMP en un model de mitocondris aïllats, preservant la integritat de la membrana i la generació d'ATP. Els resultats mostren que els mitocondris són essencials en la MP, i un àcid asiàtic és una opció prometedora per a la prevenció i el tractament de la MP [86].

Andrographolide, una lactona diterpenoide, va mostrar un efecte protector sobre els mitocondris bloquejant la producció de ROS i modulant el mal funcionament mitocondrial equilibrant el nivell d'ATP tant en models in vivo com in vitro. L'andrographolide també va millorar la supressió de mitocondris despolaritzats mitjançant una via dependent de la parkin [87]. En ratolins exposats a MPTP, el tractament amb andrografòlid va alleujar les alteracions del comportament i va disminuir la pèrdua de neurones dopaminèrgiques, així com la mort cel·lular induïda per rotenona in vitro. Durant la MP, l'andrografòlida va prevenir la fissió mitocondrial excessiva i el dany neuronal [88].

L'àcid carnòsic, un diterpè del romaní, va estimular la proteïna de fusió mitocondrial, la mitofusina 1 i 2 (MFN1 i MFN2) i l'atròfia òptica 1 (OPA1). També va bloquejar la proteïna de fissió 1 relacionada amb la dinamina (DRP1). A més, la parkin va activar la via IKK/NF-κB i va augmentar la producció de proteïnes OPA1 per àcid carnòsic [89]. En aquesta línia, l'àcid carnòsic va reduir l'impacte negatiu del model de paraquat de PD sobre l'activitat mitocondrial, alhora que va reduir la generació de ROS/espècies de nitrogen reactiu (RNS). En conseqüència, l'àcid carnòsic va estimular Nrf2 a les cèl·lules SH-SY5Y modulant la via PI3K/Akt, donant lloc a enzims antioxidants més alts [90]. La MMP es va alterar, es va bloquejar la proteïna del canal anònic 1 depenent del voltatge (VDAC1) i es va augmentar el citocrom c citosòlic a les cèl·lules SH-SY5Y després del tractament amb 6-OHDA; tanmateix, l'àcid carnòsic va impedir aquests efectes. En estimular la mitofagia mediada per PINK1/parkina, l'àcid carnòsic sembla mitigar la neurotoxicitat de 6-OHDA [91]. Com a resultat, l'àcid carnòsic es podria considerar un fàrmac neuroprotector per tractar la PD a través de vies associades als mitocondris.

S'ha demostrat que els àcids boswellics, un grup de triterpens pentacíclics, del gènere Boswellia, redueixen el mal funcionament mitocondrial induït per rotenona mitjançant la inhibició de la interleucina (IL)-6/transductor de senyal i activador de la transcripció-3 (STAT3). )/Vies de senyalització NF-κB [92]. L'àcid de turment és un triterpè que es troba a les plantes medicinals, incloses Rosa rugosa i Potentilla Chinensis, que va suprimir significativament l'agregació intracel·lular de ROS i la relació Bax/Bcl-2 induïda per MPP plus a les cèl·lules SH-SY5Y. Aquest efecte es va exercir principalment mitjançant l'estimulació de la via de senyalització PI3K/Akt/GSK-3. Els seus resultats mostren que l'àcid dels turments podria ser un possible candidat per a més investigacions preclíniques sobre la prevenció i el tractament de la MP [93].

Catalpol, un glucòsid iridoide extret de l'arrel de Rehmannia glutinosa Libosch, va reduir el mal funcionament mitocondrial mitjançant la disminució de la producció d'ATP i la millora del nivell de MPP plus. També va reduir l'entrada de calci de les cèl·lules neuronals, l'acumulació de ROS i els porus MPT [94,95].

Entre els altres terpenoides, els ginsenòsids-Rg1, un triterpenoide amb un paper destacat en l'eficàcia del ginseng, pot tenir un efecte preventiu sobre l'estrès oxidatiu contra el mal funcionament mitocondrial en un experiment in vivo [96,97]. El ginseng, l'arrel de l'espècie Panax (Araliaceae), és una medicina tradicional xinesa a base d'herbes i una medicina natural comuna i molt utilitzada en l'època contemporània. Els ginsenòsids són els principals components farmacològicament actius del ginseng i estan associats amb la majoria de les accions del ginseng [98]. S'ha demostrat que els ginsenòsids-Rg1 (G-Rg1) tenen beneficis terapèutics amb una menor toxicitat in vitro i in vivo. També ajuda amb diversos trastorns neurològics, especialment malalties neurodegeneratives progressives com la MP [99]. Aquests efectes dels ginsenòsids-Rg1 inclouen la millora dels papers antiinflamatoris, antioxidants i antiapoptòtics. També ha demostrat el potencial de suprimir l'excitotoxicitat i el Ca2 més l'afluència excessiva a les neurones, mantenir les concentracions cel·lulars d'ATP i protegir la integritat estructural neuronal. L'excés de peròxid d'hidrogen i altres ROS produïts per concentracions de ferro altament reactives poden provocar un mal funcionament mitocondrial i un millor metabolisme de la dopamina. Ginsenosides-Rg1 (G-Rg1) va reduir el nombre de cèl·lules amb tinció de ferro en el SN dels ratolins tractats amb MPTP [96]. També es va descobrir que el ginsenòsid Rb1 (a 10 M) va millorar considerablement la supervivència cel·lular en comparació amb els controls mitjançant la recuperació de MMP i la reducció de Ca2 més l'excés d'influència als mitocondris, donant lloc a un augment de l'energia produïda pels mitocondris en neurones dopaminèrgiques de ratolí cultivades primàries. A més, es va trobar que el ginsenòsid Re reparava i compensava deficiències particulars del complex IV mitocondrial a les línies cel·lulars dopaminèrgiques nul·les PINK1-augmentant els nivells d'expressió de les chaperones LRPRRC, Hsp90 i Hsp60 mitjançant la restauració de la senyalització òptima de NO. Notoginsenoside R2 (NGR2), un notoginsenòsid aïllat de P. notoginseng, va reduir la mort mitocondrial a les cèl·lules SH-SY5Y mitjançant les vies MEK1/2–ERK1/2 i va suprimir l'estrès oxidatiu 6-OHDA induït. L'extracte d'aigua de l'arrel de P. ginseng també va inhibir la mort cel·lular a les cèl·lules SH-SY5Y tractades amb MPP més reduint la síntesi excessiva de ROS i inhibint la via apoptòtica depenent dels mitocondris, tal com indica una relació Bax/Bcl-2 reduïda, el citocrom c alliberament i activitat de caspasa-3 [100]. Les estructures químiques dels alcaloides/terpenoides es mostren a la figura 3.

En conjunt, els terpens/terpenoides van mostrar efectes anti-PD favorables dirigint-se als mitocondris, suprimint així l'activitat del complex I-III, PINK1/parkin, ROS, Bax, JNK/p38MAPK, IKK/NF-κB, VDAC1, PI3K/Akt/GSK{{{{ 6}} i IL-6/STAT3/NF-κB. La taula 1 mostra els efectes moduladors dels metabòlits secundaris de les plantes sobre els mitocondris i els mediadors interconnectats cap a la prevenció/tractament de la MP.

5. Conclusions

Els mitocondris són objectius prometedors en la lluita contra diverses malalties neurodegeneratives, especialment la MP. Atès que els complexos/enzims dels mitocondris i els mediadors oxidatius/apoptòtics interconnectats juguen un paper crític en la MP, proporcionar teràpies multi-objectiu contra aquesta malaltia podria obrir nous camins per trobar tractaments prometedors. Els metabòlits secundaris de les plantes són agents multi-objectiu per combatre la neurodegeneració, emprant efectes antiinflamatoris, antiapoptòtics i antioxidants. El potencial dels fitoquímics en una orientació simultània de mitocondris i mediadors interconnectats podria obrir el camí en el tractament de la PD. En aquesta línia, l'activitat dels complexos IV, MIMP. PINK1/parkin, ROS. NO ràtio Bc-2/Bax, PGC-1, pAMPK, -nAChRs i SIRT1, Nrf2/ARE, INK/p38MAPK, IKK/NF-KB, PI3K/Akt/GSK-3 , VDACl i STAT3/NF-kB estan modulats per fitoquímics que passen pels mitocondris cap al tractament/prevenció de la PD (figura 4).

Malgrat la seva eficàcia, els fitoquímics pateixen una baixa biodisponibilitat, inestabilitat/solubilitat/selectivitat, metabolisme ràpid i eliminació que limiten la seva concentració plasmàtica i les seves aplicacions terapèutiques en la MP. Així doncs, la investigació de sistemes de lliurament adequats (per exemple, nanopartícules, micel·les, liposomes i nanopartícules de lípids sòlids) per a fitoquímics podria contrarestar les limitacions de les seves aplicacions en la lluita contra la PD augmentant l'absorció cel·lular, la biodisponibilitat, l'eficàcia i l'especificitat de les plantes neuroprotectores. metabòlits secundaris derivats [79].

Figura 4. Els fitoquímics utilitzen diversos mecanismes en el tractament de la MP que passa pels mitocondris. Malgrat la seva eficàcia, els fitoquímics pateixen una baixa biodisponibilitat, inestabilitat/solubilitat/selectivitat, metabolisme ràpid i eliminació que limiten la seva concentració plasmàtica i les seves aplicacions terapèutiques en la MP. Així doncs, la investigació de sistemes de lliurament adequats (per exemple, nanopartícules, micel·les, liposomes i nanopartícules de lípids sòlids) per a fitoquímics podria contrarestar les limitacions de les seves aplicacions en la lluita contra la PD augmentant l'absorció cel·lular, la biodisponibilitat, l'eficàcia i l'especificitat de neuroprotectors derivats de plantes. metabòlits secundaris [79]. El present estudi destaca el potencial dels compostos fenòlics, alcaloides, terpenoides i fitoquímics diversos per combatre la PD que passa per vies associades als mitocondris. Els futurs informes haurien d'incloure estudis preclínics addicionals per revelar l'orientació crítica dels mitocondris a la MP, seguit d'assajos clínics ben controlats per avaluar els fitoquímics com a tractaments efectius. A més, seria de gran importància revelar el paper directe dels mitocondris i els efectes beneficiosos relacionats dels metabòlits secundaris de les plantes en els signes preclínics i clínics de la MP. Aquests informes destacaran encara més el potencial dels fitoquímics en la prevenció, la gestió i el tractament de la MP.