L'estat actual de la neuroprotecció en la cardiopatia congènita, part 1
Mar 06, 2024
Resum:
Els dèficits neurològics són una seqüela greu i comuna de la cardiopatia congènita (CHD). Tot i que els seus mecanismes subjacents no s'han caracteritzat completament, les seves manifestacions són ben conegudes i s'entén que persisteixen durant l'edat adulta.
Hi ha una certa relació entre els dèficits neurològics i la memòria, però no tots els dèficits neurològics perjudicaran la memòria. Algunes persones amb dèficits neurològics poden evitar o reduir els problemes de memòria mitjançant l'afrontament actiu i el tractament adequat.
Per a algunes alteracions de la memòria causades per dèficits neurològics, com la malaltia d'Alzheimer, la malaltia de Parkinson, etc., encara que comportaran un greu deteriorament de la funció cognitiva, encara es poden restaurar mitjançant alguns tractaments farmacològics efectius, entrenament cognitiu i tractaments de rehabilitació. Pot reduir molt els símptomes dels pacients i millorar la seva qualitat de vida.
A més, alguns comportaments i mètodes positius també ens poden ajudar a millorar la memòria, com ara bons hàbits de son, alimentació saludable, exercici adequat i mantenir una actitud optimista. Tot això es pot canviar i millorar amb els vostres esforços.
En definitiva, tot i que hi ha una certa relació entre els dèficits neurològics i la memòria, sempre que responem i tractem de manera activa de manera adequada, i adoptem un estil de vida positiu, podem millorar la nostra memòria i qualitat de vida i acollir un futur millor. Es pot veure que hem de millorar la memòria, i Cistanche deserticola pot millorar significativament la memòria perquè Cistanche deserticola és un material medicinal tradicional xinès que té molts efectes únics, un dels quals és millorar la memòria. L'eficàcia de Cistanche deserticola prové dels múltiples ingredients actius que conté, com l'àcid tànic, polisacàrids, glicòsids flavonoides, etc. Aquests ingredients poden promoure la salut del cervell a través de diverses vies.
Feu clic a conèixer maneres de millorar la funció cerebral
El desenvolupament de teràpies per abordar o prevenir aquests dèficits és fonamental per atenuar la morbiditat futura i millorar la qualitat de vida. En aquesta revisió, pretenem resumir l'estat actual de la teràpia neuroprotectora en la CHD.
A través de l'exploració de la investigació actual en les fases preoperatòries, intraoperatòries i postoperatòries de la gestió del pacient, descriurem els esforços clínics i de banc existents, així com els esforços actuals en curs dins d'aquesta àrea de recerca.
Paraules clau: cardiopatia congènita; neuroprotecció; cervell; anomalies cardíaques; dèficit neurològic.
1. Introducció
La cardiopatia congènita (CHD) és la principal causa de mort en la infància entre tots els defectes de naixement coneguts, que es produeixen en 8 de cada 1000 nascuts vius [1,2]. No obstant això, la mortalitat de CHD ha tingut una tendència a la baixa com a resultat de la millora de les modalitats de diagnòstic, les millors tècniques quirúrgiques i els avenços en cures intensives [3,4].
Ara, la majoria dels nens afectats per CHD arribaran a l'edat adulta, demostrat per l'augment de més del 50% de les taxes de prevalença d'adults entre els anys 2000 i 2010 [3]. Aquest augment de les taxes de supervivència ha donat lloc a un canvi corresponent en l'enfocament de la investigació des de la supervivència a curt termini als resultats de la morbiditat i la qualitat de vida a llarg termini [5,6].
Els dèficits del neurodesenvolupament són una seqüela comuna i crucial en pacients amb CHD crítica, que contribueixen a una morbiditat a llarg termini que comença a la infància i persisteix fins a l'edat adulta [3,6–10]. La prevalença i la gravetat d'aquests dèficits estan correlacionades amb una major complexitat de la CHD i s'estima que assoleix una incidència d'aproximadament el 50% en els nadons [6,11].
Específicament, les manifestacions dels dèficits del neurodesenvolupament inclouen la cognició deteriorada, les habilitats motrius gruixudes i fines, la interacció social, la comunicació i la funció executiva, així com el comportament impulsiu i la falta d'atenció [6,12-14] tal com es presenta als estudis clínics següents.
1.1. Procés d'arrest circulatori de Boston
Els estudis longitudinals que segueixen pacients amb CHD durant la infància han proporcionat informació valuosa sobre el neurodesenvolupament. El Boston Circulatory Arrest Trial va ser un estudi longitudinal d'un sol centre que va seguir una cohort de pacients amb retrotransposició de les grans artèries (d-TGA) que es van sotmetre a l'operació de commutació arterial (NCT03073122) [10,15,16].
En la infància dels seus pacients, Bellinger et al. va informar de nombrosos reptes de neurodesenvolupament, incloses puntuacions més baixes del normal a les Escales Bayley de desenvolupament infantil i capacitats de llenguatge expressiu inferiors [17]. Els anys de la infància van continuar amb aquest patró de neurodesenvolupament anormal evident en observacions de coeficient intel·lectual inferior, pitjors puntuacions de matemàtiques i lectura, puntuacions de memòria més pobres, habilitats visual-espacials atenuades, augment de la prevalença de problemes de conducta i funció motora inmadura.
És important destacar la constatació que més d'un terç de la cohort va rebre serveis de recuperació a l'escola [13,14]. El seguiment dels 16 anys va demostrar troballes similars amb neurodèficits persistents i deteriorament de la salut psicosocial, física i emocional [10,18].
Un altre estudi realitzat a l'Hospital Infantil de Boston va observar resultats de neurodesenvolupament similars en una cohort de 156 pacients que s'havien sotmès a procediments de Fontan per a la fisiopatologia del ventricle únic. Les puntuacions de coeficient intel·lectual més baixes, l'assoliment individual, la memòria i la funció executiva, així com una major incidència de trastorns per dèficit d'atenció amb hiperactivitat (TDAH), trastorns d'ansietat i anomalies de la ressonància magnètica, van anar en paral·lel amb les troballes de la cohort d-TGA [19,20].
1.2. Prova de reconstrucció de ventricle únic
També es van observar resultats consistents amb aquests a l'assaig de reconstrucció de ventricle únic (SVR) (NCT02692443). Les dades de resultats de 6-anys publicades recentment de l'assaig SVR van revelar deficiències en el comportament adaptatiu, la qualitat de vida, l'estat funcional i les habilitats adaptatives en una cohort de nounats amb anomalies del ventricular dret únic [21,22].
La incidència d'aquests dèficits supera la de la població normal amb discapacitats motrius lleus i greus que es produeixen a 6 i 11 vegades la taxa d'incidència normal, respectivament, mentre que s'ha informat que la proporció de probabilitats per al deteriorament de la funció executiva informada pels pares és de 4,37 en comparació amb els controls normatius [23]. ,24].
Aquests informes estan recolzats per diversos altres estudis que descriuen resultats similars per als aspectes cognitius, motors i conductuals del neurodesenvolupament [25-30]. De fet, aquests dèficits són comuns i no són específics d'un sol subtipus de CHD.
1.3. Factors de risc associats amb dèficits neurològics en nens amb CHD
Les causes dels dèficits del neurodesenvolupament associats a la CHD són acumulatives, multifactorials i sinèrgiques (Figura 1) [5]. Els components genètics són, sens dubte, un factor ampli en el desenvolupament de la CHD i també un contribuent clau a la vulnerabilitat del pacient a lesions neurològiques [5,31,32].
A més, en la fase in utero, la hipòxia fetal crònica resultant d'una fisiologia anormal i vies reguladores alterades és en gran part responsable del desenvolupament del cervell immadur [33,34].
L'establiment d'un vincle entre hipòxia cerebral i volums cerebrals reduïts, així com resultats de desenvolupament neurològic més pobres en pacients amb CHD ha estat un element crucial en l'empenta per desenvolupar un tractament neuroprotector preoperatori destinat a abordar el lliurament insuficient d'oxigen al fetus (Figura 2) [34, 35].
Aproximadament el 25% dels nounats amb CHD necessitaran una cirurgia cardíaca correctiva durant el primer any de vida i correran el risc de patir lesions neurlògiques associades a la cirurgia cardíaca, especialment quan es requereix un bypass cardiopulmonar (CPB) [36–38].
La CPB causa la síndrome de resposta inflamatòria sistèmica, lesions per isquèmia-reperfusió i reoxigenació, així com la posterior inflamació mediada per la microglia i un estrès oxidatiu millorat, tot això contribueix a l'alta incidència de lesions de la substància blanca (WMI) observada en nounats i nadons amb CHD després de la cirurgia [39]. ,40]. Encara que encara no s'han definit clarament, els mecanismes que hi ha darrere de la WMI són objectius potencials per a la teràpia neuroprotectora. Postoperatòriament, els factors que contribueixen al retard del neurodesenvolupament són més amplis.
El medi ambient, l'estat socioeconòmic i la incidència d'infeccions són factors que influeixen en la maduració i el creixement de tots els nadons, no només d'aquells amb CHD [5,41–44]. No obstant això, la seva importància en una població de pacients que ja té risc de dèficit del neurodesenvolupament és elevada i s'han d'explorar per determinar mètodes òptims per promoure un creixement saludable.
La gravetat i la prevalença dels dèficits del neurodesenvolupament a la població de CHD requereixen teràpies en cada fase de la gestió del pacient per prevenir lesions neurològiques i promoure el neurodesenvolupament. Aquí, revisem estudis recents que il·lustren l'estat actual del tractament neuroprotector dins de la CHD mitjançant l'anàlisi de les estratègies existents a les etapes materna, perioperatòria i postoperatòria de l'atenció al pacient (taula 1, figura 3).
2. Neuroprotecció materna-Estudis clínics
2.1. Hiperòxia materna
La hipòxia crònica és un disruptor clau del neurodesenvolupament fetal en la CHD. Recentment, Lawrence et al. va dilucidar el paper de la hipòxia crònica en la lesió neurològica mitjançant l'ús d'un model d'ovella fetal.
Van demostrar que la hipòxia crònica en el seu model d'úter artificial va reduir la densitat neuronal i va deteriorar la mielinització del fetus semblant-se a troballes similars observades en nounats amb CHD [45].
Aquests insults neurològics es poden atenuar complementant el subministrament d'oxigen. Estudis anteriors han investigat la possibilitat d'augmentar els nivells d'oxigen al fetus mitjançant la hiperoxigenació materna i han confirmat la seva viabilitat mitjançant augments observats resultants en l'oxigenació fetal [46,47].
Recentment s'ha iniciat un estudi clínic al Canadà per investigar els efectes de l'oxigen matern suplementari durant el 3r trimestre en mares els fetus de les quals s'han identificat amb alguna forma de CHD (https://clinicaltrials.gov/\protect\leavevmode@ifvmode\kern.5em). {}ct2/show/NCT03944837, consultat el 3 de novembre de 2021). S'administren 10 a 15 L/min d'oxigen per màscara, que augmenta breument els nivells d'oxigen fetal als que s'assoleix el nounat amb la respiració espontània.
Tot i que el neurodesenvolupament no es defineix directament com a punt final, les mesures de resultat del lliurament d'oxigen cerebral, el consum cerebral d'oxigen, l'oximetria dels grans vasos, la volumetria del cervell fetal i la mida del cervell proporcionaran informació valuosa sobre els efectes fisiològics de la hiperoxigenació materna.
2.2. Progesterona
Tot i que encara es desconeix el seu mecanisme cel·lular exacte, diversos estudis en animals han suggerit que la progesterona i els seus metabòlits tenen un paper neuroprotector en el desenvolupament del cervell [48]. En un model d'ovella d'hipòxia aguda, es va trobar que l'al·lopregnanolona, un metabòlit de la progesterona a través de l'acció enzimàtica de la 5 -reductasa, estava regulada i correlacionada amb una resposta neuroprotectora observada després de la introducció de la hipòxia cerebral aguda [49].
Un experiment separat va confirmar aquesta observació observant un augment posterior de la lesió neurològica després de la inhibició de la 5 -reductasa mitjançant la finasterida [50]. A més, el mateix grup tampoc va mostrar cap augment en la concentració d'allopregnanolone del cervell d'ovella fetal després de 20 dies de hipòxia crònica creada amb un model de suficiència de placenta en ovelles embarassades, que indica un possible efecte beneficiós de l'ús d'allopregnanolone fins i tot en un estat hipòxic crònic [51].
La investigació de la WMI i la immaduresa cerebral en un model de rata neonatal d'hipòxia crònica, aplicat per imitar nadons amb CHD cianòtica, va donar resultats igualment positius. En particular, es va observar un augment del pes cerebral i una major capacitat motora i de coordinació en el grup tractat amb progesterona en comparació amb els controls [48]. A més, la progesterona ha estat implicada en la maduració dels oligodendròcits, la proliferació de cèl·lules progenitores d'oligodendròcits i la promoció de la mielinització mitjançant la interacció directa amb els receptors de progesterona [52].
Com que aquests efectes de la progesterona aborden els mecanismes cel·lulars de lesió neurològica observats en la CHD, s'ha perseguit la traducció clínica d'aquests estudis. Actualment, s'està duent a terme un assaig aleatoritzat de fase 2 als EUA per avaluar l'administració de progesterona al tercer trimestre a una mare que porta un fetus amb CHD (https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02133573, consultat el 3 de novembre de 2021).
Amb els punts finals que estudien específicament les puntuacions del neurodesenvolupament i la maduració del cervell per ressonància magnètica, una comprensió més completa dels efectes de la progesterona sobre la neuroprotecció s'obtindrà a la seva conclusió.
2.3. Profilaxi amb topiramat
El topiramat és un antagonista dels receptors de l'àcid -amino-3-hidroxi{-5-metil-4-isoxazolpropiònic (AMPA) aprovat per al tractament de convulsions epilèptiques parcials i generalitzades. Recentment s'ha demostrat que el topiramat ofereix un potencial teràpia per a la isquemicencefalopatia hipòxica reduint els mecanismes sobreexcitadors subjacents de lesions neuronals mitjançant l'augment de l'activitat de l'àcid gamma butíric (GABA) i la disminució de l'activitat del glutamat per abordar la producció excessiva de glutamat al cervell [53].
Combinant els resultats de l'estudi que han demostrat la seva capacitat neuroprotectora i la seva capacitat de preservar els oligodendròcits en models de lesió cerebral traumàtica (TCE), ictus, epilèpsia i leucomàcia periventricular amb informes de millora a llarg termini de la cognició, la memòria i l'IMT atenuada quan s'utilitza conjuntament amb la hipotèrmia terapèutica. va impulsar el topiramat a la fase d'assaig clínic [54–57].
Filippi et al. va informar recentment dels resultats d'un assaig de control aleatori multicèntric de fase 2 que avaluava el topiramat en nounats amb encefalopatia hipòxica-isquèmica (HIE) [58]. En el seu estudi, van observar una tendència a la baixa no significativa en les taxes de desenvolupament d'epilèpsia en el grup tractat amb topiramat en comparació amb els controls, però no hi ha cap diferència significativa en la mortalitat i la discapacitat neurodesenvolupament severa.
Tanmateix, aquest estudi es va veure limitat pel seu nombre reduït a la cohort original i la reducció d'un terç de la mida de la mostra a causa d'una aleatorització incorrecta.
Un estudi separat que es va completar el 2017 que estudia els efectes de la profilaxi del topiramat en nadons amb CHD sotmesos a cirurgia cardíaca proporcionarà més informació sobre l'aplicabilitat del topiramat específicament a la CHD, així com la direcció futura d'aquesta intervenció (https://clinicaltrials.gov/ct2/show). /NCT01426542, consultat el 3 de novembre de 2021).
For more information:1950477648nn@gmail.com
