El sistema de dopamina: coneixements entre el ronyó i el cervell

Paraules clau:Dopamina · Malaltia renal crònica· Cervell · Adults grans

Resum

Antecedents:Malaltia renal crònica (ERC)és una de les malalties més freqüents en l'edat adulta, i és típica de la gent gran. Dades recents suggereixen que gairebé la meitat de les persones grans tenen ERC. Ara és evident que la CKD va acompanyada, en les primeres etapes, dedeteriorament cognitiu, juntament amb depressió i anomalies subtils en el control motor (com alteracions de la marxa i de l'equilibri).Resum:Diverses dades suggereixen un vincle entre la dopamina cerebral i les malalties renals.Síndrome metabòlicaidiabetispot afectar la supervivència de la neurona de la dopamina (que condueix a la malaltia de Parkinson). Diverses toxines urèmiques (àcid úric, sulfat d'indoxyl) i oligoelementsacumulant en ERC(alumini, manganès) també poden modificar el sistema dopaminèrgic. Les hormones produïdes pel ronyó com la vitamina D són neuroprotectores per a les neurones de la dopamina. Els fàrmacs dopaminèrgics són útils per al tractament d'un trastorn comú del son en la ERC, la síndrome de les cames inquietes. Tanmateix, els experiments amb models animals de CKD mostren resultats contradictoris pel que fa a la modificació de les neurones de dopamina.

Missatges clau:Diverses observacions suggereixen una rellevància limitada del sistema dopaminèrgic en relació amb la CKDdeteriorament cognitiu. No obstant això, una alteració habitual del son en la CKD, la síndrome de les cames inquietes, millora amb els fàrmacs dopaminèrgics. Per tant, queda per establir el paper del sistema de dopamina en la disfunció motora subtil observada en la CKD, com ara tremolors, alteracions de la marxa i apnea central del son.

NOVA FORMULACIÓ D'HERBES PER A LA ERC

Introducció

Malaltia renal crònica (ERC)és una de les malalties més comunes en els adults, i és típica en adults grans [1–7]. Les dades recents suggereixen que gairebé la meitat de la gent gran ho téCKD. ERC is defined as a persistent (>3 mesos) disminució de la taxa de filtració glomerular estimada (eGFR) i/o presència de proteinúria [8-10]. Ara està clar que la CKD s'acompanya, en les primeres etapes, d'un deteriorament cognitiu, juntament amb depressió i anomalies subtils en el control motor (com alteracions de la marxa i de l'equilibri) [11-15] (Fig. 1).

El vincle causatiu entre les disfuncions renals i cerebrals no està resolt, així com quina part del cervell està relacionada amb alteracions del comportament [16-18]. El present treball examina la hipòtesi que el sistema de dopamina (DA) és central per a la disfunció cerebral a causa de la CKD [19–21]. Aquesta hipòtesi neix de la similitud de les disfuncions del comportament durant la CKD i les anomalies del comportament observades en diverses malalties relacionades amb DA i de la possibilitat que l'anomenada transmissió de volum al cervell es vegi afectada després d'una disfunció del sistema glimfàtic cerebral en pacients amb CKD. 14, 22–30].

A més, la DA no és un neurotransmissor clàssic: els seus efectes són més semblants a un tipus especial d'hormona i, per tant, els seus efectes són susceptibles d'interferència per les anomenades (neuro) toxines urèmiques. De fet, a la malaltia de Parkinson (MP), que és una degeneració típica de les neurones DA, la reompliment del contingut de DA amb L-DOPA no emmagatzema les neurones DA perdudes, sinó que millora immediatament els símptomes, demostrant així una activitat "similar a una hormona" de DA. . El tipus d'alteració que es troba en la ERC no és, òbviament, la síndrome de Parkinson. Alguns articles han demostrat un augment del risc de PD en pacients amb ERC [31–34]. A més, és probable que l'"estrès urèmic" que està sotmès al cervell modifiqui diversos efectes realitzats pels senyals DA.

DA no travessa la barrera hematoencefàlica (BBB). Només els seus precursors, com la L-DOPA, o les formes galactosilades de DA poden travessar la BBB, amb efectes de comportament [35, 36]. Un cop alliberat per les neurones DA al llarg de les "varicositats axonals", el DA es difon als espais extracel·lulars del cervell, l'anomenat sistema glimfàtic, i pot arribar a objectius relativament allunyats del punt d'alliberament (transmissió de volum). Per tant, una modificació de l'entorn extracel·lular pot modificar la difusió de DA i conduir a modificacions del comportament. Primer revisarem els coneixements bàsics sobre el sistema DA, centrant-nos en les seves alteracions en les síndromes dismetabòlics. Posteriorment, tractarem els suggeriments que apunten a una alteració selectiva d'aquest sistema en la ERC. La taula 1 repassa les principals evidències que suggereixen una implicació del sistema DA en la ERC.

Els neurotransmissors aminèrgics al cervell

DA és un neurotransmissor del sistema nerviós central (SNC) que pertany a la classe de les monoamines. Les monoamines cerebrals (serotonina, norepinefrina, DA i histamina) tenen un paper important en les emocions, la cognició i la fisiopatologia i el tractament dels trastorns mentals. Les catcatecolamines són amines biogèniques derivades de l'aminoàcid tirosina que tenen una forta relació amb els ronyons, especialment per a les complicacions cardiovasculars [37].

La norepinefrina és un neurotransmissor del sistema nerviós, alliberat per les neurones noradrenèrgiques a les regions cerebrals implicades en el control de l'atenció i la reacció. Juntament amb l'adrenalina, provoca la resposta de lluita o fugida [38]. El sistema serotoninèrgic té un paper important en la regulació de l'estat d'ànim i la cognició. De fet, els nivells de triptòfan ens porten a entendre el paper de la serotonina, trobant que els nivells baixos de serotonina cerebral s'associen amb una mala memòria i un estat d'ànim deprimit.

L'activitat de les neurones histaminèrgiques és fonamental per al procés de vigília i atenció [39]; tanmateix, l'evidència creixent suggereix que la histamina realitza múltiples funcions, inclòs el control del comportament. Aquesta funció és possible gràcies als ganglis basals que reben una projecció histaminèrgica [39] i, en particular, l'estriat que expressa una alta densitat de receptors d'histamina [40] el que suggereix que la histamina pot influir directament en la funció estriatal i en la producció de ganglis basals. Tres tipus principals de receptors d'histamina (receptors H1, H2 i H3) estan presents a l'estriat, tots acoblats a proteïnes G (GPCR) [41]. Per tant, el receptor H3 està present, especialment a les zones riques en DA com la substància negra (SN), l'estriat dorsal i ventral i el tubercle olfactiu [42]. Aquesta interacció entre els sistemes dopaminèrgics i histaminèrgics podria eventualment induir una motivació deteriorada i una activitat locomotora deteriorada [43-45]. Aquest manuscrit es centrarà en DA a causa de les limitacions d'espai.

El sistema DA i la seva implicació en síndromes dismetabòlics

Els nivells de DA cerebrals estan relacionats amb condicions neuropsiquiàtriques i es veuen afectats per diverses alteracions metabòliques, tal com es comenta a continuació. DA pertany a la família de les catecolamines, i és típic del SNC i d'algunes àrees perifèriques, inclosos els sistemes cardiovascular i renal [46]. Es produeix en diverses àrees del cervell, incloent-hi el SN i l'àrea tegmental ventral. S'allibera a l'estriat, accumbens, el nucli central de l'amígdala i algunes zones de l'escorça frontal. Els receptors dopaminèrgics s'han classificat en dues subclasses: D1-like i D2-like, basant-se en la classificació filogenètica i el tipus de proteïna G a la qual estan acoblats. Un descobriment interessant es refereix a l'augment de la funcionalitat de DA en models animals amb declivi cognitiu (especialment en l'atenció) i hiperactivitat [47]. La DA, per tant, és una de les vies importants de la "síndrome hiperactiu" [48]. En general, la DA és coneguda en la regulació de l'activitat locomotora, l'estat d'ànim i la cognició, gràcies a l'acció combinada de quatre sistemes separats: (i) el nigroestriatal, (ii) el mesocortical, (iii) el mesolímbic i (iv) el sistemes de mesoamígdala. El sistema nigrostriatal modula el comportament locomotor, el sistema mesocortical modula l'atenció i la cognició, el sistema mesolímbic modula la motivació i el sistema mesoamígdala modula l'estat d'ànim.

De fet, mitjançant la modulació del sistema estriatal, la DA està vinculada a l'exploració de l'activitat locomotora en un nou entorn. L'estriat rep informació sensoriomotora de l'escorça cerebral i la presència de "novetat" del sistema DA. Quan es realitza una nova acció, amb noves seqüències propioceptives, com la marxa enrere, la novetat assenyalada pel sistema DA condueix a moviments més petits [49]. Això pot explicar per què, al seu torn, forçar els subjectes a realitzar nous moviments pot induir una millor atenció [50]. De la mateixa manera, el patró d'inputs propioceptius també és important per als tractaments ortopèdics [51]. En aquest context, noves accions podrien ser capaços de modular les espines dendrítiques a l'estriat, tal com mostren les noves tècniques que extreuen el codi d'informació dins de les espines dendrítiques [52]. El sistema DA no només està implicat en l'exploració de nous entorns, sinó que també té un paper en aspectes emocionals, tal com mostra una metaanàlisi de gens implicats en l'ansietat [53] i la memòria [54]. Això torna a ser similar a les modificacions trobades en pacients amb ERC, amb alteracions en l'estat d'ànim (depressió), la memòria i l'estabilitat locomotora [13, 14].

La influència del ronyó en el comportament i la cognició relacionats amb DA s'hauria d'analitzar mitjançant sistemes a mida que tinguin com a objectiu explorar tant la variabilitat dels moviments rítmics com la marxa o el ciclisme [55] o el tremolor fisiològic de la mà [56] com la durada de nous moviments com ara. com en la marxa enrere [49, 50]. S'han d'utilitzar nous mètodes basats en la reconstrucció 3D en temps real de superfícies i gestos [57].

La mort de les neurones dopaminèrgiques al SN causa PD [58]. La síndrome metabòlica i la MP comparteixen mecanismes fisiopatològics comuns [59–61]. Per tant, els nivells de DA depenen de la síndrome metabòlica. - La sinucleïna (aSyn) és una proteïna neuronal presinàptica que està lligada genèticament i neuropatològicament a la PD [62] perquè la PD es caracteritza per la presència de qualsevol agregat de proteïnes en forma de cossos de Lewy en regions específiques del cervell [63]. aSyn s'expressa molt a les cèl·lules beta pancreàtiques on interacciona amb Kir6.2 en grànuls secretors d'insulina, actuant per regular la secreció d'insulina [64]. Això suggereix una interacció interessant entre DA i síndromes metabòliques. La interacció aSyn/Kir6.2 es torna més preocupant perquè, al cervell, Kir6.2 neuronal es troba als axons i dendrites on té un paper actiu en la regulació a la baixa de la secreció de DA [65–67]. A més, molts estudis suggereixen que la DA també està relacionada amb l'obesitat [68–70]. L'obesitat s'associa amb un augment dels nivells de DA tònic i amb una reducció de l'alliberament de DA fàsica a la sinapsi [71].

DA Susceptibilitat neuronal

Les neurones DA són vulnerables a diverses noxa, en particular, com es comenta a continuació, a les toxines urèmiques, donant lloc a un estrès oxidatiu que podria provocar la mort cel·lular. Aquesta vulnerabilitat està modulada en part pels canals de calci de tipus T (TTCC). De fet, el TTCC sembla determinar la sensibilitat de les neurones DA a l'estrès mitocondrial [72]. Els TTCC són canals de baixa tensió modulats per zinc i, almenys a les cèl·lules talàmiques, provoquen una explosió [73]. L'esclat de les neurones dopaminèrgiques del SN està implicat en la plasticitat sinàptica i la memòria associativa [74, 75]. És interessant que els TTCC, implicats en la degeneració de les neurones DA, també siguin sensibles a l'homocisteïna, una toxina urémica [76]. A més, se sap que les toxines urèmiques condueixen a la producció de ROS als mitocondris [77, 78] i aquesta producció pot influir en l'activitat dels TTCCs que condueix a una entrada massiva de Ca intracel·lular 2+ [79]. De fet, aquest últim podria ser important per a la picor associada a la CKD [79]. De fet, el comportament de l'exploració induïda per la novetat en ratolins s'ha relacionat com a conseqüència de l'esclat de les neurones SN DA medials. Es requereixen canals de potassi específics, com els canals de potassi sensibles a l'ATP, tant in vivo com in vitro, per disparar a les neurones SN DA medials, a diferència de les neurones SN DA laterals [80]. L'explosió de les neurones DA implica l'oscil·lació del calci intracel·lular (Ca). Un important eliminador de Ca s'ha connectat al flux d'ions de sodi gràcies als intercanviadors de sodi-Ca [81–84] i intercanviadors de sodi-Ca dependents del potassi [85, 86. Hi ha diverses isoformes d'intercanviadors de sodi-Ca i d'intercanviadors de sodi-Ca dependents de potassi, i el seu efecte sobre la locomoció dependent de DA induïda per la novetat no està present quan s'elimina la isoforma de l'hipocamp, que no s'expressa a les neurones DA [81–84] .

El disparament de la neurona DA és important per alliberar DA a nivell de l'estriat després de l'estimulació dels receptors muscarínics presinàptics [87, 88]. Aquest efecte sembla estar mediat per canals de potassi específics (Kv7), que també se sap que modulen l'alliberament d'altres neurotransmissors [89, 90], donant lloc a objectius potencials de "potenciadors de la cognició". Aquests canals de potassi tenen una distribució diversificada a nivell subcel·lular. Els canals Kv7 participen en la modulació pre i postsinàptica de l'alliberament de neurotransmissors excitadors trencant la generació de ràfegues llargues per provocar la inhibició de la neurotransmissió monoaminèrgica. Per tant, l'obertura dels canals Kv7 podria aportar beneficis terapèutics en patologies que es representen per una marcada hiperactivitat de la neurotransmissió dopaminèrgica [91]. A les neurones dopaminèrgiques, Kv7 sembla funcionar amb un altre canal: els canals de potassi depenents del Ca com a Ca de gran conductància 2+ i K + activat per voltatge (BK) [92, 93]. Els canals BK tenen un paper fisiològic important en el manteniment de la neurosecreció [94], i tant la despolarització de la membrana com el citosol Ca2+ poden activar aquests canals. La presència de mutacions o alteracions en aquests canals condueix a una sèrie de síndromes clíniques basades en el seu fenotip molecular [95]. El canal Kv7 també s'expressa en fibres musculars, que també es veuen molt afectades per les toxines urèmiques [79, 96]. En particular, els canals BK estan modulats per la toxina urémica homocisteïna [97].

Un altre factor important per a la sensibilitat de les neurones DA a l'estrès urémic pot residir en la seva activitat mitocondrial. De fet, les modificacions conegudes del metabolisme oxidatiu en presència d'estrès, com ara la mobilització de la proteïna d'ancoratge A-quinasa 121 (AKAP121) [98], podrien ser un fenomen rellevant. En condicions fisiològiques, AKAP121 té un paper fonamental en el metabolisme oxidatiu i la supervivència cel·lular. Els estudis realitzats en neurones de l'hipocamp de rates i en cèl·lules renals embrionàries humanes han demostrat que en condicions hipòxiques, la degradació d'AKAP121 està mediada per la via ubiquitina-proteasoma que condueix a una reducció de l'activitat mitocondrial. De la mateixa manera, les proteïnes AKAP, en condicions d'estrès, provoquen la pèrdua de neurones dopaminèrgiques [99, 100], cosa que suggereix que les AKAP podrien representar un objectiu per al tractament de malalties neurodegeneratives [101].

Una altra pista sobre la rellevància del metabolisme per a la supervivència de les cèl·lules DA prové d'animals amb formes lleus de diabetis a causa de la sobreexpressió del gen PED/PEA. Aquests animals desenvolupen una forma de síndrome semblant a Parkinson (moviments locomotors lents i retardats, atàxia o ansietat) [102, 103], possiblement mediada per l'activació d'un programa de senescència/autofàgia, com es demostra a les fibres musculars [102]. En particular, el gen PED/PEA-15, que codifica la proteïna adaptadora 15 de proliferació i apoptosi, es troba en diversos tipus de cèl·lules de pacients amb diabetis mellitus tipus 2 [104]. Els estudis epidemiològics mostren una associació espontània entre la resistència a la insulina, l'índex d'etiologia de la diabetis i la seva influència negativa en el fenotip de la MP que resulta en un deteriorament cognitiu [105]. De la mateixa manera, un segon model de prediabetis, els animals amb deleció del gen Prep1, també desenvolupa modificacions en un subsistema dopaminèrgic, és a dir, el sistema olfactiu [106], com passa en els dèficits olfactius observats tant en la PD [107, 108] com en el sistema olfactiu. ERC [109].

Això també assenyala la possibilitat que les neurones DA, o les seves dianes a l'estriat, estiguin danyades específicament per la hiperglucèmia: en aquests pacients, la retina, considerada part del cervell, sol estar danyada i el seu despreniment pot representar el principal problema per als gemòlegs oftals. [110, 111]. Queda per determinar si la via de proteïna cinasa activada per monofosfat d'adenosina 5' es pot emprar per induir una neuroprotectoracció com es produeix en altres tipus neuronals [112, 113].

Finalment, també s'ha centrat el paper de l'àcid úric com a agent neuroprotector, per evitar el risc que els agents que redueixen els urats puguin augmentar el dany del sistema estriatal DA [114, 115]. L'àcid úric representa un intermedi interessant entre el sistema renal i DA també a causa de la seva correlació amb les distorsions arquitectòniques tubulars de diferents malalties d'ERC [116, 117]. Les neurones DA es connecten entre elles a través d'unions gap o sinapsis elèctriques, que estan formades per proteïnes peculiars anomenades connexines. La connexina específica que es troba a les neurones DA és Cx31.1. En particular, la supressió del gen que codifica aquesta proteïna modula el sistema colinèrgic estriatal i modifica l'activitat d'aquesta regió cerebral, amb canvis de comportament en l'activitat locomotora i la memòria [118, 119]. També és interessant assenyalar que la supressió d'una altra connexina (cx36) present a l'objectiu postsinàptic de les neurones DA també indueix alteracions del comportament locomotor [120]. En casos específics, la presència combinada de CKD i malaltia cerebral es deu només a un efecte de doble objectiu d'una malaltia genètica subjacent. Aquest és el cas de la mutació dels gens de la síndrome de Bardet-Biedl (BBS), que condueix a una degeneració de la retina i un deteriorament cognitiu que només se segueix anys després per la malaltia renal [121]. En particular, els gens BBS també estan modulant el tràfic de receptors DA [122, 123].