La genètica de la malaltia renal poliquística autosòmica recessiva--ARPKD

Contacte: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 Correu electrònic:audrey.hu@wecistanche.com

Paraskevi Goggolidou *, Taylor Richards

Resum:

ARPKD és una herència genèticamalaltia de ronyóque es manifesta per un engrandiment bilateral dels ronyons quístics i la fibrosi hepàtica. Mostra un rang de gravetat, amb un 30 per cent de les persones que moren aviat i la majoria tenen un bon pronòstic si sobreviuen el primer any de vida. Els motius d'aquesta variabilitat encara no estan clars. S'ha demostrat que dos gens causen ARPKD quan estan mutats, PKHD1, mutacions que donen lloc a la majoria dels casos d'ARPKD i DZIP1L, que s'associa amb ARPKD moderada. Aquesta mini-revisió explorarà la genètica de l'ARPKD i discutirà possibles modificadors genètics i fenocòpies que podrien afectar el diagnòstic.

Paraules clau:Poliquístic autosòmic recessiumalaltia de ronyó(ARPKD), PKHD1, DZIP1L, gens modificadors, fenocòpia fibrocistina

Beneficis i efectes secundaris de cistanche tubulosa

1. Introducció

Poliquístic autosòmic recessiuMalaltia de ronyó(ARPKD) és una forma rara demalaltia renal crònica(ERC) caracteritzat per la presència deronyons quístics. La prevalença informada d'ARPKD s'accepta generalment com a ~1:20,000 a Europa [1]. L'ARPKD sol manifestar-se al principi de la vida i normalment es diagnostica en el període neonatal/perinatal o la primera infància [1–10]. No obstant això, també s'han informat individus amb ARPKD d'inici adult, destacant una quantitat significativa de variació en la presentació de la malaltia [2,8–10]. El primer any és crític per a aquells diagnosticats a principis de la vida, amb una taxa de mortalitat observada del ~ 30-40 per cent [1]. Tanmateix, per als que van sobreviure a aquest període inicial, les taxes de supervivència 1-anys i 10-anys es van estimar en un 85 i un 82 per cent, respectivament [1]. No s'ha informat cap biaix ètnic o de gènere en el desenvolupament o la progressió de l'ARPKD [1–6,8–10].

La presentació fenotípica de l'ARPKD és molt variable, amb els diagnosticats a principis de la vida que manifesten un fenotip renal més sever en comparació amb els que solen diagnosticar-se a una edat més gran. El fenotip renal inclou la formació de quists situats dins dels túbuls distals i els conductes col·lectors de la nefrona [1]. Com a conseqüència del desenvolupament del quist, els individus desenvolupen ronyons ecogènics i engrandits que contenen una diferenciació corticomedular deficient, però que conserven la forma típica del ronyó [1, 11]. A causa dels canvis renals que es produeixen a causa de l'ARPKD, sovint es descriu que el ronyó té un patró de "sal i pebre" als ultrasons [12, 13]. La funció renal empitjorarà progressivament a causa de la formació de quists macroscòpics i fibrosi intersticial i al voltant del 50 per cent dels pacients eventualment progressaran a l'etapa 5 de CKD a l'edat adulta.

beneficis de cistanche del desert

Els mecanismes subjacents a la formació de quists renals en ARPKD són poc coneguts, però s'han associat entre altres mecanismes proposats amb defectes ciliars, d'aquí la caracterització de l'ARPKD com a Ciliopatia [14-18]. Moltes malalties en les quals també es manifesten quists renals, com la nefronoftisi, la síndrome de Joubert i la síndrome de Bardet-Biedl, són causades per mutacions en gens les proteïnes dels quals es localitzen o requereixen cilis primaris per a la senyalització [15,16]. L'ARPKD és causada per mutacions en la malaltia hepàtica i renal poliquística 1 (PKHD1) o amb menys freqüència a la proteïna 1 del dit de zinc que interacciona amb DAZ (DZIP1L) [17–20]. Aquests gens codifiquen la fibrocistina (FPC) i DZIP1L respectivament, tots dos localitzats als cilis [17–19]. Les funcions de FPC no s'entenen del tot. Tanmateix, a causa de la seva localització ciliar i homologia estructural, pot actuar com a proteïna receptora ciliar, mentre que DZIP1L es localitza a la zona de transició ciliar, on juga un paper en el transport de productes gènics a l'axonema ciliar [17–19]. Igual que l'ARPKD, la malaltia poliquística del ronyó autosòmica dominant (ADPKD), una altra malaltia poliquística renal però d'herència dominant, és causada per mutacions en PKD1 i PKD2 que codifiquen les proteïnes Policistina 1 (PC1) i Policistina 2 (PC2) que formen un complex que localitza als cilis primaris [1,14–16]. PC2 és un transportador d'ions i s'ha demostrat que les interaccions entre FPC i PC2 es produeixen als cilis, on les dues proteïnes formen un complex i impulsen l'activitat del canal PC2 [14,21]. Tanmateix, es desconeix la importància exacta d'aquesta relació en la manifestació de PKD, ja que la pèrdua del domini d'unió a PC2 a FPC no va causar PKD en ratolins [14]. FPC i PC1 no semblen participar en vies genètiques similars segons els experiments de seqüenciació d'ARN realitzats en models murins [22]. Tanmateix, els ratolins i rates digènics amb mutacions tant en Pkhd1 com en Pkd1 tenen una manifestació més ràpida i severa de PKD, destacant un efecte sinèrgic entre aquests dos gens [14,22]. Tot i que la pèrdua de l'expressió de FPC no va afectar l'expressió o la localització del complex PC1/PC2, encara és possible que PC1, PC2 i FPC pertanyin a vies genètiques que interactuen, destacant-se el compartiment ciliar com un objectiu desregulat comú en models murins. amb mutacions a Pkd1 o Pkhd1 [14,22]. S'informa que la pèrdua de DZIP1L inhibeix la localització de PC1 i PC2 a l'axonema ciliar [17]. Al seu torn, això dóna lloc a l'acumulació de PC1 i PC2 a la zona de transició/cos basal ciliar [17]. Curiosament, no s'ha detectat cap interacció entre els dos gens ARPKD PKHD1 i DZIP1L [17]. Així, tot i que l'ARPKD mostra similituds amb l'ADPKD, amb vies ciliars desregulades, proliferació, apoptosi i secreció de líquids observades en ambdues, tenen característiques histopatològiques i característiques cel·lulars diferents [1,14–16]. Un exemple d'aquestes diferències és la senyalització no canònica desregulada Wnt/Planar Cell Polarity (PCP), informada a ARPKD [23] però no a ADPKD, cosa que suggereix que, tot i que les Policistines, FPC i DZIP1L poden interactuar i tenir funcions relacionades amb els cilis, aquests les funcions no necessàriament convergeixen.

Eldany renalque pot sorgir de l'ARPKD no és l'únic símptoma de la malaltia, amb una indicació extrarenal d'hipertensió i defectes hepàtics, tot i que aquests últims poden no sempre donar lloc a símptomes clínics evidents [1,8,11,24]. Els individus amb una presentació neonatal d'ARPKD poden presentar oligohidramnios, que pot donar lloc a la manifestació de la síndrome de Potter [1]. La síndrome de Potter s'associa amb hipoplàsia pulmonar, trets facials característics i defectes de columna, extremitats i peus [1]. La mort per malestar pulmonar també pot sorgir durant el període neonatal [1, 24]. El fenotip hepàtic es forma a causa de malformacions de la placa ductal al principi del desenvolupament i dóna lloc a l'aparició posterior de fibrosi hepàtica congènita [1,8,24]. Diverses comorbiditats potencialment letals s'associen amb la presentació del fetge i inclouen el portalhipertensió, sagnat per varices, variacions esofàgiques, colangitis i hiperesplenisme [1,8,24].

Beneficis per a la salut de cistanche: tractament de malalties renals cròniques

2. PKHD1 i DZIP1L- els dos gens clau en ARPKD

PKHD1 és un gen situat dins del cromosoma 6p12 i consta d'un total d'exons 86 [19,20,25]. El gen tradueix diverses isoformes de proteïnes de mida variable, els rols funcionals de les quals no s'entenen del tot [26–28]. El marc de lectura obert més llarg de PKHD1 té 67 exons i codifica la proteïna FPC [18, 19]. Sembla que l'expressió de PKHD1 no només és específica del teixit sinó també del tipus de cèl·lula, s'observa amb més freqüència a les cèl·lules ductals del ronyó (conducte col·lector), fetge (conducte biliar) i pàncrees (illots pancreàtics) i els seus precursors. durant el desenvolupament [18,27–29]. La FPC també pot tenir un paper essencial en el desenvolupament d'altres òrgans, com el pulmó [26,28]. Les isoformes de FPC s'expressen en diversos compartiments subcel·lulars, inclosos els cilis primaris, la membrana plasmàtica, el citoplasma, el reticle endoplasmàtic i el Golgi [18,27,29–31].

FPC és una proteïna llarga de 4074 aminoàcids, que consta de dos components bàsics [19, 20] (Fig. 1). El primer component bàsic de FPC és un gran domini extracel·lular que abasta la regió N-terminal i conté múltiples dominis d'interès, com ara IPT, G8 i Parallel Beta Helices [18,19,32]. El segon component bàsic és un domini C-terminal intracel·lular molt més curt amb una seqüència de localització de cilis, que pot impulsar interaccions proteïnes-proteïnes internes com la que té PC2 i es pot alliberar amb un propòsit actualment desconegut després d'una escissió proteolítica semblant a Notch. 21,30,33–35]. Actualment es desconeix la funció exacta de la proteïna. Tanmateix, a causa de la seva forma i localització, es planteja la hipòtesi que juga el paper d'una proteïna receptora i pot estar implicada en el control de la formació, proliferació, apoptosi, adhesió i senyalització de cèl·lules ductals [18–21,23,30,33,35–. 37].

La manifestació d'ARPKD causada per mutacions en PKHD1 és molt variable, però normalment s'associa amb malalties renals i hepàtiques. La gravetat deronyómalaltiasovint està relacionada amb l'edat de mort/diagnòstic, sent la mort perinatal la presentació de la malaltia més greu [3–6,8–10,38–42]. Actualment no es coneix cap relació entre la presentació de greusronyómalaltiai malaltia hepàtica greu [8]. La majoria de les persones que manifesten una malaltia renal greu, assumint la supervivència perinatal, també desenvoluparan un fenotip hepàtic greu [8]. No obstant això, combinacions de greusronyómalaltiaamb malaltia hepàtica lleu, malaltia renal lleu amb malaltia hepàtica greu i malaltia hepàtica i renal lleu [8]. El que origina aquesta variació no s'entén del tot. No obstant això, s'ha identificat una tendència entre la gravetat de la malaltia (desaparició perinatal vs supervivència perinatal) i el tipus de mutacions portades per un individu [3–6,8,9,38,41]. La presència de dues mutacions truncants s'associa amb el fenotip més greu. En canvi, la presència de dues mutacions missense o una mutació missense heretada al costat d'un truncament es va associar generalment amb un fenotip menys greu [3–6,8,9,38,41]. Algunes mutacions sense sentit s'han relacionat amb un fenotip predominantment greu, però no hi ha una associació concreta entre la ubicació d'una mutació dins de PKHD1 i la gravetat de la malaltia [3–6,8,38,42]. Tampoc hi ha una associació definitiva entre el tipus de mutació i si un individu tindrà un fenotip hepàtic dominant [5].

En ARPKD, la majoria de les mutacions es troben disperses per la regió extracel·lular de FPC sense agrupar-se dins de regions específiques de FPC relacionades amb un fenotip específic [3–8,40]. Determinar una relació entre les mutacions d'un individu i la seva presentació de la malaltia es complica per la baixa freqüència de la majoria de les mutacions i la naturalesa recessiva de l'herència [3,4,6,8]. Això es veu encara més impedit per la naturalesa complexa de l'expressió PKHD1, la nostra manca de comprensió de l'estructura/funcions de proteïnes de FPC i la variabilitat intrafamiliar [3–5,7,8,26]. Algunes mutacions tenen una aparició més alta a la població, algunes de les quals s'atribueixen a efectes fundadors [2–7,9,10,38,41–43]. La mutació T36M té l'ocurrència més alta coneguda, que representa aproximadament el 20 per cent de tots els casos d'ARPKD i normalment s'associa amb un fenotip greu [3,5,6,38,40,41,44,45]. El primer algorisme de cribratge d'exons va ser suggerit per Bergmann i els seus col·legues [45] i van trobar que en examinar els seus 9 fragments d'exons principals, podien detectar el 50 per cent de totes les mutacions dins de la seva cohort. La seva eficiència de detecció es podria ampliar fins a un 80 per cent estimat en cobrir els seus 27 exons principals [45]. Un fet comú en molts d'aquests perfils d'exons és la presència dels tres exons més grans (exons 32, 58 i 61), així com l'exó 3, on es produeix la mutació T36M [9,10,39,44,45]. S'han vist resultats similars en altres publicacions, però amb freqüències d'exons variables i percentatges de cobertura i poden suggerir una diferència en la distribució de mutacions per població, tal com es veu a les cohorts espanyola, holandesa, italiana i omaniana [9,10,39,44].

Beneficis per a la salut de cistanche tubolosa: millora la funció renal

A més, tot i que fins ara no hi ha cap punt d'accés FPC conegut associat al resultat de la malaltia, alguns estudis han intentat identificar patrons entre la posició de les mutacions a PKHD1 i la gravetat de la malaltia [3,6,43,46]. S'ha suggerit que les mutacions dins de la regió de 700-2000 aminoàcids a FPC causen un fenotip renal més lleu en comparació amb les mutacions en altres regions de FPC [6,46]. A més, els individus amb mutacions al voltant dels aminoàcids FPC 2600–4074 poden desenvolupar un fenotip hepàtic més destacat [43,46]. Tanmateix, actualment calen investigacions addicionals per confirmar aquestes relacions. Actualment es desconeix l'ocurrència real de mutacions que finalitzen la cadena versus mutacions de missense, amb una àmplia gamma de variabilitat registrada entre estudis [3,4,6–8,38,41]. Els estudis amb pacients renals més greus tenen una proporció més significativa de mutacions que acaben la cadena [4,7,8]. Malgrat les millores en el diagnòstic genètic dels pacients amb ARPKD, no es poden identificar totes les mutacions. Alguns pacients amb ARPKD poden tenir mutacions dins de regions intròniques, llocs d'empalmament o regions reguladores [5,10,39-42,47]. Alguns individus poden tenir canvis a gran escala en l'estructura de PKHD1, de manera que les tècniques de seqüenciació estàndard no els detecten [9,10,39]. El tema es complica encara més per fenocòpies ARPKD, mutacions en altres gens modificadors o diagnòstics erronis.

Les mutacions en DZIP1L només s'han identificat en un nombre reduït d'individus amb ARPKD moderada [17]. Tot i que la manifestació renal associada a mutacions en DZIP1L està millor caracteritzada, la nostra comprensió de l'efecte de les mutacions de DZIP1L i la seva capacitat per provocar un fenotip hepàtic no és tan clara. Els ratolins que porten mutacions a Dzip1l mostren malformacions de la placa ductal però no tenen defectes hepàtics més greus [17]. S'ha proposat que l'absència d'aquests defectes és el resultat de la desaparició primerenca dels ratolins [17]. A més, només una petita cohort de pacients amb ARPKD té mutacions en DZIP1L i de la cohort estudiada a [17], només un pacient havia informat de defectes hepàtics en el moment de l'estudi.

3. Fenocòpies, gens modificadors i el complex paisatge dels mecanismes de la malaltia

Així doncs, es fa evident a partir de l'anterior que està sorgint un paisatge complex a l'ARPKD. Les fenocòpies d'ARPKD s'han identificat en diversos sistemes model, els més destacats dels quals estan associats amb ADPKD d'inici precoç [48–50]. Tanmateix, l'ADPKD no és l'única instància que s'ha informat de fenocòpia d'ARPKD, amb nefronoftisi, HNF-1 i més recentment CYS [48,49,51]. A més, és possible que les mutacions en PKHD1 fenocopiin altres ciliopaties, sobretot, s'han informat mutacions de PKHD1 en pacients amb ADPKD que no tenen mutacions en PKD1 i PKD2, cosa que suggereix una relació complexa entre els diferents gens, mutacions que donen lloc a Ciliopaties [52]. ,53].

El paper dels modificadors genètics també ha sorgit recentment, amb el treball del nostre laboratori que identifica ATMIN com un modificador potencial de l'ARPKD [23]. Admin és una proteïna de resposta al dany de l'ADN que també pot actuar com a factor de transcripció [54]. S'ha demostrat que l'ATM regula l'expressió de DYNLL1 mitjançant un bucle de retroalimentació negativa on ATMIN s'uneix directament a la regió promotora de DYNLL1 i quan DYNLL1 arriba a un llindar establert, la unió de DYNLL1 directament a ATMIN inhibeix la capacitat d'ATMIN d'unir-se al promotor de DYNLL1 [55]. –57]. S'ha demostrat que la relació ATMIN DYNLL1 és important per al desenvolupament dels teixits i pot tenir un paper en la formació de cilis [58]. També s'ha demostrat que l'administrador és important per al desenvolupament del ronyó del ratolí modulant la senyalització Wnt [59]. La modulació de l'administració va afectar a Pkhd1 i va afectar la proliferació i l'adhesió cel·lular, donant lloc a una senyalització no canònica defectuosa de Wnt/Planar Cell Polarity (PCP) a ARPKD [23]. Els mecanismes de la interacció Admin-Pkhd1 poden implicar interaccions genètiques o altres interaccions de proteïnes intermèdies o processos de regulació transcripcional/translacional, ja que Admin no s'uneix directament a l'extrem C-terminal de la fibrocistina [23]. El ratolí AtminGpg6, que fenocopia ARPKD mostrant un fenotip de ronyó, fetge i pulmó podria resultar una eina útil per entendre millor els mecanismes de la malaltia i el paper dels modificadors genètics en l'ARPKD [23,58,59]. Cal tenir en compte que en models animals, el fons genètic també sembla afectar la gravetat de la malaltia renal quística [60], dificultant així la interpretació dels resultats. HNF-1 és un altre gen modificador candidat a l'ARPKD que pot causar diabetis d'inici precoç dels joves (MODY5) i desenvolupament de quists renals congènits i pot fenocopiar ARPKD [48,49]. A més, els ratolins transgènics amb mutacions en Hnf1 desenvolupen quists renals i s'ha demostrat que Hnf1 regula transcripcionalment Pkhd1 [61,62]. La pèrdua de Hnf1 o el seu C-terminal dóna lloc a una regulació a la baixa de Pkhd1 en ratolins transgènics, posant de manifest les similituds en les vies moleculars de formació de quists renals en les dues malalties [61,62].

A més, s'han identificat diverses vies de senyalització que estan mal regulades en ARPKD i aquestes s'han revisat excel·lentment a [14,23,63]. El nostre propi treball ha descobert un paper emergent per a la senyalització Wnt/PCP no canònica en ARPKD [23]. Es va observar un augment significatiu de l'expressió WNT5A, VANGL2 i SCRIBBLE als ronyons d'ARPKD en comparació amb els controls sans coincidents amb l'edat, que juntament amb un augment sorprenent de la E-cadherina, apunten a un paper important de la senyalització Wnt no canònica en ARPKD. Actualment s'està duent a terme treballs addicionals per disseccionar acuradament aquestes funcions i determinar la jerarquia dels esdeveniments.

Cistanche testosterona: tractar la malaltia renal

4. Conclusió

Com que l'ARPKD és una malaltia rara amb mecanismes causatius complexos i diversos i una incidència de la malaltia que és variable entre les poblacions, és important que es realitzin estudis longitudinals ben dissenyats i controlats adequadament, per poder disseccionar completament els mecanismes de la malaltia i impactar en el diagnòstic. pronòstic i tractament. Els models animals ARPKD poden ajudar significativament en aquesta direcció tot i que, de moment, no hi ha un model animal que recapituli completament ARPKD, el que significa que aquests models són inestimables per informar els mecanismes de la malaltia, la seva aplicació s'ha de provar en estudis humans. Tot i que es creu que no hi ha un biaix significatiu de gènere o ètnia en l'ARPKD, cal dur a terme estudis amb un gran nombre i diversitat de participants perquè aquesta pregunta tingui una resposta exhaustiva. La creixent aparició de registres nacionals i internacionals de malalties rares podria ajudar a superar aquesta bretxa en la recollida de dades i també podria ajudar en el disseny d'estudis longitudinals que informen el pronòstic de l'ARPKD i ajudin amb enfocaments de medicina personalitzat. Les dades recollides per a registres i biobancs han de ser, no obstant això, homogènies i uniformement útils perquè s'adhereixin a estàndards que permetin posteriorment compartir dades i la possible fusió d'aquestes bases de dades. S'ha de posar un gran èmfasi en les xarxes de col·laboració dins i entre països i continents, per tal de poder combinar totes les dades sobre ARPKD i aconseguir el poder en nombre que requereix una malaltia tan rara. La transferència de coneixement d'altres malalties rares similars, com la nefronoftisi, podria facilitar una millor comprensió dels mecanismes de la malaltia i minimitzar el diagnòstic errònia. També s'ha de donar prioritat als predictors de la progressió de la malaltia i la identificació de nous biomarcadors que podrien informar no només la progressió de l'ARPKD sinó també el tractament. Hi ha molts reptes associats a treballar en una malaltia rara, no obstant això, s'ha aconseguit un bon punt de partida en ARPKD i amb l'acció col·lectiva, es poden veure avenços en el diagnòstic, el pronòstic i el tractament de l'ARPKD.

Declaració d'interès competitiu

Taylor Richards informa que el suport financer va ser proporcionat per l'entitat benèfica PKD UK. Paraskevi Goggolidou informa que el suport financer va ser proporcionat per PKD Charity UK. Paraskevi Goggolidou informa que el suport financer va ser proporcionat per l'Institut de Ciència Biomèdica.

Agraïments

PG i TR estan finançats per l'organització benèfica PKD UK (referència de la subvenció: S). PG ha rebut finançament de l'Institut de Ciència Biomèdica.

De: 'La genètica de la malaltia renal poliquística autosòmica recessiva' deParaskevi Goggolidou *, Taylor Richards

---BBA - Base molecular de la malaltia 1868 (2022) 166348