Els factors de creixement: biomarcadors potencials i objectius terapèutics en malalties renals

Paraules clau Factors de creixement ·Malaltia renal crònica· Lesió renal aguda · Assaigs clínics

Antecedents abstractes:Malalties renalssón un problema de salut prevalent a tot el món. Encara que s'ha fet un avenç substancial en la comprensió de la fisiopatologia demalaltia de ronyó, actualment no hi ha un tractament clínic satisfactori disponible per prevenir o tractar la malaltia renal. Per tant, estratègies per establir un diagnòstic precoç,identificar les molècules clau, idesenvolupar noves terapèutiquesintervencions per frenar la progressió demalalties renalsi reduir-nees fomenten les complicacions. 

Resum: Els factors de creixement tenen un paper crucial en el desenvolupament de les malalties renals. Els nivells alterats de factors de creixement solen detectar-se en la circulació i l'orina en el curs de la malaltia. Un nombre creixent d'estudis ha suggerit que els factors de creixement, els receptors i els reguladors relacionats són biomarcadors prometedors per al diagnòstic i/o pronòstic i dianes terapèutiques potencials per al tractament de malalties renals. En aquesta revisió, resumim els avenços recents en les aplicacions potencials dels factors de creixement per a biomarcadors diagnòstics i dianes terapèutiques en malalties renals i destaquem les seves actuacions en assaigs clínics.

Missatges clau: la majoria de les estratègies diagnòstiques i terapèutiques dirigides als factors de creixement encara estan lluny de la implementació clínica. S'espera que una millor comprensió de la fisiopatologia regulada pel factor de creixement i el progrés dels nous enfocaments d'intervenció facilitin la traducció clínica del diagnòstic i la teràpia basats en el factor de creixement de les malalties renals.

FEU CLIC AQUÍ PER OBTENIR CISTANCHE DE MÀXIMA QUALITAT PER A LA SALUT DEL RENON

Introducció

Les malalties renals, com ara la lesió renal aguda (IRA) i la malaltia renal crònica (ERC), s'han convertit en una preocupació de salut pública global associada a una elevada morbiditat, mortalitat i costos sanitaris. L'IRA es defineix per un augment ràpid de la creatinina sèrica, una disminució de la producció d'orina o ambdues coses. La lesió per isquèmia/reperfusió renal (IRI), les infeccions, el xoc, la sèpsia i els fàrmacs són els principals factors de risc per al desenvolupament d'IRA i posterior ERC. Tot i que s'han fet avenços substancials en la comprensió de la fisiopatologia de la malaltia renal, els mecanismes moleculars que contribueixen a la lesió renal encara no estan clars. Mentrestant, actualment, no hi ha un tractament clínic satisfactori disponible per prevenir o tractar la malaltia renal a causa de la poca eficàcia terapèutica i els efectes secundaris sistèmics. Per tant, es fomenten estratègies per establir un diagnòstic precoç, identificar les molècules clau i desenvolupar noves intervencions terapèutiques per frenar la progressió de les malalties renals i reduir-ne les complicacions.

Els factors de creixement són un subconjunt de citocines que estimulen el creixement de teixits específics [1]. Els factors de creixement secretats s'uneixen a receptors específics del factor de creixement de la superfície cel·lular per estimular, o en alguns casos, inhibir els processos de proliferació i diferenciació cel·lular, i tenen un paper important en les respostes inflamatòries i la reparació dels teixits. Els factors de creixement no només participen en la progressió de les malalties, sinó que també s'utilitzen per al tractament de malalties com els factors de creixement hematopoètics (HGF) i l'eritropoietina s'ha utilitzat per a l'anèmia [2].

El paper dels factors de creixement produïts pels ronyons s'ha investigat àmpliament en el manteniment de les funcions fisiològiques del ronyó i en la patogènesi de les malalties renals (Fig. 1). El potencial dels factors de creixement, receptors i reguladors relacionats com a marcadors diagnòstics i dianes terapèutiques de les malalties renals ha cridat una gran atenció durant dècades i encara està en curs [3]. Per tant, la revisió actual se centra principalment a resumir les troballes recents dels factors de creixement produïts per ronyons pel seu potencial d'aplicació com a biomarcadors per predir malalties renals i avaluar la teràpia o el diagnòstic actual dirigit al factor de creixement en assaigs clínics.

Superfamília Transforming Growth Factor Beta (TGF-).

La superfamília del factor de creixement transformant beta (TGF-) consta de més de 30 membres, incloent TGF-, proteïnes morfogenètiques òssies (BMP), factors de creixement i diferenciació (GDF), activines (ACTs), inhibines (INHs), factors neurotròfics derivats de la glia. (GDNFs), substància inhibidora de Müller (MIS), factor de determinació esquerra-dreta (Lefty) i factor de diferenciació de creixement nodal (Nodal). Tot i que el TGF- és àmpliament acceptat com a mediador clau de la fibrosi renal, els estudis clínics d'anticossos anti-TGF-fresolimumab i LY2382770 en la glomerulosclerosi focal segmentària (FSGS) i la malaltia renal diabètica (DKD) han fracassat en els assaigs de fase 2 a causa de la manca de efecte beneficiós sobre el dany renal [4, 5]. A més de les accions profibròtiques, el TGF- també té múltiples funcions fisiològiques com la proliferació cel·lular, l'apoptosi, la diferenciació, l'autofàgia i les respostes immunes [6]. El fracàs dels estudis clínics del bloqueig del TGF pot relacionar-se amb els possibles efectes adversos, com ara l'autoimmunitat, la hiperinflamació i l'augment de la tumorigènesi [7]. En aquesta revisió, resumim els avenços recents que destaquen el paper d'altres membres de la superfamília TGF- en les malalties renals.

Proteïnes morfogenètiques òssies Les proteïnes morfogenètiques òssies (BMP), membres de la superfamília TGF, juguen un paper essencial en múltiples etapes clau del desenvolupament embrionari i després del naixement en la fisiopatologia de diverses malalties, incloses diverses malalties renals. Entre les BMP, la BMP7 es considera un potent antagonista del TGF- 1 i el membre més destacat implicat en el desenvolupament i la malaltia renal. BMP7 ha cridat molta atenció pel seu paper protector en AKI i CKD [3, 8]. La BMP7 renal es redueix en diferents condicions patològiques com ara IRI renal, fibrosi tubulointersticial, DKD i nefrosclerosi hipertensiva i augmenta de nou durant la fase regenerativa [9, 10]. És important destacar que les dades de les cohorts d'assaig ADVANCE (Action in Diabetes and Vascular Disease: Preterax and Diamicron Modified Release Controlled Evaluation) han demostrat l'associació negativa de BMP7 circulant amb el resultat renal en pacients amb diabetis tipus 2 (T2D) i han identificat BMP7 com a biomarcador útil perpredicció de la malaltia renal progressiva [11].

Els efectes beneficiosos de BMP7 amalalties renalshan estat àmpliament estudiats. L'administració de la sobreexpressió recombinant o transgènica de BMP7 millora la lesió renal en AKI, lesions obstructives i diabètiques i la nefritis lúpica en models animals mitjançant la supressió de la inflamació, l'apoptosi, la transició epitelial-mesenquimal i la inversió de la fibrosi [3, 10, 12]. Actualment, s'han desenvolupat agonistes basats en pèptids per a la senyalització de BMP7 [12]. THR-123 i THR{-184, produïts per Thrasos Therapeutics, són agonistes del receptor de la cinasa semblant a l'activina-3 (ALK3), el principal receptor BMP7 de les cèl·lules epitelials tubulars (TEC) [12] . La THR-184 s'ha provat en un assaig clínic de fase 2 per a la prevenció de l'IRA associada a la cirurgia cardíaca (Fig. 2) [13, 14]. Tot i que Thrasos Therapeutics va afirmar que hi va haver una reducció de l'extensió de l'IRA en els 7 dies posteriors a la cirurgia en pacients amb ERC tractats amb la dosi més alta de THR-184 [15], els resultats d'aquest assaig van mostrar que THR{{ 25}} amb un rang de dosis no va poder reduir la incidència, la gravetat o la durada de l'IRA després de la cirurgia cardíaca en pacients d'alt risc [16].

Factors de diferenciació del creixement

Factors de diferenciació del creixement(GDF) són una subfamília de factors de creixement pertanyents a la superfamília TGF-. Entre ells, GDF15 s'associa a múltiples malalties, com ara càncer, malalties cardiovasculars, malalties metabòliques i malalties renals [17]. En estudis preclínics de lesió renal, l'expressió de GDF15 renal augmenta i sembla que té un paper protector [18]. Els ratolins diabètics amb deficiència de GDF15- mostren glicosúria, poliúria, fibrosi més greu i un dany tubular substancialment més elevat, però no hi ha diferències en la lesió glomerular [19]. En el model de ratolins d'obstrucció ureteral unilateral (UUO), el tractament recombinant GDF15 té un paper beneficiós reduint la fibrosi renal i l'activació dels fibroblasts [20]. A més, la deficiència de GDF15 agreuja la lesió tubular aguda i millora les respostes inflamatòries en ratolins amb IRI renal [21]. Un estudi recent dóna suport que GDF15 s'indueix de manera compensatòria durant l'AKI i la CKD, cosa que és insuficient per prevenir completament la lesió renal, però els increments addicionals de GDF15 són nefroprotectors [22].

En estudis clínics, els nivells de GDF15 sèric es correlacionen positivament amb el risc d'IRA en pacients sotmesos a cirurgia de bypass cardíac o intervencions coronàries percutània [18]. En un estudi prospectiu de casos i controls, el GDF15 s'identifica com un marcador clínicament valuós per predir la transició a l'etapa d'albumínúria tant en pacients amb DT2 com amb hipertensió no diabètica [23]. En una anàlisi de regressió múltiple de pacients T2D amb DKD, GDF15 és un predictor independent d'esdeveniments renals, però no d'esdeveniments cardiovasculars [24]. En pacients amb diabetis tipus 1 amb DKD, un GDF15 plasmàtic més elevat és un predictor de mortalitat cardiovascular i per totes les causes i s'associa amb un ràpid descens de la funció renal [25]. A més, els nivells urinaris de GDF15 en pacients amb ERC o T2D ambDisminució de la taxa de filtració glomerular(GFR) s'incrementen i s'associen amb lesions tubulars renals i mortalitat [18, 26]. En conjunt, aquestes troballes indiquen que GDF15 pot ser un candidat potencial per al tractament de malalties renals.

Inhibines i activines

Les inhibiines i les activines es van identificar originalment a partir de la seva capacitat d'inhibir i estimular l'hormona estimulant del fol·licle pituïtari (FSH), respectivament. Les inhibines són heterodímers formats per una subunitat i una subunitat A (A, inhibina A) o una subunitat B (B, inhibina B), mentre que les activines són homo- o heterodímers de les subunitats A i B (AA, activina A; BB). , activina B; i AB, activina AB). Entre les inhibines i les activines, s'ha informat que les activines A i B estan implicades en el mecanisme fisiopatològic de diverses malalties renals [27].

L'activina A es secreta i inicia vies de senyalització relacionades unint-se a un receptor de tipus 2, ActRIIA o Ac tRIIB [28]. L'activina A afecta les cèl·lules renals, com els fibroblasts intersticials renals, i les cèl·lules tubulars i mesangials i promou la fibrosi directament o mitjançant la mediació de les respostes de TGF- 1 [29, 30]. L'expressió de l'activina renal A està regulada a les cèl·lules tubulars corticals i medul·lars, o fibroblasts intersticials en el model UUO de rata [29, 31]. En rates amb glomerulonefritis anti-Thy1, la sobreexpressió d'activina A està relacionada amb la fibrosi [32]. També s'observa un augment de l'activina A circulant i renal, en particular ratolins knockout ldlr de nefrectomia 5/6 alimentats amb una dieta rica en greixos i ratolins Alport (deficients en Col4a5) [33, 34]. Tant l'activina A localitzada en cèl·lules epitelials tubulars com en cèl·lules glomerulars estan regulades en ratolins diabètics i humans amb DKD [30, 35, 36]. Curiosament, l'expressió de la follistatina, un regulador negatiu endògen de les activines, està regulada a la baixa al ronyó en condicions de diabetis [36].

Recentment, s'ha identificat que l'activina B té un paper important en la patogènesi de la CKD [37]. Es troba que l'activina B s'indueix principalment en TEC de diversos models de ratolí de fibrosi renal, inclosos UUO, IRI renal i DKD, que es confirma encara més al ronyó de pacients amb ERC. L'estudi del mecanisme indica que la inducció de l'activina B en els TEC de lesions està mediada pel factor transcripcional Sox9. Posteriorment, l'activina B derivada de TEC contribueix a la fibrosi renal activant els fibroblasts intersticials mitjançant la senyalització d'activina B / Smad [37].

Factors de creixement epidèrmic

Els estudis preclínics han demostrat que elreceptor del factor de creixement epidèrmic(EGFR) és un objectiu terapèutic potencial per a les malalties renals. La supressió d'EGFR als túbuls proximals perjudica la regeneració de TEC en ratolins sotmesos a IRI renal [38]. Els lligands més destacats de l'EGFR són el factor de creixement epidèrmic (EGF), el factor de creixement semblant a l'EGF que s'uneix a l'heparina (HB-EGF) i el TGF-. Entre ells, l'EGF és el més estudiat i té la més alta afinitat per l'EGFR. L'EGF s'expressa molt en els ronyons adults i actua com una proteïna pro-proliferativa que media la diferenciació, reparació i regeneració de cèl·lules tubulars del ronyó [39]. Es troba una disminució de l'EGF urinari en pacients amb una varietat de malalties renals, com ara AKI, DKD, nefropatia IgA i obstrucció de la unió ureteropelvica [40]. Segons estudis recents, l'EGF urinari més baix i la proteïna quimioatraient monòcits urinaris superiors-1 (MCP-1) s'associen ambfibrosi intersticialiatròfia tubular[39, 41]. Tant l'EGF urinari més baix com el MCP més alt-1 s'associen significativament amb una major progressió de la DKD [42, 43], i una proporció EGF/MCP-1 més baixa prediu la disminució de la funció renal en diverses malalties glomerulars [41, 44]. ]. A més, l'EGF urinari i la MCP-1 s'associen de manera independent amb els resultats de la CKD després de la cirurgia cardíaca [45]. És important destacar que l'EGF urinari més baix s'associa amb un augment del risc de pèrdua ràpida de GFR i incident d'ERC a la població general [46]. En conjunt, l'EGF urinari pot servir com a biomarcador àmpliament aplicable que representa el component tubular del sistema actual d'avaluació del risc clínic centrat en els glomèruls [46].

Servei de suport de Wecistanche: el major exportador de cistanche a la Xina:

Correu electrònic:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/Tel:+86 15292862950

Botiga:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop