El microbioma intestinal a la malaltia d'Alzheimer: què sabem i què ens queda per explorar

Abstract

La malaltia d'Alzheimer (MA), la causa més freqüent de demència, provoca una disminució sostinguda de la cognició. Actualment hi ha poques teràpies efectives que modifiquen la malaltia per a la MA, però la informació sobre els mecanismes que medien l'aparició i la progressió de la malaltia poden conduir a estratègies terapèutiques noves i efectives. Els oligòmers i plaques beta amiloides, els agregats de tau i la neuroinflamació tenen un paper crític en la neurodegeneració i afecten la progressió clínica de l'AD. Els moduladors aigües amunt d'aquestes característiques patològiques no s'han aclarit completament, però les evidències recents indiquen que el microbioma intestinal (GMB) pot tenir una influència en aquestes característiques i, per tant, pot influir en la progressió de l'AD en pacients humans. En aquesta revisió, resumim estudis que han identificat alteracions en el GMB que es correlacionen amb la fisiopatologia en pacients amb AD i models de ratolí amb AD. A més, discutim les troballes amb manipulacions de GMB en models d'AD i potencials terapèutiques dirigides a GMB per a la MA. Finalment, parlem de la dieta, el son i l'exercici com a modificadors potencials de la relació entre GMB i AD i concloem amb indicacions i recomanacions futures per a estudis posteriors sobre aquest tema.

Cistanche vivent del desert-Malaltia d'Alzheimer

Paraules clau

Microbioma intestinal, Amiloide, Tau, Neuroinflamació, Immunitat perifèrica, Humà, Ratolí, Terapèutica, Dieta, Son, Exercici

Fons

La malaltia d'Alzheimer (MA) és un trastorn neurodegeneratiu que és la causa més freqüent de demència i actualment té poques teràpies que modifiquin la malaltia clínicament eficaços [1]. Per desenvolupar teràpies modificadores de la malaltia, és imprescindible entendre millor els mecanismes d'inici i progressió de la malaltia. Els distintius patològics de la MA inclouen plaques senils compostes de pèptids beta amiloide (A), embolics neurofibril·lars compostos per formes hiperfosforilades de la proteïna tau associada als microtúbuls i neuroinflamació que condueix a la neurodegeneració [1]. La neuroinflamació s'ha relacionat amb el desenvolupament i la progressió d'aquestes patologies de la malaltia. El microbioma intestinal (GMB) està format per bilions de bacteris, arquees, protozous, virus i fongs i s'ha demostrat que pot regular la neuroinflamació en una varietat de condicions neurològiques, inclosa l'esclerosi múltiple [2], la malaltia de Parkinson [3, 4] , i AD [5–8].

La regulació de la neuroinflamació mediada per GMB pot passar per mecanismes directes o indirectes (Fig. 1). Els canvis en el GMB poden alterar els metabòlits derivats de microbis i la immunitat perifèrica, la qual cosa podria alterar potencialment la resposta immune del SNC en el context de la malaltia neurològica (Fig. 1) [9]. Tot i que estudis recents suggereixen que els pacients amb MA tenen un GMB alterat en comparació amb els que no tenen MA [10, 11], i les manipulacions del GMB en models de ratolí d'AD poden alterar la patologia i la neuroinflamació [5–8, 12–14], els mecanismes precisos per que el GMB influeix AD encara està per dilucidar. En aquesta revisió, resumim estudis en pacients amb MA i models de ratolí d'amiloïdosi A que impliquen el GMB en la patogènesi de la MA (Fig. 1). A més, destaquem els possibles mediadors de la relació entre el GMB i l'AD que necessiten més estudis. També parlem d'estratègies terapèutiques mediades per microbioma per a la MA que poden modificar la progressió de la malaltia. Finalment, parlem del futur de la investigació del GMB en el camp de l'AD i les eines importants que es necessitaran per avançar cap a l'objectiu d'aclarir els papers del GMB en l'AD.

Beneficis de cistanche tubulosa-Contra la malaltia d'Alzheimer

Evidència humana d'alteracions de GMB en AD

Dos estudis inicials el 2017 van demostrar que les persones amb amiloide/pacients amb AD tenen una composició GMB alterada en comparació amb les persones sense amiloide/AD. Cattaneo i els seus col·legues (N=83 total, 40 amiloides positius amb deteriorament cognitiu, 33 amiloides negatius amb deteriorament cognitiu, 10 amiloides negatius sense deteriorament cognitiu) van mesurar els nivells plasmàtics d'ARN que codifiquen citocines seleccionades i l'abundància de femta de tàxons GMB particulars (Escherichia). /Shigella, Pseudomonas aeruginosa, Eubacterium rectale, Eubacterium hallii, Faecalibacterium prausnitzii, Bacteroides fragilis) mitjançant enfocaments qPCR (Taula 1) [10]. Aquestes investigacions van revelar un augment de l'ARNm que codifica les citocines proinflamatòries IL6, CXCL2, NLRP3 i IL1 i una disminució de l'ARNm que codifica la citocina antiinflamatòria IL-10 en pacients positius amb amiloide en comparació amb individus negatius amb amiloide. Es va observar una correlació positiva entre les citocines proinflamatòries i Escherichia/Shigella (que s'havia associat prèviament amb un tàxon proinflamatori) i una correlació negativa amb Eubacterium rectale (que s'havia associat prèviament amb un tàxon antiinflamatori). A més, Vogt i els seus col·legues (N=50 total, 25 AD, 25 controls sans), van realitzar una seqüenciació imparcial d'amplicó d'ARN ribosòmic de 16 s sobre ADN aïllat de matèria fecal de pacients amb AD amb demència i subjectes de control d'edat i sexe sans. (HC) (Taula 1) [11]. Aquí, es va observar una disminució de la diversitat bacteriana GMB en pacients amb AD, així com una disminució de Firmicutes i Bifidobacterium i un augment dels nivells de Bacteroidetes en comparació amb HC. Des d'aquests estudis inicials, altres dos estudis de grups a la Xina també van trobar alteracions en la composició de GMB entre pacients amb AD i HC [15, 16]. Zhuang et al. (N=86, 43 AD, 43 controls sans) van trobar una disminució de Bacteroidetes i un augment d'Actinobacteria en pacients amb AD en comparació amb HC (taula 1) [15]. Liu et al. (N=97 total, 33 AD, 32 MCI, 32 controls sans) van trobar una reducció de Firmicutes i un augment de Proteobacteris en pacients amb AD en comparació amb els controls (taula 1) [16]. En conjunt, els resultats d'aquests estudis suggereixen que la composició de GMB està alterada en pacients amb AD i que els canvis de GMB poden tenir una influència en la progressió de l'AD. Tanmateix, aquests estudis són totalment correlatius i es necessitaran els resultats dels assaigs clínics terapèutics mediats pel microbioma humà per avaluar si les alteracions del GMB influeixen directament en la patogènesi de l'AD. A més, sembla que hi ha poc consens entre els phyla bacterians particulars que estan alterats en pacients amb AD en aquests estudis. A més, els pacients i controls dels estudis publicats són força petits (<50 participants/group) and several confounding factors might influence patient GMB composition including geographical location, diet, and environmental exposures. To resolve these confounding issues, we propose that it will be critical to carry out a large, international study that assesses GMB composition between age and sex-matched AD patients (preferably divided by MCI/AD stage) and HCs. It will also be important that stool collection protocols are standardized, and stool consistency is accounted for as this can alter GMB composition results [17].

Evidència d'alteracions de GMB en models de ratolí AD i efectes de les manipulacions de GMB sobre la patologia

Canvis en AD mouse GMB

D'acord amb les alteracions de la composició de GMB observades en pacients amb AD, també s'han observat diferències en el GMB en models de ratolí AD, inclosos 5XFAD [18, 19], APPSwe/PSEN1dE9 (APP/PS1) [20–23] i APPSwe/PSEN1L166P. (APPPS1-21) [14] models comparats amb ratolins de tipus salvatge (taula 2). Brandscheid et al. (2017) van informar d'un augment de Firmicutes i una disminució de Bacteroidetes phyla a les 9 setmanes en ratolins 5XFAD en comparació amb ratolins de tipus salvatge (taula 2) [18]. Per contra, Chen et al. (2020) van informar d'una disminució de Firmicutes i un augment de Bacteroidetes phyla als 3 mesos en ratolins 5XFAD en comparació amb ratolins de tipus salvatge (taula 2). Als 6 mesos, hi va haver un augment marcat de Bacteroidetes, Proteobacteria i Deferribacteres [19]. A més, es va observar una disminució de la diversitat alfa [19]. Shen et al. (2017) perfila el GMB en ratolins APP/PS1 de 3, 6 i 8-mesos. Es van observar canvis depenent de l'edat en el GMB que es correlacionaven aproximadament amb la patologia amiloide: un augment dels gèneres Odoribacter i Helicobacter i disminucions de les espècies de Prevotella (taula 2). A més, també es va observar una disminució depenent de l'edat de la diversitat de GMB [20]. Chen et al. (2020) van avaluar els perfils GMB en ratolins APP/PS1 d'1, 2, 3, 6 i 9-mesos (taula 2). Els canvis de GMB en ratolins APP/PS1 es van observar des d'un mes i van augmentar amb el temps. Aquí, es van observar augments significatius d'Escherichia-Shigella, Desulfovibrio, Akkermansia i Blautia en ratolins APP/PS1 al llarg del temps [21]. En Zhang et al. (2017), es va trobar que la verrucomicrobia i els proteobacteris augmentaven en ratolins APP/PS1 de 8 a 12-mesos (taula 2). Tanmateix, Ruminococcus i Butyricicoccus es van reduir significativament en els ratolins APP/PS1 de 812-mesos en comparació amb els ratolins de tipus salvatge. Curiosament, es van reduir diversos àcids grassos de cadena curta (SCFA) a les femtes i al cervell dels ratolins APP/PS1 en comparació amb els ratolins de tipus salvatge [22]. Cuervo-Zanata et al. (2021) van informar de canvis específics del sexe en els ratolins APP/PS1 en comparació amb els ratolins de tipus salvatge. Sorprenentment, els ratolins mascles APP/PS1 tenien alteracions més grans en els seus perfils GMB en comparació amb les femelles [23]. Harach et al. (2017) van informar d'augments significatius de Bacteroidetes i Tenericutes i una disminució de Firmicutes, Verrucomicrobia i Proteobacteria als 8 mesos en ratolins APPPS1-21 en comparació amb ratolins de tipus salvatge [14]. En general, aquests estudis indiquen que hi ha possibles canvis depenents de l'edat i del sexe en la composició i la diversitat de GMB entre els models de ratolí d'amiloïdosi A i els seus homòlegs de tipus salvatge. Tot i que és d'interès, hi ha una advertència inherent a l'hora d'intentar determinar la importància d'espècies bacterianes específiques i els canvis en la composició perquè els models animals i els homòlegs de tipus salvatge allotjats en diferents instal·lacions de ratolí, amb dietes diferents i amb antecedents genètics diferents. sens dubte tenen diferents GBM a les respectives colònies de ratolí.

Fig. 1 (Vegeu la llegenda a la pàgina anterior.)

Taula 1 Bacteris alterats en pacients amb AD humans en comparació amb els controls

Taula 2 Bacteris alterats en models de ratolí AD en comparació amb els controls

Amiloïdosi

A més d'una avaluació de la composició de GMB entre models de ratolins AD i ratolins de tipus salvatge, diversos estudis han alterat el GMB en models de ratolins AD, principalment mitjançant l'ús d'antibiòtics (abx) o l'allotjament de ratolins en entorns lliures de gèrmens on els ratolins no contenen microbis i per tant, no desenvolupeu un GMB. Abx s'ha demostrat en diversos models de ratolí AD per alterar la composició de GMB, incloent l'APP/PS1 [5, 6], APPPS1-21 [7, 8, 24], 5XFAD [12, 25, 26] i APPNL −G−F [27] models. Per exemple, Minter et al. (2016) [5] van exposar ratolins entre P14-P21 amb una alta dosi de còctel abx d'ampli espectre i van observar un canvi en la composició de GBM amb un augment marcat d'Akkermansia i Lachnospiracea als 6 mesos d'edat en comparació amb vehicles tractats. controls. És important destacar que l'alteració mediada per Abx en la composició de GMB requereix un còctel d'abx, ja que els abx individuals no són efectius per alterar ni la composició de GMB ni l'amiloïdosi [24]. A més, l'abx utilitzat al còctel no travessa la barrera hematoencefàlica, cosa que indica que els efectes sobre l'amiloïdosi A estan mediats pel GMB més que per efectes directes al cervell [5–8, 12, 19, 24]. A més, tres estudis han derivat ratolins APPPS1-21 [13, 14] i 5XFAD [12] en entorns lliures de gèrmens, on els ratolins no contenen GMB, i els han comparat amb animals criats convencionalment que tenen un GMB intacte. Els estudis de pertorbació de GMB en models d'AD han trobat que la manipulació del GMB amb abx provoca una reducció de la deposició A independentment del model [5–8, 12, 19, 24, 25, 27]. Aquesta reducció de la deposició A (i dels nivells insolubles d'A) s'ha validat mitjançant assajos d'immunohistoquímica quantitativa, western blot, assaig d'immunosorbent lligat a enzims (ELISA) i assaigs de descobriment a escala Meso (MSD). És important destacar que aquesta reducció de la deposició d'amiloide és específica del sexe i només es produeix en homes als models de ratolí APPPS1- 21 i APP/PS1 [7, 8]. Hi ha diverses raons potencials per a aquests resultats específics del sexe que necessiten una investigació més detallada. Per exemple, les diferències en les interaccions GMB-hormona [28, 29] així com les diferències en la resposta immune entre sexes [30] podrien ser responsables. És important destacar que s'ha informat que l'administració de trasplantaments de matèria fecal (FMT) de ratolins model amiloide no tractats amb abx a ratolins model amiloide tractats restaura la seva patologia GMB i A, demostrant que les pertorbacions de GMB de fet estan causant alteracions en l'amiloïdosi en lloc de les no efectes específics de l'abx sobre l'amiloïdosi [7, 8]. La reducció de l'amiloide mediada per sis és coherent amb els canvis observats en ratolins lliures de gèrmens [12–14]. Els ratolins sense gèrmens també tenen una forta reducció de la patologia beta amiloide, però sorprenentment, aquest efecte no és específic del sexe [12–14]. No es coneix el mecanisme pel qual el tractament amb abx disminueix la patologia A en mascles però no femelles, a diferència de la reducció igual de l'amiloide en ratolins GF. Tanmateix, les proves recents indiquen que el sistema immunitari i la microglia dels ratolins GF es troben en un estat molt immadur i que les diferències en la biologia de la microglia en mascles i femelles criades en condicions SPF vs GF serien molt diferents. En aquest sentit, Tion et al. (2018) [31] han informat que la microbiota influeix en la microglia prenatal i adulta d'una manera específica del sexe. Donant suport a aquestes troballes, Gunekaya et al. (2018) [32] van informar que hi ha diferències transcripcionals i translacionals en la microglia en cervells d'animals mascles i femelles. Un aspecte important dels animals tractats versus els animals GF és que, a diferència dels animals GF que no tenen GBM, l'abx no condueix necessàriament a l'esgotament de GBM, sinó a un canvi en la composició i diversitat bacteriana. És important destacar que quan els ratolins GF són recolonitzats amb microbiota, es restaura la patologia amiloide [13, 14]. El mecanisme pel qual el GMB influeix en l'amiloïdosi sembla ser independent dels canvis en la maquinària de processament de beta amiloide, ja que sembla que hi ha canvis mínims del cervell sencer en la proteïna precursora de l'amiloide (APP) o la beta-secretasa 1 (BACE1) entre ratolins tractats amb sis o GF. ratolins i ratolins no tractats criats convencionalment [5, 6, 14]. En particular, Harach et al. (2017) van informar que els nivells d'enzims degradants A, com la neprilisina i els enzims que degraden la insulina, augmenten en els ratolins GF APPPS1-21 en comparació amb els ratolins APPPS1-21 allotjats convencionalment [14] i, per tant, És plausible que l'augment dels enzims degradants A pugui ser responsable de la reducció de la patologia amiloide mediada per GF i abx.

cistanche xinesaherba- Productes per prevenir la malaltia d'Alzheimer

Feu clic aquí per veure els productes Cistanche Improving Memory and Prevent Alzheimer's Disease

【Demanar més】 Correu electrònic:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

Neuroinflamació

S'ha observat constantment que l'absència o l'absència de GMB mediada per abx o GF, respectivament, en models d'amiloïdosi provoca canvis en l'estat inflamatori de la microglia [5–7, 12–14, 24]. Diversos estudis han demostrat que en el moment de la sacrificació, la microglia sembla ser menys proinflamatòria i més fagocítica, tal com determina l'RNAseq i l'anàlisi morfològica de la microglia en el context dels canvis compositius mediats per abx al GMB [6, 7, 24]. Concretament, els ratolins APP/PS1 tractats amb abx tenen una microglia associada a la placa reduïda i una morfologia microglial alterada en la qual la microglia ha augmentat la longitud i el nombre del procés, d'acord amb un estat més homeostàtic [6, 7, 24]. Els ratolins APPPS1-21 tractats amb antibiòtics tenen un fenotip microglial similar al dels ratolins APP/PS1 tractats amb abx, i l'RNAseq a granel també va revelar que aquestes microglias tenen una reducció de l'activació de cèl·lules microglials mitjançant l'anàlisi d'ontologia gènica [7, 8]. És important destacar que els canvis microglials es restableixen quan els ratolins tractats amb abx reben FMT de ratolins no tractats [7, 8]. En conjunt, aquests resultats suggereixen que la microglia en el context de l'abx pot perdre la funció proinflamatòria perjudicial, esdevenir més eficient en la fagocitosi i pot ser part del mecanisme pel qual l'abx condueix a una reducció de l'amiloide. Una altra evidència que recolza aquesta hipòtesi és que quan es donen antagonistes del receptor del factor 1 estimulant de colònies (CSF1R) a ratolins tractats amb abx per esgotar la microglia, no es produeix la reducció de la patologia amiloide mediada per abx [8]. Això suggereix que la microglia és important per a la reducció de la patologia amiloide mediada per abx. La microglia també es veu fortament afectada en els ratolins AD lliures de gèrmens en comparació amb els ratolins AD que s'allotgen convencionalment. Harach i els seus col·legues [14] van demostrar que els ratolins GF APPPS1-21 havien reduït l'adaptador d'unió de calci ionitzat 1 (Iba1) + microglia al cervell als 3, 5 i 8 mesos en comparació amb els ratolins allotjats convencionalment [14]. En canvi, Mezo i els seus col·legues [12] van observar un augment de la microglia Iba1+en els ratolins GF 5XFAD a l'hipocamp als 4 mesos d'edat en comparació amb els ratolins allotjats convencionalment 4-mesos. L'RNAseq a granel de microglia va revelar una signatura microglial activada en ratolins GF 5XFAD caracteritzat per la regulació a l'alça d'Apoe, Trem2, Axl, Cst7, Cd9, Itgax i Clec7a i la baixada de P2ry12. Finalment, els ratolins GF 5XFAD tenien una fagocitosi microglial d'A més eficient en comparació amb els ratolins criats convencionalment [12]. Colombo i els seus col·legues van utilitzar ratolins GF APPPS1-21 per demostrar que els SCFA derivats de GMB controlen l'estat transcriptòmic microglial [13]. Mentre que GF APPPS1-21 té una disminució dels SCFA, la microglia associada a la placa i les plaques A, l'administració de SCFA en ratolins GF APPPS1-21 va provocar un augment de la microglia i les plaques A associades a la placa. L'anàlisi transcriptòmica de nanocadenes va revelar un estat microglial activat, caracteritzat per l'augment de l'expressió de diversos gens a la via APOE-TREM2 en ratolins GF APPPS1-21 tractats amb SCFA. Aquests resultats suggereixen que els SCFA derivats de l'intestí medien els estats microglials que poden modular les plaques A al cervell [13]. Tot i que els ratolins lliures de gèrmens són models útils per estudiar la contribució del GMB a la malaltia, tenen una advertència en què tenen diversos defectes de desenvolupament que poden afectar el fenotip de la malaltia i poden no ser translacionalment rellevants [33–35]. El desenvolupament immune perifèric [36] i central [34], la neurotransmissió [37] i la neurogènesi [38] es poden veure alterats per les condicions GF i podrien confondre els estudis que utilitzen aquests models. És útil combinar la manipulació GMB basada en GF amb altres manipulacions GMB menys greus per validar la importància de les troballes per a un model de malaltia. A més de la microglia, els astròcits són els altres tipus de cèl·lules principals del cervell que participen en la resposta immune innata. L'efecte de la manipulació de GMB sobre la modulació reactiva dels astròcits a l'AD no s'ha explorat àmpliament. L'evidència recent del nostre grup suggereix que les pertorbacions de GMB mitjançant abx i un entorn lliure de gèrmens en el model de ratolí d'amiloïdosi APPPS1-21 redueixen l'astrocitosi reactiva GFAP +, l'expressió C3 del complement d'astròcits, el reclutament d'astròcits a les plaques amiloides i altera la morfologia dels astròcits en ratolins mascles. La FMT de ratolins APPPS1-21 no tractats a ratolins APPPS1- 21 tractats amb abx restaura els canvis astrocítics que suggereixen que el GMB està regulant efectivament la reactivitat de GFAP + astròcits a les plaques amiloides [39]. En el context de l'esclerosi múltiple (EM), s'ha demostrat que els metabòlits derivats de l'intestí, com els derivats del triptòfan (indol, indoxil-3-sulfat, indol-3-àcid propiònic, indol{{92} }}aldehid) pot modular directament la reactivitat dels astròcits [40]. Rothhammer et al. (2016) van demostrar que els metabòlits de triptòfan derivats de l'intestí poden augmentar la senyalització del receptor d'hidrocarburs aril (Ahr), que pot suprimir la inflamació astrocítica en el model EAE de MS [40]. A més, a l'EM, els metabòlits derivats de l'intestí poden modular l'expressió gènica en altres cèl·lules del SNC, com la microglia [41] o les cèl·lules assassines naturals meníngees (NK) [42], que al seu torn, poden regular la reactivitat dels astròcits. Un altre estudi de Rothhammer et al. (2018) van demostrar que els metabòlits de triptòfan derivats de l'intestí poden modular la senyalització de TGFɑ i VEGF-B a la microglia mitjançant Ahr. Aquestes vies de senyalització controlen llavors l'estat inflamatori astrocític. Sanamarco et al. (2021) van trobar que el GMB regula l'expressió d'IFN- a les cèl·lules NK. L'IFN- derivat de NK regula la inducció dels astròcits LAMP1+ TRAIL+, que indueixen l'apoptosi de cèl·lules T proinflamatòries. A més, els SCFA in vitro poden modular l'expressió gènica astrocítica de manera dependent del sexe [43]. Aquesta col·lecció d'estudis indica que el GMB és capaç d'influir en el fenotip dels astròcits.

Com que els astròcits són cèl·lules fagocítiques, tenen funció immune i poden contribuir a la neurodegeneració [44], l'amiloide [45–48] i la deposició i propagació de tau [49, 50], és probable que els astròcits controlats per GMB siguin importants en la MA. Per tant, s'ha de treballar més per entendre completament la importància del control de l'astrocitosi mediat per GMB a l'AD i si l'eix GMB-astròcits es podria orientar terapèuticament.

GMB i barrera hematoencefàlica/immunitat perifèrica

La descomposició de la BBB en la malaltia neurodegenerativa és probable que sigui important per a la implicació de GMB i perifèrics en la progressió de la malaltia. Després de la ruptura del BBB, les cèl·lules immunitàries perifèriques, les citocines i els metabòlits poden entrar més fàcilment al cervell i tenir un efecte sobre les cèl·lules residents del cervell i la progressió neuropatològica [51]. Tot i que la connexió entre el GMB, la barrera hematoencefàlica i l'AD no està ben establerta, hi ha hagut estudis que demostren que el GMB pot regular la permeabilitat del BBB mitjançant metabòlits derivats del GMB [52, 53]. Un estudi va demostrar que els ratolins sense gèrmens han augmentat la permeabilitat BBB a causa de la reducció de l'expressió de proteïnes d'unió estreta durant la vida fetal que va persistir fins a l'edat adulta. La recolonització de ratolins sense gèrmens amb fora de ratolí convencionals va revertir aquests efectes. A més, els SCFA també van ser capaços de modular l'expressió de proteïnes d'unió estreta, cosa que suggereix que les alteracions de GMB en la producció de SCFA són el mecanisme pel qual s'altera la permeabilitat BBB [52]. Un altre estudi va demostrar que un metabòlit derivat de GMB diferent, l'òxid N de metilamina trimetilamina (TMAO), va ser capaç de millorar la integritat de la BBB alterant l'expressió de l'annexina A1, una proteïna d'unió estreta. TMAO també va ser capaç de limitar el deteriorament de la memòria mediat per LPS limitant la neuroinflamació mediada per microglia i astròcits [53]. En conjunt, aquests estudis suggereixen que el GMB, a través dels metabòlits, pot influir en la integritat del BBB. La ruptura de la BBB està ben documentada a l'AD, de manera que és possible que la disbiosi de GMB pugui modular aquest procés i conduir a una ruptura de BBB més greu. Tanmateix, es necessiten estudis addicionals per entendre millor el vincle entre GMB, BBB i AD.

Pel que fa a com la pertorbació de GMB altera el sistema immunitari perifèric en models d'AD, Minter et al. va informar d'un augment de CCL11, IL1, IL2, IL3 i del factor de cèl·lules mare (SCF) en plasma i va reduir la IL6 en ratolins APP/PS1 tractats amb sis en comparació amb els controls [6]. A més, es va observar un augment de les cèl·lules T reguladores (T-regs) a la sang i al cervell en ratolins tractats amb sis en comparació amb els controls [6]. Tanmateix, no hi va haver diferències significatives en les cèl·lules T CD4 o CD8 [6]. Se sap que els T-reg redueixen la inflamació [54], cosa que seria coherent amb la reducció de la neuroinflamació que s'ha vist en els models AD en el context de ratolins abx o GF [5–8, 12–14]. Un altre estudi va demostrar que les diferències de citocines a la sang de ratolins APPPS1-21 tractats amb sis són específiques del sexe [7]. Els ratolins mascles APPPS1-21 tractats amb Abx havien augmentat les citocines antiinflamatòries plasmàtiques, com la proteïna d'unió del factor de creixement semblant a la insulina 3, IL6 i IL10, i van disminuir les citocines proinflamatòries, com l'eotaxina1, IL{{33} }} , IL2, IL3, IL17a i CCL5 en comparació amb els controls. Aquests canvis perifèrics es van correlacionar amb la disminució de la deposició de placa A i l'activació de la microglia exclusivament en ratolins mascles al cervell [7]. Tanmateix, els ratolins femenins tractats amb abx van tenir un augment de les citocines proinflamatòries, incloses IL1, IL5, IL9 i IL17a. A més, un altre estudi va observar una disminució de les cèl·lules T1+al cervell després del tractament amb abx en ratolins 5XFAD. Això també es va associar amb una activació microglial reduïda. A més, la FMT de ratolins 5XFAD a ratolins WT amb injecció d'hipocamp A va augmentar les cèl·lules T1+al cervell mentre disminuïa les cèl·lules T{2+ [55]. Un altre estudi va observar una reducció de l'IFN-, IL2, IL1 i IL5 a la sang de ratolins GF APPPS1-21 en comparació amb els ratolins allotjats convencionalment [14]. Altres investigadors van demostrar que la FMT va restaurar una reducció mediada per abx del factor bàsic de creixement dels fibroblasts (bFGF) i del factor estimulant de colònies de granulòcits i macròfags (GM-CSF) [8]. En general, aquests estudis suggereixen que hi ha canvis de citocines plasmàtiques i de cèl·lules immunitàries perifèriques en un estat pertorbat GMB en models d'amiloïdosi. No obstant això, hi ha variabilitat entre els estudis dels quals s'alteren citocines específiques. És probable que es necessitin enfocaments més sensibles i imparcials per resoldre les diferències entre estudis. Cal tenir en compte que molts dels estudis de citocines comentats anteriorment es basen en matrius de citocines basades en membrana, que només són semicuantitatives [5–8], i seran necessaris futurs enfocaments proteòmics/espectrometria de masses sense etiqueta de plasma fraccionat per avaluar tot el repertori de factors solubles que modula el GMB.

Beneficis de la cistanche tubulosa-Malaltia d'Alzheimer

Connexió mediada pel nervi vag entre l'intestí i el cervell

Si bé els productes secretors, com els metabòlits derivats de l'intestí, poden mediar la connexió intestí-cervell, també hi ha una connexió directa a través del nervi vag [56]. El nervi vag és el nervi cranial més llarg del cos i s'estén des de l'intestí gros fins al cervell. És fonamental en el control parasimpàtic involuntari de la digestió, la freqüència cardíaca, la respiració i altres funcions vitals. El nervi vag permet la comunicació bidireccional entre l'intestí i el cervell i té un 80% de fibres aferents i un 20% eferents. Així, les molècules derivades de la microbiota poden afectar l'activació del nervi vag i algunes d'aquestes molècules poden viatjar al cervell a través del nervi vag [56]. A diversos grups taxonòmics de bacteris que poden sintetitzar APPNL-G-F se'ls va donar VSL #3, no hi va haver canvis en A , proteïna àcida fibril·lar glial (GFAP), Iba1 o el marcador proliferatiu, Ki{9}}. Aquest resultat podria ser perquè 6 mesos podrien ser massa tard per iniciar un tractament probiòtic en el model APPNL-G-F en què la patologia ja és bastant severa a aquesta edat [85, 86). En canvi, Abdelhamid et al. (2022) van demostrar que els ratolins APPNL-G-F de 3-mes d'edat tractats amb Bifidobacterium breve durant 4 mesos havien reduït les citocines A, Iba1 i proinflamatòries, així com un augment de les proteïnes ADAM10 i sinàptiques [87]. L'edat més primerenca del tractament podria explicar la diferència de resultats en comparació amb Kaur et al. [85, 87]. Un informe anterior d'aquest mateix grup va mostrar una reducció de les respostes immunitàries per RNAseq a granel en ratolins tractats amb Bifidobacterium breve injectats amb A en comparació amb el control del vehicle [88]. En un altre estudi, Asl et al. (2019) van tractar rates injectades amb A amb probiòtics (Lactobacillus acidophilus, Bifdobacterium bifdum i Bifdobacterium longum) o vehicle [89]. Aquests investigadors van informar que les rates tractades amb probiòtics van tenir un millor rendiment a les proves del laberint d'aigua de Morris en comparació amb les rates injectades amb vehicles. A més, les rates tractades amb vehicles havien suprimit el LTP que es va restaurar amb probiòtics [89]. Un parell d'articles de Bonfli et al. va mostrar els efectes beneficiosos de SLAB51 (Streptococcus thermophilus, Bifdobacteria longum, Bifdobacteria breve, Bifdobacteria infantis, Lactobacilli acidophilus, Lactobacilli plantarum, Lactobacilli paracasei, Lactobacilli delbrueckii subsp. bulgarillicus, Lactobacilli subsp. bulgarillicus, Lactobacilli mivisg3) 4 mesos [90–92]. El tractament SLAB51 va millorar el rendiment de la nova prova de reconeixement d'objectes, va reduir el dany cerebral, va disminuir les plaques A, va augmentar els SCFA i va disminuir els nivells de citocines plasmàtiques [90]. Un altre estudi del mateix grup va demostrar que SLAB51 pot tenir el seu efecte protector augmentant la Sirtuin-1, una proteïna desacetilasa, que és capaç de protegir les cèl·lules de l'estrès oxidatiu [91]. Els probiòtics també poden ser efectius en combinació amb altres tractaments eficaços, com l'exercici. Abraham et al. (2019) van demostrar que una formulació probiòtica (Bifidobacterium longus, Lactobacillus acidophilus, vitamina A, vitamina D, àcids grassos omega 3 en oli de fetge de bacallà i vitamines B1, B3, B6, B9, B12) combinada amb l'exercici reduïa A i augmentava la cognició. rendiment dels ratolins APP/PS1 al laberint aquàtic Morris [93]. Cao et al. (2021) van demostrar que els 4-ratolins APP/PS1 d'un mes tractats amb Bifidobacterium lactic Probio-M8 durant 45 dies mostraven menys plaques A, tenien una alteració de la seva composició GMB i augmentaven el rendiment cognitiu en una prova de laberint Y. [94]. A més dels probiòtics, també s'ha demostrat que els prebiòtics són efectius en models amiloides d'AD. Liu et al. (2021) van tractar ratolins 5XFAD amb oligosacàrid de manan prebiòtic durant 8 setmanes des del naixement i van trobar que disminuïa els dèficits cognitius, les plaques A, reduïa l'estrès oxidatiu i l'activació microglial i alterava el GMB. Van trobar que els canvis induïts per GMB al cervell probablement estaven mediats per SCFA, ja que la suplementació amb SCFA produïa els mateixos efectes [95]. Chen et al. (2020) van tractar ratolins 5XFAD amb el prebiòtic R13, que és un agonista de la cinasa del receptor de la tropomiosina B (TrkB) i van trobar que el compost bloqueja la via proinflamatòria C/EBPB/AEP a l'intestí i també redueix els senyals positius d'amiloide a l'intestí. [19].

Fig. 2 Estratègies terapèutiques relacionades amb el microbioma per a la MA. L'evidència preliminar d'estudis amb ratolins i humans suggereix que els probiòtics/prebiòtics, el trasplantament de matèria fecal de donants sans a pacients amb MA, els fàrmacs que modifiquen el microbioma i l'orientació directa de les vies neuroinflamatòries controlades pel microbioma intestinal poden ser estratègies terapèutiques modificadores de la malaltia i reduir l'amiloide. tau i neurodegeneració

A més dels estudis en ratolins model d'AD que van provar probiòtics, també hi ha hagut petits assaigs que van provar probiòtics en pacients humans amb AD. Akbari et al. (2016) (N=60) va realitzar un assaig clínic aleatoritzat i doble cec comparant els resultats en pacients amb MA que rebien llet probiòtica (Lactobacillus acidophilus, Lactobacillus casei, Bifidobacterium bifdum i Lactobacillus fermentum) o llet control (200 ml/dia). ) durant 12 setmanes. Van trobar que els pacients tractats amb probiòtics tenien una millora significativa en la seva puntuació cognitiva del Mini-Mental State Examination (MMSE) i una disminució del malondialdehid plasmàtic, un marcador d'estrès oxidatiu, i una disminució de la proteïna C reactiva plasmàtica, un marcador general de inflamació [96]. No obstant això, un altre assaig del mateix grup (N=60) en pacients amb MA greu va demostrar que 12 setmanes de tractament amb probiòtics (Lactobacillus fermentum, Lactobacillus plantarum, Bifdobacterium lactis, Lactobacillus acidophilus, Bifdobacterium bifdum i Bifdobacterium long) eren insuficients. per alterar la puntuació cognitiva del test Test Your Memory en comparació amb els controls. A més, els probiòtics no van alterar els nivells de citocines inflamatòries ni els marcadors d'estrès oxidatiu al plasma [97]. Aquests resultats diferents poden ser deguts a les diferents fórmules de probiòtics utilitzades o a la gravetat de l'AD en pacients inclosos. Això probablement indica que els probiòtics poden ser més beneficiosos clínicament a principis del curs de la malaltia quan la patologia no és tan greu. En línia amb aquesta especulació, Xiao et al. (2020) (N=80) va realitzar un assaig aleatoritzat i doble cec per provar si els probiòtics serien beneficiosos clínicament en pacients amb MCI. Aquests investigadors van informar que 16 setmanes de tractament amb Bifidobacterium breve A1 van donar lloc a una millora de la bateria repetible per a l'avaluació de l'estat neuropsicològic (RBANS) i les proves JMCIS en pacients amb MCI en comparació amb placebo [98]. Els probiòtics també poden ser beneficiosos en combinació amb altres tractaments. Tamtaji et al. (2019) (N=79) van demostrar que els probiòtics (Lactobacillus acidophilus, Bifidobacterium bifdum i Bifidobacterium longum) combinats amb la suplementació de seleni en pacients amb AD van donar lloc a millores sinèrgiques en la puntuació MMSE, reduccions de CRP, reduccions de la capacitat antioxidant total, nivells més baixos d'insulina, nivells més baixos de LDL i triglicèrids sèrics més baixos [99]. Den et al va realitzar una metaanàlisi que provava les dades disponibles sobre si els probiòtics serien beneficiosos terapèuticament per a la MA. (2020). A través de 5 estudis amb 297 pacients, van trobar que els probiòtics generals van donar lloc a una millora de la cognició, una reducció del malondialdehid plasmàtic i una reducció dels nivells de CRP en plasma en comparació amb els controls [100]. En general, aquests resultats suggereixen que els probiòtics podrien ser clínicament útils per a la MA. Tanmateix, es necessiten assaigs més grans i a llarg termini per confirmar la seva utilitat per a la MA, ja que els assaigs descrits anteriorment són a curt termini amb mides de mostra baixes. A més, amb l'arribada de biomarcadors efectius basats en sang per a la MA [101], provar els probiòtics abans de l'aparició dels símptomes clínics pot ser l'estratègia més eficaç per modificar la progressió de la malaltia. A més, tot i que cap dels estudis comentats avalua els canvis de GMB en pacients després del tractament amb probiòtics, l'eficàcia de l'administració de probiòtics per alterar la progressió clínica suggereix que alterar el GMB pot ser eficaç per modificar la neuropatologia relacionada amb l'AD i la progressió de la malaltia.

Trasplantament de matèria fecal

Una altra estratègia terapèutica que implica la manipulació del GMB és el trasplantament de matèria fecal (FMT) (Fig. 2). Actualment, la FMT s'utilitza per a les recaigudes de la infecció per Clostridium difficile [102], però potencialment podria ser terapèutica per a diverses condicions en què el GMB s'ha relacionat amb la progressió patològica [103, 104]. A l'AD, es van publicar recentment un parell d'estudis que demostren l'eficàcia de la FMT per reduir la patologia en models de ratolins AD [105, 106]. Sun et al. (2019) va demostrar que l'administració de FMT de ratolins WT a ratolins 6-mesos APP/PS1 durant 4 setmanes va provocar una reducció de A , hiperfosforilació tau, augment dels nivells de proteïnes sinàptiques i disminució de la ciclooxigenasa-2 (cox -2) i CD11b+micròglia [105]. Kim et al. (2019) van corroborar aquestes troballes en el model de ratolí ADLPAPT d'AD mostrant que el tractament de ratolins ADLPAPT des dels 2 mesos d'edat amb WT FMT fins als 6 mesos d'edat va donar lloc a una reducció de A, fosforilació tau, Iba{18}}micròglia, GFAP + astròcits, monòcits Ly6Chigh i millor rendiment en el condicionament de la por contextual i el laberint Y [106]. En canvi, Dodiya et al. (2022) van trobar que la FMT de ratolins WT en ratolins APPPS1-21 tractats amb sis des del dia 25 postnatal fins a les 9 setmanes d'edat va provocar un augment de l'activació amiloide i microglial [8]. Tot i que aparentment és contradictori amb els estudis de Kim et al. i Sun et al., els estudis FMT de Dodiya et al. es van realitzar en animals tractats amb abx amb un GMB pertorbat que presentava reduccions de l'amiloïdosi A i l'activació de la microglia i, per tant, la FMT simplement va restaurar aquests paràmetres als observats en ratolins APPPS1-21 sense cap pertorbació de GBM. Tenint això en compte, es necessiten més estudis en diversos models i punts de temps d'amiloide i tau per determinar si la FMT podria ser una estratègia terapèutica viable per a la MA.

Altres tipus de modulació terapèutica que impliquen el GMB

Els fàrmacs que són capaços de modificar el GMB podrien ser útils per a la MA (Fig. 2). Wang et al. van informar d'oligomanat de sodi (GV-971) fabricat per GreenValley Pharmaceuticals. (2019) per reduir la patologia de l'AD en el model de ratolí 5xFAD mitjançant un mecanisme que implica la modificació de GMB [55, 107]. Els científics van informar que GV-971 suprimeix terapèuticament la disbiosi GMB i redueix la inflamació perifèrica i la neuroinflamació posterior. A més, en una 36-setmana, multicèntric, assaig clínic de fase 3 aleatoritzat a la Xina (N=818), GV-971 va assolir el seu criteri principal [108]. Tanmateix, l'estudi no va assolir els seus objectius secundaris, però el compost encara estava aprovat per la FDA xinesa. S'han iniciat assajos clínics globals amb llocs d'Amèrica del Nord i Europa, però actualment estan en suspens a causa de problemes financers relacionats amb la pandèmia COVID-19. Més estudis sobre aquest compost i altres fàrmacs modificadors de GMB són de gran interès per determinar si la modificació de GMB podria ser un mecanisme terapèutic útil per dirigir l'AD (Fig. 2).

Una propera classe de terapèutica amb potencial per dirigir-se al GMB són els probiòtics dissenyats [109–111]. Els probiòtics dissenyats manipulen genèticament espècies bacterianes per produir metabòlits/compostos beneficiosos en resposta a un estímul particular [109-111] i fins ara s'han provat en models de malalties gastrointestinals, com la malaltia inflamatòria intestinal [112] i la infecció per Clostridium [113] . A més, s'han dissenyat bacteris per alliberar teràpies contra el càncer [114–116]. Aquesta classe de terapèutica probablement també seria beneficiosa en malalties del cervell en què està implicat el GMB, com ara AD, PD i MS.

Experiència Cistanche-Millora la memòria

Una altra estratègia terapèutica important relacionada amb el GMB és aprofitar l'ARNseq a granel i unicel·lular per identificar vies específiques a tot el cervell i de tipus cel·lular que estan regulades pel GMB i orientar aquestes vies/tipus de cèl·lules (Fig. 2). Aquest podria ser un mètode més eficaç per dirigir la manipulació de GMB com a estratègia terapèutica, ja que hi ha variacions considerables en com les manipulacions de GMB afecten els individus. Tanmateix, les vies regulades pel GMB poden ser més omnipresents. Per exemple, Sanmarco et al. (2021) van identificar recentment un subtipus d'astròcit TRAIL+/LAMP1+antiinflamatori regulat per GMB [42]. La inducció d'aquest subtipus d'astròcits podria ser terapèutica per a diverses malalties neurològiques. Es podrien aplicar estratègies terapèutiques similars a subtipus/substrats microglials, neuronals i oligodendròcits regulats per GMB. A més, la manipulació de subtipus / substrats inflamatoris perifèrics regulats per GMB també podria ser beneficiosa. Aquest tipus d'estratègia es podria fer utilitzant la teràpia de virus vectorials adenoassociats [117] amb un promotor específic de tipus cel·lular o utilitzant oligonucleòtids antisentit conjugats amb lligands [118]. És important destacar que per a la implementació d'aquesta estratègia, és probable que hi hagi millors mitjans de modulació terapèutica específica de tipus cel·lular. A més, la modulació de les vies identificades en RNAseq a granel també pot ser important terapèuticament. Chen et al. (2020) van identificar que la via inflamatòria C/EBP/AEP al cervell està regulada pel GMB i pot influir en la patologia amiloide [19]. Orientar aquesta via podria ser beneficiós per a la MA.

Vincles potencials entre el GMB i l'AD que necessiten més investigació

L'esforç per entendre el paper del GMB en l'AD és relativament nou amb els primers estudis en humans que suggereixen que el GMB està alterat en pacients amb MA en comparació amb controls sans i estudis amb ratolins que suggereixen que les manipulacions del GMB alteren la patologia de la MA publicats el 2016 i el 2017. , hi ha diversos mediadors potencials de la relació entre la GMB i la patologia de l'AD que encara no s'han explorat. En aquesta secció, es descriuen les possibles connexions que poden existir entre el GMB i la dieta, el son i l'exercici, i el desenvolupament i la progressió de l'AD.

Dieta

La connexió entre la dieta i l'AD està ben establerta. L'evidència epidemiològica indica que les dietes altes en greixos i l'obesitat s'associen amb un major risc de desenvolupar MA i demència [119–123]. A més, la incidència de la MA és més alta als països que solen consumir dietes riques en greixos en comparació amb les dietes baixes en greixos. Diversos estudis amb ratolins han demostrat que els ratolins model AD que consumeixen dietes riques en greixos han accelerat la neuropatologia. S'ha observat un augment de les plaques A al cervell després del consum d'una dieta alta en greixos en els models d'amiloïdosi APP/PS1 [124, 125], 5XFAD [126], APP23 [127] i APPNL-F [128]. A més, diversos estudis han demostrat que una dieta alta en greixos pot provocar un augment de la neuroinflamació [124, 125, 127, 128] i una disminució del rendiment en les proves de comportament relacionades amb l'AD [125, 127–132]. Tanmateix, també hi ha hagut alguns estudis que no han observat un efecte d'una dieta alta en greixos sobre la neuropatologia relacionada amb l'AD [129, 132, 133]. Les diferències en els resultats dels models de ratolí poden ser degudes a les diferències de model, sexe i tractament. Tanmateix, les dades humanes suggereixen, en general, que les dietes altes en greixos i l'obesitat són factors de risc per a la MA. Per contra, hi ha proves que suggereixen que la dieta mediterrània, que està plena d'aliments vegetals i greixos saludables, pot protegir contra l'AD [134–140]. Ballarini et al. (2021) van observar recentment que una major adherència a la dieta mediterrània va provocar un volum més gran de matèria grisa, una millor memòria, una A més baixa i una tau fosforilada més baixa [141]. A més, també s'ha demostrat que la dieta cetogènica, que implica un alt consum de greixos i un baix consum d'hidrats de carboni, té beneficis potencials en AD [142–145]. Els estudis en models de ratolí d'AD han demostrat que la dieta cetogènica pot millorar la memòria, reduir les plaques amiloides i reduir la neurodegeneració i la neuroinflamació [146–148]. A més, s'ha demostrat que la dieta cetogènica altera la composició del GMB i la funció neurovascular, cosa que podria ser beneficiosa per a l'AD [149]. Curiosament, Nagpal et al. (2019) van trobar que una dieta cetogènica mediterrània modificada podria alterar la producció de GMB i SCFA en MCI humà que es correlacionava amb l'amiloide mesurat en el líquid cefaloraquidi (LCR) [150]. En general, l'evidència sembla clara que la dieta pot influir en el risc i la progressió de la MA.

La dieta és un dels factors més importants que influeix en la composició del GMB. Per exemple, les dietes mediterrànies, cetogèniques, veganes i sense gluten alteren la composició de GMB en humans [151–157]. A més, el GMB té un paper important en el desenvolupament i la progressió de l'obesitat i la síndrome metabòlica [158, 159]. La composició de GMB està alterada en individus obesos i en ratolins [160, 161]. A més, els ratolins GF han reduït el greix corporal en comparació amb els ratolins criats convencionalment, tot i que requereixen una ingesta d'energia molt més gran per mantenir el mateix pes que els animals criats convencionalment [162]. A més, els ratolins GF que consumien una dieta rica en greixos i hidrats de carboni van guanyar menys pes que els ratolins criats convencionalment [163]. Un altre estudi va demostrar que la colonització de ratolins GF amb contingut cecal de donants magres o obesos va donar lloc a que els ratolins receptors obesos tinguessin un percentatge molt més gran de greix corporal en comparació amb els ratolins colonitzats amb contingut cecal de donants magres [164]. En conjunt, aquests estudis indiquen que el GMB està molt implicat en el desenvolupament i la progressió de l'obesitat i l'homeòstasi energètica. El GMB pot regular la inflamació perifèrica, que modula el desenvolupament i la progressió de l'obesitat [165–168].

Hi ha proves convincents de la connexió entre dieta, GMB i AD [169, 170]. S'han estudiat les connexions entre dieta i AD, dieta i GMB, i GMB i AD. No obstant això, hi ha una manca d'experiments publicats on els 3 factors s'estudiïn conjuntament. Nagpal et al. (2019) va realitzar un estudi amb 17 pacients (11 amb MCI, 6 cognitivament normals) on els pacients es van adherir a una dieta cetogènica mediterrània modificada durant 6 setmanes seguit de 6 setmanes d'adhesió a una dieta recomanada per l'Associació Americana del Cor. Es van mesurar GMB, SCFA plasmàtics i marcadors AD plasmàtics abans i després de les dietes. Aquestes investigacions van revelar que cada dieta modificava la producció de GMB i SCFA de maneres diferents i alguns d'aquests canvis es correlacionaven amb el CSF A -42 [150]. S'han de realitzar futurs estudis longitudinals per determinar si les intervencions de la dieta poden modificar els fenotips de l'AD a través del GMB. A més, es necessita més experimentació amb models animals per determinar si els canvis de GMB són necessaris per a les intervencions de la dieta per modificar els fenotips d'AD. Hi ha una probable connexió entre aquests components en què la dieta modifica el GMB, que regula la neuroinflamació perifèrica i, que pot, al seu torn, afectar la progressió de la patologia de l'AD.

Dormir

Les alteracions del son i la disfunció del ritme circadià estan molt implicades en l'AD [171]. Els pacients amb AD sovint han interromput els cicles son-vigília i sovint estan cada cop més desperts a la nit i adormits durant el dia [172]. També passen menys temps en ones lentes [173, 174] i en somni de moviment ocular ràpid (REM) [175, 176], tots dos crítics per a la consolidació de la memòria i la cognició [177, 178]. A més, el son pobre i la fragmentació del son poden predir l'AD i la demència posterior [179-181]. A més, els adults cognitivament normals que autoinformen problemes de son tenen més probabilitats de tenir patologia amiloide al cervell en exploracions PET [182]. S'ha demostrat que els nivells A estan regulats pel cicle son-vigília. Quan es pren mostres de líquid intersticial cerebral (ISF) en ratolins mitjançant microdiàlisi, els nivells d'A augmenten quan els ratolins estan desperts i disminueixen quan els ratolins estan adormits [183]. Aquesta troballa també es va confirmar en pacients humans amb AD [184]. Aquestes oscil·lacions diürnes dels nivells d'A a l'ISF cerebral es dissipen i el cicle son-vigília s'interromp després de la formació de placa A al model de ratolí APP/PS1 d'amiloïdosi. Tanmateix, la millora de la patologia de la placa A amb la immunoteràpia A va restaurar un cicle normal de son-vigília i oscil·lacions diürnes en els nivells d'A als ratolins [185]. Aquest estudi implica directament la patologia de la placa A en el cicle son-vigília i les oscil·lacions A diürnes. També es creu que les oscil·lacions A diürnes són el resultat de diferències en l'activitat neuronal entre el son i la vigília. Durant el son, l'activitat neuronal es redueix i durant la vigília, augmenta. Una menor activitat neuronal durant el son probablement condueixi a una menor producció d'A [186–188]. La privació del son agreuja la patologia de l'AD [183, 189, 190], que connecta clarament la mala qualitat del son amb la progressió de l'AD. A més, la disfunció del ritme circadià està implicada en l'AD [191]. Els models de ratolí d'AD mostren una disfunció circadiana al llarg del temps [191]. Tranah et al. (2011) van trobar que la disfunció circadiana podria predir el desenvolupament futur de l'AD [192]. A més, els polimorfismes d'un sol nucleòtid en el gen Clock estan associats amb AD [193–195].

Hi ha diverses línies d'evidència que suggereixen que el GMB pot influir en la qualitat del son i que la qualitat del son pot influir en la composició del GMB. La pertorbació del GMB mediada per antibiòtics pot provocar un son NREM fragmentat [196]. D'altra banda, la interrupció del son pot provocar canvis en la composició de GMB. Voigt et al. (2016) van trobar que els ratolins Clock mutants que han interromput el son tenien una composició de GMB significativament alterada i una diversitat taxonòmica més baixa en comparació amb els controls [197]. Aquest efecte es va veure agreujat pel consum d'alcohol, cosa que suggereix que un somni deficient combinat amb altres factors pot alterar encara més el GMB en comparació amb el somni deficient. Això pot suggerir una hipòtesi de dos èxits segons la qual el somni deficient pot tenir un gran efecte sobre el GMB i predisposar-lo a diverses condicions patològiques. Poroyko et al. (2016) van observar un canvi en la composició de GMB després que es va induir la fragmentació del son en ratolins de tipus salvatge. Com a resultat, aquests ratolins tenien inflamació del teixit adipós i van disminuir la sensibilitat a la insulina. A més, la colonització de ratolins fragmentats pel son en animals lliures de gèrmens va provocar aquests mateixos fenotips, cosa que implica que el GMB mediava aquests efectes [198]. De la mateixa manera, la privació crònica de son en 7-rates d'un dia d'edat, va provocar canvis en la composició de GMB [199]. El mecanisme pel qual el GMB pot influir en el son podria ser a través de metabòlits microbians. S'ha demostrat que l'administració de butirat promou el son NREM en rates i ratolins [200]. A més, un percentatge més elevat de propionat en relació amb la composició total de SCFA es va associar amb un son infantil humà més llarg i ininterromput [201]. El son també pot influir en la inflamació. En general, la pèrdua de son augmenta les respostes inflamatòries. La connexió entre el son i la inflamació pot estar mediada pel GMB [202]. A més de la connexió del son fisiològic alterat que s'associa amb els canvis de GMB, les condicions patològiques del son també s'associen amb alteracions de GMB. La hipòxia intermitent associada a l'apnea obstructiva del son (SAOS) s'associa amb la composició del GMB i els canvis de diversitat [203, 204]. A més, els pacients amb OSA han alterat la composició de GMB en comparació amb els HC [205]. De la mateixa manera, els pacients amb insomni i narcolèptics han alterat la composició de GMB en comparació amb els HC [206, 207]. La FMT de donants sans va millorar el son en pacients amb síndrome de l'intestí irritable [208]. Finalment, diverses formulacions probiòtiques/prebiòtiques milloren el son [209–213], la qual cosa implica que l'augment de bacteris beneficiosos al GMB pot influir en els resultats del son.

L'evidència suggereix que probablement hi ha una connexió entre GMB, son i AD [214]. Tot i que s'han estudiat les connexions entre GMB i son i somni i AD, la connexió entre GMB, son i AD junts no s'ha estudiat àmpliament. Aquesta relació probablement és complexa i bidireccional. La interrupció del son pot provocar una disbiosi intestinal, que pot modular la patologia de l'AD. També és possible que la disbiosi intestinal pugui provocar interrupcions del son, que després poden modular la patologia de l'AD. És probable que hi hagi un efecte sinèrgic d'aquests dos escenaris, que contribueixi a la patogènesi de l'AD. És imprescindible que s'estudiï aquesta connexió per entendre millor els mecanismes de progressió de l'AD i per a l'orientació terapèutica de la connexió son-GMB per a l'AD.

Exercici

Els estudis humans han demostrat que l'exercici és protector contra el declivi cognitiu induït per l'edat i el risc de demència relacionat amb l'AD [215-219]. Aquest efecte probablement està mediat per la neurogènesi de l'hipocamp adult millorada, la senyalització del factor neurotròfic derivat del cervell i la funció sinàptica, així com la neuroinflamació reduïda [220–222]. És plausible que el GMB pugui mediar els efectes beneficiosos de l'exercici sobre la cognició. L'exercici modifica la composició i la diversitat del GMB en humans i en ratolins [223–226]. Masumoto et al. (2008) [223] va ser el primer a informar que 5 setmanes d'entrenament amb exercici en ratolins van provocar canvis en la composició de GMB i un augment del butirat cecal, que des de llavors ha estat recapitulat per altres grups. Allen et al. (2017) [226] van corroborar aquesta troballa en humans en un estudi longitudinal, on subjectes femenins sedentaris prims i obesos van participar en 6 setmanes d'entrenament aeròbic supervisat basat en la resistència 3 vegades per setmana i després van tornar al seu estil de vida sedentari durant 6 setmanes. . Allen et al. (2017) [226] van demostrar que els canvis induïts per l'exercici en la composició de GMB i aquests canvis depenien de l'estat d'obesitat. L'exercici va augmentar les concentracions fecals de SCFA en participants prims però no obesos. Aquests efectes es van revertir després de 6 setmanes de deixar l'entrenament amb exercici, cosa que suggereix que el manteniment de l'exercici és necessari per a les alteracions de GMB induïdes per l'exercici a llarg termini. Com que l'exercici és protector en l'AD i l'exercici altera la composició del GMB, és possible que l'efecte protector de l'exercici sobre la progressió de l'AD estigui mediat pel GMB. A més, el GMB pot regular la neurogènesi i la neuroinflamació, que són mecanismes principals dels beneficis induïts per l'exercici per a la cognició [35, 227]. Per dilucidar la connexió entre exercici, GMB i AD, caldrà realitzar estudis futurs en què els ratolins model d'AD amb pertorbacions de GMB rebin entrenament d'exercici i s'avaluï la fisiopatologia relacionada amb l'AD en comparació amb els ratolins AD exercits sense pertorbacions de GMB. Si es troba que el GMB és un mediador important dels beneficis induïts per l'exercici per a la MA, les estratègies terapèutiques que recapitulen un estat de GMB induït per l'exercici poden ser útils per a la MA.

Suplement de Cistanche a prop meu-Millorant la memòria

Conclusió

El GMB és un regulador mestre de la inflamació al cos i, per tant, és molt important per al desenvolupament i la progressió de malalties que impliquen inflamació perifèrica i central [228]. Entendre els mecanismes pels quals el GMB pot influir en la progressió de l'AD pot revelar un objectiu terapèutic important que podria controlar diversos mecanismes patògens. Com que els estudis inicials van revelar l'efecte profund de l'alteració del GMB en la patologia relacionada amb la MA [5, 6, 14] i que els pacients amb AD tenen una composició de GMB significativament alterada en comparació amb els controls sans [10, 11], hi ha hagut una explosió d'interès en aquest subcamp d'AD. A partir dels estudis realitzats fins ara, ara tenim una hipòtesi raonable que el GMB regula la inflamació perifèrica i la inflamació central probablement a través de metabòlits microbians (Fig. 1), que tenen un efecte sobre la patologia de l'AD al cervell (Fig. 1). L'administració d'abx [5–8, 24] o condicions lliures de gèrmens [12–14] en models de ratolí d'amiloïdosi provoca una amiloïdosi reduïda i una activació microglial. Abx també augmenta la quantitat de cèl·lules T reguladores antiinflamatòries a la sang i al cervell [6]. Els canvis immunitaris perifèrics probablement influeixen en les respostes immunitàries centrals a la microglia i altres cèl·lules cerebrals, que poden afectar l'amiloïdosi i la neurodegeneració (Fig. 1). A més, els SCFA produïts pels bacteris del GMB poden modular l'amiloïdosi [13]. Tot i que la contribució de diversos estudis ha donat lloc a una hipòtesi general de com el GMB podria modular la patologia relacionada amb l'AD, s'han identificat poques vies específiques d'orientació. L'augment de les tecnologies genòmiques i les eines bioinformàtiques probablement ajudaran en l'esforç per trobar vies específiques per a tot el cervell i tipus cel·lular que estiguin influenciades pel GMB i condueixin a la modulació de la patologia de l'AD. A més, es necessiten millors models de manipulació de GMB rellevants per a humans per entendre millor com es relacionen els experiments amb models de ratolí amb la malaltia humana. La recollida de matèria fecal de pacients amb AD/MCI i controls sans serien extremadament valuosos per al modelatge de ratolins. La colonització de ratolins lliures de gèrmens amb microbiomes fecals de pacients amb AD/MCI podria ajudar els investigadors a modelar millor els canvis de GMB humà en l'AD. A més, informació addicional, com ara dades de biomarcadors basats en sang/escaneig cerebral en combinació amb això, també beneficiaria els estudis GMB/AD. Recomanem que tots els assaigs clínics d'AD recullin i emmagatzemen mostres fecals dels participants de l'assaig per utilitzar-les en estudis GMB. A més, serà d'interès entendre com els modificadors del GMB, com ara la dieta, la geografia, el sexe, l'envelliment, l'exercici i el son, poden dificultar els esforços per orientar terapèuticament el GMB. Una pregunta important a respondre per a la traducció és si les teràpies basades en GMB per a la MA es poden generalitzar o si s'han de personalitzar per al pacient. Per respondre adequadament a aquesta pregunta, cal que hi hagi assajos de prevenció i tractament humans a llarg termini mitjançant enfocaments terapèutics basats en GMB. En resum, tot i que la investigació que dilucida la connexió entre GMB i AD ha arribat molt en un curt període de temps, l'ús de noves eines i enfocaments accelerarà l'estudi per entendre completament i orientar terapèuticament aquesta connexió.

Referències

1. Long JM, Holtzman DM. Malaltia d'Alzheimer: una actualització sobre patobiologia i estratègies de tractament. Cèl·lula. 2019;179(2):312–39.

2. Berer K, Mues M, Koutrolos M, Rasbi ZA, Boziki M, Johner C, et al. La microbiota comensal i l'autoantígen de la mielina cooperen per desencadenar la desmielinització autoimmune. Naturalesa. 2011;479(7374):538–41.

3. Sampson TR, Debelius JW, Thron T, Janssen S, Shastri GG, Ilhan ZE, et al. La microbiota intestinal regula els dèficits motors i la neuroinflamació en un model de malaltia de Parkinson. Cèl·lula. 2016;167(6):1469-80.e12.

4. Aho VTE, Houser MC, Pereira PAB, Chang J, Rudi K, Paulin L, et al. Relacions de la microbiota intestinal, els àcids grassos de cadena curta, la inflamació i la barrera intestinal en la malaltia de Parkinson. Mol Neurodegener. 2021;16(1):6.

5. Minter MR, Zhang C, Leone V, Ringus DL, Zhang X, Oyler-Castrillo P, et al. Les pertorbacions induïdes per antibiòtics en la diversitat microbiana intestinal influeixen en la neuroinflamació i l'amiloïdosi en un model murí de la malaltia d'Alzheimer. Ciència Rep. 2016;6:30028.

6. Minter MR, Hinterleitner R, Meisel M, Zhang C, Leone V, Zhang X, et al. Les pertorbacions induïdes per antibiòtics en la diversitat microbiana durant el desenvolupament postnatal alteren la patologia amiloide en un model murí APP (SWE) / PS1 (ΔE9) envellit de la malaltia d'Alzheimer. Ciència Rep. 2017;7(1):10411.

7. Dodiya HB, Kuntz T, Shaik SM, Baufeld C, Leibowitz J, Zhang X, et al. Efectes específics del sexe de les pertorbacions del microbioma sobre l'amiloïdosi A cerebral i els fenotips de la microglia. J Exp Med. 2019;216(7):1542–60.

8. Dodiya HB, Lutz HL, Weigle IQ, Patel P, Michalkiewicz J, Roman-Santiago CJ, et al. Cervell impulsat per la microbiota intestinal Una amiloïdosi en ratolins requereix microglia. J Exp Med. 2021;219(1): e20200895.

9. Bairamian D, Sha S, Rolhion N, Sokol H, Dorothée G, Lemere CA, et al. Microbiota en neuroinflamació i disfunció sinàptica: un focus en la malaltia d'Alzheimer. Mol Neurodegener. 2022;17(1):19.

10. Cattaneo A, Cattane N, Galluzzi S, Provasi S, Lopizzo N, Festari C, et al. Associació d'amiloïdosi cerebral amb tàxons bacterians intestinals proinflamatoris i marcadors d'inflamació perifèrica en persones grans amb deteriorament cognitiu. Neurobiol Envelliment. 2017;49:60–8.

11. Vogt NM, Kerby RL, Dill-McFarland KA, Harding SJ, Merluzzi AP, Johnson SC, et al. Alteracions del microbioma intestinal en la malaltia d'Alzheimer. Ciència Rep. 2017;7(1):13537.

12. Mezö C, Dokalis N, Mossad O, Staszewski O, Neuber J, Yilmaz B, et al. Diferents efectes de la modulació de la microbiota constitutiva i induïda sobre la microglia en un model de ratolí de la malaltia d'Alzheimer. Acta Neuropathol Commun. 2020;8(1):119.

13. Colombo AV, Sadler RK, Llovera G, Singh V, Roth S, Heindl S, et al. Els àcids grassos de cadena curta derivats de la microbiota modulen la microglia i afavoreixen la deposició de placa A. eLife. 2021;10:e59826:e59826.

14. Harach T, Marungruang N, Duthilleul N, Cheatham V, Mc Coy KD, Frisoni G, et al. Reducció de la patologia amiloide Abeta en ratolins transgènics APPPS1 en absència de microbiota intestinal. Ciència Rep. 2017;7:41802.

15. Zhuang ZQ, Shen LL, Li WW, Fu X, Zeng F, Gui L, et al. La microbiota intestinal està alterada en pacients amb malaltia d'Alzheimer. J Alzheimers Dis. 2018;63(4):1337–46.

16. Liu P, Wu L, Peng G, Han Y, Tang R, Ge J, et al. Els microbiomes alterats distingeixen la malaltia d'Alzheimer del deteriorament cognitiu lleu amnèstic i la salut en una cohort xinesa. Immunitat del comportament cerebral. 2019;80:633–43.

17. Vandeputte D, Falony G, Vieira-Silva S, Tito RY, Joossens M, Raes J. La consistència de les femtes està fortament associada amb la riquesa i la composició de la microbiota intestinal, els enterotips i les taxes de creixement bacterià. Intestí. 2016;65(1):57–62.

18. Brandscheid C, Schuck F, Reinhardt S, Schäfer KH, Pietrzik CU, Grimm M, et al. Composició alterada del microbioma intestinal i activitat tríptica del model de ratolí 5xFAD d'Alzheimer. J Alzheimers Dis. 2017;56(2):775–88.

19. Chen C, Ahn EH, Kang SS, Liu X, Alam A, Ye K. La disbiosi intestinal contribueix a la patologia amiloide, associada a l'activació de senyalització C/EBP/AEP en el model de ratolí de la malaltia d'Alzheimer. Ciència Adv. 2020;6(31):eaba0466.

20. Shen L, Liu L, Ji HF. Les manifestacions histològiques i de comportament de la malaltia d'Alzheimer en ratolins transgènics es correlacionen amb estats específics del microbioma intestinal. J Alzheimers Dis. 2017;56:385–90.

21. Chen Y, Fang L, Chen S, Zhou H, Fan Y, Lin L, et al. Les alteracions del microbioma intestinal precedeixen l'amiloïdosi cerebral i la patologia microglial en un model de ratolí de la malaltia d'Alzheimer. Biomed Res Int. 2020;2020:8456596.

22. Zhang L, Wang Y, Xiayu X, Shi C, Chen W, Song N, et al. Microbiota intestinal alterada en un model de ratolí de la malaltia d'Alzheimer. J Alzheimers Dis. 2017;60:1241–57.

23. Cuervo-Zanatta D, Garcia-Mena J, Perez-Cruz C. Les alteracions de la microbiota intestinal i el deteriorament cognitiu estan sexualment dissociats en un model de ratolins transgènics de la malaltia d'Alzheimer. J Alzheimers Dis. 2021;82(s1): S195-s214.

24. Dodiya HB, Frith M, Sidebottom A, Cao Y, Koval J, Chang E, et al. L'esgotament sinèrgic dels consorcis microbians intestinals, però no dels antibiòtics individuals, redueix l'amiloïdosi en els ratolins transgènics d'Alzheimer APPPS1-21. Ciència Rep. 2020;10(1):8183.

25. Guilherme MDS, Nguyen VTT, Reinhardt C, Endres K. Impacte de la manipulació del microbioma intestinal en ratolins 5xFAD en la patologia semblant a la malaltia d'Alzheimer. Microorganismes. 2021;9(4):815.

26. Valeri F, Dos Santos Guilherme M, He F, Stoye NM, Schwartz A, Endres K. Impact of the age of cecal material transfer donors on Alzheimer's disease pathology in 5xFAD mice. Microorganismes. 2021;9(12):2548.

27. Kaur H, Nookala S, Singh S, Mukundan S, Nagamoto-Combs K, Combs CK. Efectes dependents del sexe de la manipulació del microbioma intestinal en un model de ratolí de la malaltia d'Alzheimer. Cèl · lules. 2021;10(9):2370.

28. Sun LJ, Li JN, Nie YZ. Hormones intestinals en la conversa entre microbiota-intestí-cervell. Chin Med J (anglès). 2020;133(7):826–33.

29. He S, Li H, Yu Z, Zhang F, Liang S, Liu H, et al. El microbioma intestinal i les malalties relacionades amb les hormones sexuals. Microbiol frontal. 2021;12: 711137.

30. Klein SL, Flanagan KL. Diferències de sexe en les respostes immunitàries. Nat Rev Immunol. 2016;16(10):626–38.

31. Thion MS, Low D, Silvin A, Chen J, Grisel P, Schulte-Schrepping J, et al. El microbioma influeix en la microglia prenatal i adulta d'una manera específica del sexe. Cèl·lula. 2018;172(3):500-16.e16.

32. Guneykaya D, Ivanov A, Hernandez DP, Haage V, Wojtas B, Meyer N, et al. Diferències transcripcionals i translacionals de la microglia del cervell masculí i femení. Cell Rep. 2018;24(10):2773-83.e6.

33. Ronda JL, Mazmanian SK. La microbiota intestinal dóna forma a les respostes immunes intestinals durant la salut i la malaltia. Nat Rev Immunol. 2009;9(5):313–23.

34. Abdel-Haq R, Schlachetzki JCM, Glass CK, Mazmanian SK. Connexions microbioma-micròglia a través de l'eix intestí-cervell. J Exp Med. 2018;216(1):41–59.

35. Erny D, Hrabě de Angelis AL, Jaitin D, Wieghofer P, Staszewski O, David E, et al. La microbiota hoste controla constantment la maduració i la funció de la microglia al SNC. Nat Neurosci. 2015;18(7):965–77.

36. Gensollen T, Iyer SS, Kasper DL, Blumberg RS. Com la colonització per microbiota en els primers anys de vida configura el sistema immunitari. Science (Nova York, NY). 2016;352(6285):539–44.

37. Luczynski P, McVey Neufeld KA, Oriach CS, Clarke G, Dinan TG, Cryan JF. Creixent en una bombolla: utilitzar animals lliures de gèrmens per avaluar la influència de la microbiota intestinal en el cervell i el comportament. Int J Neuropsicofarmacol. 2016;19(8):pyw020.

38. Sarubbo F, Cavallucci V, Pani G. La influència de la microbiota intestinal en la neurogènesi: proves i esperances. Cèl · lules. 2022;11(3):382.

39. 147th Annual Meeting American Neurological Association. Anals de neurologia. 2022;92(S29):S1–S243.

40. Rothhammer V, Mascanfroni ID, Bunse L, Takenaka MC, Kenison JE, Mayo L, et al. Els interferons tipus I i els metabòlits microbians del triptòfan modulen l'activitat dels astròcits i la inflamació del sistema nerviós central mitjançant el receptor d'hidrocarburs aril. Nat Med. 2016;22(6):586–97.

41. Rothhammer V, Borucki DM, Tjon EC, Takenaka MC, Chao CC, ArduraFabregat A, et al. Control microglial dels astròcits en resposta als metabòlits microbians. Naturalesa. 2018;557(7707):724–8.

42. Sanmarco LM, Wheeler MA, Gutiérrez-Vázquez C, Polonio CM, Linnerbauer M, Pinho-Ribeiro FA, et al. Les cèl·lules IFN (+) NK amb llicència intestinal condueixen astròcits antiinflamatoris LAMP1(+)TRAIL(+). Naturalesa. 2021;590(7846):473–9.

43. Spichak S, Donoso F, Moloney GM, Gunnigle E, Brown JM, Codagnone M, et al. Els àcids grassos de cadena curta derivats de microbis afecten l'expressió gènica dels astròcits d'una manera específica del sexe. Comportament del cervell Salut immune. 2021;16:100318.

44. Liddelow SA, Guttenplan KA, Clarke LE, Bennett FC, Bohlen CJ, Schirmer L, et al. Els astròcits reactius neurotòxics són induïts per la microglia activada. Naturalesa. 2017;541(7638):481–7.

45. Wang H, Kulas JA, Wang C, Holtzman DM, Ferris HA, Hansen SB. Regulació de la producció de beta-amiloide a les neurones pel colesterol derivat dels astròcits. Proc Natl Acad Sci USA. 2021;118(33).

46. ​​Ceyzériat K, Ben Haim L, Denizot A, Pommier D, Matos M, Guillemaud O, et al. La modulació de la reactivitat dels astròcits millora els dèficits funcionals en models de ratolí de la malaltia d'Alzheimer. Acta Neuropathol Commun. 2018;6(1):104.

47. Mahan TE, Wang C, Bao X, Choudhury A, Ulrich JD, Holtzman DM. La reducció selectiva dels astròcits apoE3 i apoE4 redueix fortament l'acumulació d'A i la patologia relacionada amb la placa en un model de ratolí d'amiloïdosi. Mol Neurodegener. 2022;17(1):13.

48. Gelada GR, Li YM. El paper dels astròcits en la producció d'amiloide i la malaltia d'Alzheimer. Obriu Biol. 2017;7(12):170228.

49. Wang C, Xiong M, Gratuze M, Bao X, Shi Y, Andhey PS, et al. L'eliminació selectiva de l'APOE4 astrocític protegeix fortament contra la neurodegeneració mediada per tau i disminueix la fagocitosi sinàptica per la microglia. Neurona. 2021;109(10):1657-74.e7.

50. Leyns CEG, Holtzman DM. Contribucions glials a la neurodegeneració en tauopaties. Mol Neurodegener. 2017;12(1):50.

51. Sweeney MD, Sagare AP, Zlokovic BV. La ruptura de la barrera hematoencefàlica en la malaltia d'Alzheimer i altres trastorns neurodegeneratius. Nat Rev Neurol. 2018;14(3):133–50.

52. Braniste V, Al-Asmakh M, Kowal C, Anuar F, Abbaspour A, Tóth M, et al. La microbiota intestinal influeix en la permeabilitat de la barrera hematoencefàlica dels ratolins. Sci Transl Med. 2014;6(263):263ra158.

53. Hoyles L, Pontifex MG, Rodriguez-Ramiro I, Anis-Alavi MA, Jelane KS, Snelling T, et al. Regulació de la integritat de la barrera hematoencefàlica per metilamines associades al microbioma i cognició per N-òxid de trimetilamina. Microbioma. 2021;9(1):235.

54. Vignali DAA, Collison LW, Workman CJ. Com funcionen les cèl·lules T reguladores. Nat Rev Immunol. 2008;8(7):523–32.

55. Wang X, Sun G, Feng T, Zhang J, Huang X, Wang T, et al. L'oligomanat de sodi remodela terapèuticament la microbiota intestinal i suprimeix la neuroinflamació en forma d'aminoàcids bacterians intestinals per inhibir la progressió de la malaltia d'Alzheimer. Res cel·lular 2019;29(10):787–803. 56. Bonaz B, Bazin T, Pellissier S. El nervi vag a la interfície de l'eix microbiota-intestí-cervell. Neurosci frontal. 2018;12:49.

57. Bravo JA, Forsythe P, Chew MV, Escaravage E, Savignac HM, Dinan TG, et al. La ingestió de la soca de Lactobacillus regula el comportament emocional i l'expressió central del receptor GABA en un ratolí a través del nervi vag. Proc Natl Acad Sci USA. 2011;108(38):16050–5.

58. Bercik P, Park AJ, Sinclair D, Khoshdel A, Lu J, Huang X, et al. L'efecte ansiolític de Bifidobacterium longum NCC3001 implica vies vagals per a la comunicació intestí-cervell. Neurogastroenterol Motil. 2011;23(12):1132–9.

59. Näslund E, Hellström PM. Senyalització de la gana: des de pèptids intestinals i nervis enterics fins al cervell. Comportament de Physiol. 2007;92(1–2):256–62.

60. Lal S, Kirkup AJ, Brunsden AM, Thompson DG, Grundy D. Vagal respostes aferents a àcids grassos de diferent longitud de cadena a la rata. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 2001;281(4):G907–15.

61. Meneses G, Bautista M, Florentino A, Díaz G, Acero G, Besedovsky H, et al. L'estimulació elèctrica del nervi vag va reduir la neuroinflamació del ratolí induïda pel lipopolisacàrid. J Infamm (Londres). 2016;13:33.

62. Kaczmarczyk R, Tejera D, Simon BJ, Heneka MT. Modulació de la microglia mitjançant l'estimulació externa del nervi vag en un model murí de la malaltia d'Alzheimer. J Neurochem. 2017.

63. Wang H, Yu M, Ochani M, Amella CA, Tanovic M, Susarla S, et al. La subunitat alfa7 del receptor nicotínic de l'acetilcolina és un regulador essencial de la inflamació. Naturalesa. 2003;421(6921):384–8.

64. Bisbe GM, Robinson SR. La hipòtesi amiloide: deixar mentir els dogmes adormits? Neurobiol Envelliment. 2002;23(6):1101–5. 65. Robinson SR, Bisbe GM. Abeta com a biofoculant: implicacions per a la hipòtesi amiloide de la malaltia d'Alzheimer. Neurobiol Envelliment. 2002;23(6):1051–72.

66. Kunicki S, Richardson J, Mehta PD, Kim KS, Zorychta E. Els efectes de l'edat, el fenotip de l'apolipoproteïna E i el gènere sobre la concentració d'amiloide- (A) 40, A 42, apolipoproteïna E i transtiretina a la columna vertebral humana fluid. Clin Biochem. 1998;31(5):409–15.

67. Tamaoka A, Fukushima T, Sawamura N, Ishikawa KY, Oguni E, Komatsuzaki Y, et al. Proteïna amiloide en plasma de pacients amb malaltia d'Alzheimer esporàdica. J Neurol Sci. 1996;141(1):65–8.

68. Davis DG, Schmitt FA, Wekstein DR, Markesbery WR. Alteracions neuropatològiques d'Alzheimer en subjectes cognitivament normals envellits. J Neuropathol Exp Neurol. 1999;58(4):376–88.

69. Piacentini R, Civitelli L, Ripoli C, Marcocci ME, De Chiara G, Garaci E, et al. HSV-1 promou la fosforilació d'APP mediada per Ca2+- i l'acumulació d'A a les neurones corticals de rata. Neurobiol Envelliment. 2011;32(12):2323. e13-26.

70. Santana S, Recuero M, Bullido MJ, Valdivieso F, Aldudo J. El virus de l'herpes simple tipus I indueix l'acumulació d'amiloide intracel·lular en compartiments autofàgics i la inhibició de la via no amiloidogènica en cèl·lules de neuroblastoma humà. Neurobiol Envelliment. 2012;33(2):430.e19-33.

71. Kristen H, Santana S, Sastre I, Recuero M, Bullido MJ, Aldudo J. La infecció per virus de l'herpes simplex tipus 2 indueix marcadors de neurodegeneració semblants a l'AD en cèl·lules de neuroblastoma humà. Neurobiol Envelliment. 2015;36(10):2737–47.

72. Boelen E, Stassen FR, van der Ven AJ, Lemmens MA, Steinbusch HP, Bruggeman CA, et al. Detecció d'agregats beta amiloides al cervell de ratolins BALB/c després de la infecció per Chlamydia pneumoniae. Acta neuropathol. 2007;114(3):255–61.

73. Miklossy J, Kis A, Radenovic A, Miller L, Forro L, Martins R, et al. Deposició de beta-amiloide i canvis tipus Alzheimer induïts per espiroquetes de Borrelia. Neurobiol Envelliment. 2006;27(2):228–36.

74. Ishida N, Ishihara Y, Ishida K, Tada H, Funaki-Kato Y, Hagiwara M, et al. La periodontitis induïda per una infecció bacteriana agreuja les característiques de la malaltia d'Alzheimer en ratolins transgènics. NPJ Aging Mech Dis. 2017;3:15.

75. Wozniak MA, Mee AP, Itzhaki RF. L'ADN del virus de l'herpes simplex tipus 1 es troba dins de les plaques amiloides de la malaltia d'Alzheimer. J Pathol. 2009;217(1):131–8.

76. Pastore A, Raimondi F, Rajendran L, Temussi PA. Per què el pèptid A de l'Alzheimer comparteix semblança estructural amb els pèptids antimicrobians? Comú Biol. 2020;3(1):135.

77. Kumar DKV, Choi SH, Washicosky KJ, Eimer WA, Tucker S, Ghofrani J, et al. El pèptid amiloide protegeix contra la infecció microbiana en models de ratolí i cuc de la malaltia d'Alzheimer. Sci Transl Med. 2016;8(340):340ra72-ra72.

78. Enllaç CD. Hi ha un microbioma cerebral? Neurosci Insights. 2021;16:26331055211018708.

79. Branton WG, Ellestad KK, Maingat F, Wheatley BM, Rud E, Warren RL, et al. Poblacions microbianes cerebrals en VIH/SIDA: -predominen els proteobacteris independentment de l'estat immunològic de l'hoste. PLoS ONE. 2013;8(1): e54673.

80. Alonso R, Pisa D, Fernández-Fernández AM, Carrasco L. Infection of fungi and bacteria in brain tissue from ancians persons and patients with Alzheimer's disease. Neurosci de l'envelliment frontal. 2018;10:159.

81. Zhan X, Stamova B, Jin LW, DeCarli C, Phinney B, Sharp FR. Molècules bacterianes gramnegatives associades a la patologia de la malaltia d'Alzheimer. Neurologia. 2016;87(22):2324–32.

82. Dominy SS, Lynch C, Ermini F, Benedyk M, Marczyk A, Konradi A, et al. Porphyromonas gingivalis al cervell de la malaltia d'Alzheimer: evidència de la causa de la malaltia i tractament amb inhibidors de molècules petites. Ciència Adv. 2019;5(1):eau3333.

83. Sanders ME, Merenstein DJ, Reid G, Gibson GR, Rastall RA. Probiòtics i prebiòtics en salut i malaltia intestinal: de la biologia a la clínica. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2019;16(10):605–16.

84. Naomi R, Embong H, Othman F, Ghazi HF, Maruthey N, Bahari H. Probiòtics per a la malaltia d'Alzheimer: una revisió sistemàtica. Nutrients. 2021;14(1):20.

85. Kaur H, Golovko S, Golovko MY, Singh S, Darland DC, Combs CK. Efectes de la suplementació probiòtica sobre els àcids grassos de cadena curta en el model de ratolí AppNL-GF de la malaltia d'Alzheimer. J Alzheimers Dis. 2020;76(3):1083–102.

86. Saito T, Matsuba Y, Mihira N, Takano J, Nilsson P, Itohara S, et al. Models de ratolí d'aplicació única de la malaltia d'Alzheimer. Nat Neurosci. 2014;17(5):661–3.

87. Abdelhamid M, Zhou C, Ohno K, Kuhara T, Taslima F, Abdullah M, et al. El probiòtic Bifidobacterium breve prevé el deteriorament de la memòria mitjançant la reducció tant de la producció d'amiloide com de l'activació de la microglia en ratolins amb APP. J Alzheimers Dis. 2022;85(4):1555–71.

88. Kobayashi Y, Sugahara H, Shimada K, Mitsuyama E, Kuhara T, Yasuoka A, et al. Potencial terapèutic de les soques A1 de Bifidobacterium breve per prevenir el deteriorament cognitiu en la malaltia d'Alzheimer. Ciència Rep. 2017;7(1):13510.

89. Rezaei Asl Z, Sepehri G, Salami M. El tractament amb probiòtics millora el rendiment cognitiu espacial deteriorat i restaura la plasticitat sinàptica en un model animal de la malaltia d'Alzheimer. Comportament Cervell Res. 2019;376: 112183.

90. Bonfli L, Cecarini V, Berardi S, Scarpona S, Suchodolski JS, Nasuti C, et al. La modulació de la microbiota contraresta la progressió de la malaltia d'Alzheimer i influeix en la proteòlisi neuronal i els nivells plasmàtics d'hormones intestinals. Ciència Rep. 2017;7(1):2426.

91. Bonfli L, Cecarini V, Cuccioloni M, Angeletti M, Berardi S, Scarpona S, et al. La formulació probiòtica SLAB51 activa la via SIRT1 promovent efectes antioxidants i neuroprotectors en un model de ratolí AD. Mol Neurobiol. 2018;55(10):7987–8000.

92. Oddo S, Caccamo A, Shepherd JD, Murphy MP, Golde TE, Kayed R, et al. Model triple-transgènic de la malaltia d'Alzheimer amb plaques i embulls: Abeta intracel·lular i disfunció sinàptica. Neurona. 2003;39(3):409–21.

93. Abraham D, Feher J, Scuderi GL, Szabo D, Dobolyi A, Cservenak M, et al. L'exercici i els probiòtics atenuen el desenvolupament de la malaltia d'Alzheimer en ratolins transgènics: paper del microbioma. Exp Gerontol. 2019;115:122–31.

94. Cao J, Amakye WK, Qi C, Liu X, Ma J, Ren J. Bifidobacterium Lactis Probio-M8 regula la microbiota intestinal per alleujar la malaltia d'Alzheimer en el model de ratolí APP/PS1. Eur J Nutr. 2021;60(7):3757–69.

95. Liu Q, Xi Y, Wang Q, Liu J, Li P, Meng X, et al. L'oligosacàrid de manna atenua els trastorns cognitius i del comportament en el model de ratolí de la malaltia d'Alzheimer 5xFAD mitjançant la regulació de l'eix microbiota-cervell intestinal. Immunitat del comportament cerebral. 2021;95:330–43.

96. Akbari E, Asemi Z, Daneshvar Kakhaki R, Bahmani F, Kouchaki E, Tamtaji OR, et al. Efecte de la suplementació probiòtica sobre la funció cognitiva i l'estat metabòlic en la malaltia d'Alzheimer: un assaig aleatoritzat, doble cec i controlat. Neurosci de l'envelliment frontal. 2016;8:256.

97. Agahi A, Hamidi GA, Daneshvar R, Hamdieh M, Soheili M, Alinaghipour A, et al. La gravetat de la malaltia d'Alzheimer contribueix a la seva capacitat de resposta a la modificació de la microbiota intestinal? un assaig clínic doble cec. Neurol frontal. 2018;9:662.

98. Xiao J, Katsumata N, Bernier F, Ohno K, Yamauchi Y, Odamaki T, et al. Bifidobacterium breve probiòtic en la millora de les funcions cognitives dels adults grans amb sospita de deteriorament cognitiu lleu: un assaig aleatoritzat, doble cec i controlat amb placebo. J Alzheimers Dis. 2020;77(1):139–47.

99. Tamtaji OR, Heidari-Soureshjani R, Mirhosseini N, Kouchaki E, Bahmani F, Aghadavod E, et al. Co-suplementació de probiòtics i seleni, i els efectes sobre l'estat clínic, metabòlic i genètic de la malaltia d'Alzheimer: un assaig aleatoritzat, doble cec i controlat. Clin Nutr. 2019;38(6):2569–75.

100. Den H, Dong X, Chen M, Zou Z. Eficàcia dels probiòtics en la cognició i biomarcadors d'inflamació i estrès oxidatiu en adults amb malaltia d'Alzheimer o deteriorament cognitiu lleu: una metaanàlisi d'assaigs controlats aleatoris. Envelliment (Albany NY). 2020;12(4):4010–39.