La via de la cinurenina: nou vincle entre la immunitat innata i adaptativa a les endocrinopaties autoimmunes, part 2

3.4. Kynurenines i els components del sistema immunitari innat

IFN- i altres citocines Th1, com IL-1, TNF- i IL{-2, poden estimular l'activitat d'IDO1 [138]. L'expressió d'altres enzims de KP (KMO, KYNU i 3-HAAO) també està sota el control d'IFN-[139]. Els APC professionals, com ara DC, monòcits i macròfags, poden expressar IDO1 després de l'exposició a IFN [61,75], i també poden expressar altres enzims de KP en aquestes condicions. De fet, s'ha demostrat que tots els enzims del KP s'expressen en macròfags [140] i que aquestes cèl·lules poden produir algunes quinurenines, com ara AA, 3-HK, 3-HAA, PA i QUIN, després de l'activació [141].

L'expressió de QUIN es va observar en cèl·lules monocítiques perifèriques de pacients amb malaltia d'Alzheimer [142]. A més, el cultiu de monòcits tractat amb IFN i suplementat amb TRP va produir KYN i 3-HKYN, i els neutròfils també van produir KYN [63]. De la mateixa manera, es va demostrar l'expressió dels enzims KP en DC derivats de monòcits humans, que van poder mediar l'apoptosi de les cèl·lules Th després de l'estimulació amb IFN- [143]. McIlroy et al. [144] van demostrar que la maduració dels DC condueix a la formació de KYN, 3-HKYN i 3-HAA. En conjunt, les cèl·lules que pertanyen a la immunitat innata, especialment les APC, poden contribuir a la degradació de TRP i l'acumulació de quinurenines, els metabòlits derivats de TRP a les proximitats d'altres cèl·lules del sistema immunitari.

S'ha demostrat que els metabòlits KYN, en particular, el mateix KYN, suprimeixen l'activitat de les cèl·lules NK i les APC. Loughman et al. [145] van demostrar que KYN, 3-HKYN i 3-HAA van deteriorar la quimiotaxi dels neutròfils i van suprimir directament la seva migració transepitelial induïda per UPEC. A més, el catabolisme de TRP mitjançant KP té un impacte negatiu en la viabilitat cel·lular. L'acumulació de metabòlits derivats de TRP és tòxica per a les cèl·lules NK i les cèl·lules TPH-1 derivades de monòcits i pot induir la mort cel·lular per apoptosi [110,146]. Aquests efectes estan, almenys en part, mediats per l'activació KYN de AhR, que s'expressa a totes les cèl·lules pertanyents al sistema immunitari innat.

La malaltia d'Alzheimer és una malaltia neurològica molt freqüent en la gent gran, que pot comportar conseqüències adverses com la pèrdua de memòria i el deteriorament cognitiu. En els darrers anys, cada cop més estudis han demostrat que la immunitat té un paper important en l'aparició i desenvolupament de la malaltia d'Alzheimer.

En primer lloc, la immunitat està directament implicada en l'eliminació de proteïnes associades a la malaltia d'Alzheimer del cervell. En circumstàncies normals, la neteja d'escombraries al cervell depèn principalment del sistema glimfàtic. En els pacients amb Alzheimer, però, la funció del sistema limfàtic sovint es veu afectada, de manera que es confia en les cèl·lules immunitàries per eliminar l'excés d'amiloide.

En segon lloc, la immunitat pot frenar la progressió de la malaltia d'Alzheimer reduint els nivells d'inflamació. La inflamació és una de les raons per les quals progressen moltes malalties neurològiques, i la malaltia d'Alzheimer no és una excepció. Els estudis han trobat que certs components del sistema immunitari poden inhibir l'aparició de respostes inflamatòries, reduint així els símptomes de la malaltia.

A més, la immunitat també ajuda a millorar la memòria i les capacitats cognitives. Les molècules immunitàries també tenen un paper important en la comunicació neuronal al cervell. Diversos estudis han demostrat que la presència d'algunes cèl·lules immunitàries pot facilitar la interacció entre neurones, millorant així la capacitat del cervell per aprendre i recordar.

En general, la immunitat té un paper crucial en el desenvolupament de la malaltia d'Alzheimer. A més de les respostes fisiològiques, les emocions psicològicament positives també tenen un paper positiu en l'enfortiment de la immunitat. Per prevenir i tractar la malaltia d'Alzheimer, hem de mantenir una bona salut immune, i mantenir una actitud positiva i optimisme en el nostre cor, per donar un millor suport al nostre cos i cervell. Des d'aquest punt de vista, hem de millorar la immunitat. Cistanche pot millorar significativament la immunitat, perquè el Cistanche és ric en una varietat de substàncies antioxidants, com la vitamina C, carotenoides, etc. Aquests ingredients poden eliminar els radicals lliures i reduir l'estrès oxidatiu. Millorar la resistència del sistema immunitari.

Cliqueu els avantatges de cistanche tubulosa

KYN pot induir la producció d'IDO1 intracel·lular mitjançant el bucle de retroalimentació positiva, per exemple, KYN pot implicar AhR en el citosol de DC, i la interacció KYN-AhR va donar lloc a l'amplificació de l'expressió IDO1 [87], amb la supressió simultània d'estimulació i co. -expressió de molècules estimuladores en DC, així com promoure la producció de citocines antiinflamatòries per part d'aquestes cèl·lules [147]. De la mateixa manera, també es va trobar que KYNA activa AhR, però de manera diferent de KYN. La interacció de KYNA/AhR va donar lloc a la producció d'IL proinflamatòria -6 [148]. Tanmateix, KYNA també és un lligand per al receptor 35 acoblat a proteïnes G (GPR35), que s'expressa en monòcits humans, neutròfils, DC, eosinòfils, cèl·lules NK i cèl·lules T. La interacció KYNA-GPR35 redueix la resposta inflamatòria en monòcits i macròfags induïda per l'estimulació amb LPS i controla l'alliberament de citocines a les cèl·lules NK [149].

En resum, sembla que l'activació de KP mediada per IDO1-a les cèl·lules de la immunitat innata podria contribuir de manera beneficiosa a limitar la resposta inflamatòria excessiva, protegint el teixit local dels danys mediats per la inflamació.

3.5. IDO1, els metabòlits de la via KYN i els components del sistema immunitari adaptatiu 3.5.1. Subconjunts de cèl·lules T

Les cèl·lules T es divideixen en dos tipus principals: cèl·lules T citotòxiques i cèl·lules T auxiliars. Les cèl·lules T que expressen la molècula CD4 (cèl·lules CD4 més T) són cèl·lules T auxiliars (Th), mentre que les cèl·lules T que expressen la molècula CD8 (cèl·lules CD8 més T) són cèl·lules T citotòxiques, que poden destruir directament cèl·lules malignes, infectades i senescents. 150]. Les cèl·lules són crucials per a les respostes immunitàries durant la defensa de l'hoste contra patògens perjudicials, però també poden tenir un paper important com a motors de malalties inflamatòries i autoimmunes [151]. Actualment, les cèl·lules Th es poden dividir en diverses subpoblacions: Th1, Th2, Th17, Th22, Th9, cèl·lules T auxiliars fol·liculars (Tfh) i Tregs, depenent del perfil de citocines que produeixen [150,151]. La diferenciació de cadascun dels subconjunts Th depèn de l'expressió de factors de transcripció específics: T-bet per a les cèl·lules Th1, proteïna d'unió a GATA 3 (GATA3) per a les cèl·lules Th2, receptor orfe relacionat amb el receptor d'àcid retinoic (ROR t) , AhR per a cèl·lules Th17 i Th22, limfoma de cèl·lules B-6 (Bcl{-6) per a cèl·lules Tfh i Foxp3 per a Tregs [152]. Els subconjunts de cèl·lules es defineixen per les citocines de signatura que expressen i les seves funcions efectores especialitzades.

Les cèl·lules Th1 es defineixen per la seva producció d'IL-2 i IFN- , però també produeixen diverses citocines, com ara TNF- , limfotoxina i GM-CSF. Les cèl·lules Th1 són especialment efectives per activar els mecanismes microbicides dels macròfags contra patògens intracel·lulars. Estan implicats en la inflamació mediada per cèl·lules i en reaccions d'hipersensibilitat de tipus retardat [150,152].

Les cèl·lules Th2 són les més conegudes per produir IL-4, IL-5 i IL-13, així com IL{-9 i IL{-10. Aquestes cèl·lules tenen un paper en l'eliminació de paràsits extracel·lulars i participen en al·lèrgies i malalties atòpiques [150,153]. Són els principals responsables de la immunitat humoral mitjançant l'activació de cèl·lules B, mastòcits i la producció d'immunoglobulina E. S'ha demostrat que l'expressió IL-4 in vivo pot protegir les cèl·lules B autoreactives de l'apoptosi, millorar la seva supervivència, i indueixen l'activació de cèl·lules B autoreactives [154]. D'altra banda, les citocines Th2 poden mediar la protecció contra la inflamació dependent de Th1-o poden suprimir directament el desenvolupament de Th1/Th17 mitjançant IL-4/IL{-13, respectivament [150].

Les cèl·lules Th17 són la font principal d'IL-17A (comunament anomenada IL{-17) i IL{-17F, tot i que també es va demostrar que altres cèl·lules, incloses les cèl·lules NK i els macròfags, expressen IL-17. La família de citocines IL-17 inclou diversos compostos implicats en la protecció de les superfícies mucoses contra patògens extracel·lulars. Actualment hi ha sis membres de la família IL-17 coneguts, que estan marcats amb lletres de la A a la F [155]. IL-17A i IL-17F han estat implicats en un ampli espectre de malalties inflamatòries i autoimmunes, després d'enllaçar-se amb els seus receptors: IL-17RA i IL-17RC, ambdues citocines poden induir la secreció de citocines proinflamatòries, com IL-6, IL{-1, IL{-8, TNF- i la quimiocina CXCL1, afavorint la inflamació dels teixits, el reclutament de neutròfils, l'activació de cèl·lules immunitàries innates i millora les funcions de les cèl·lules B [156]. A més, la senyalització IL-17 indueix l'alliberament d'altres mediadors inflamatoris, com la molècula d'adhesió intercel·lular 1 (ICAM{-1), la prostaglandina E2 i les metaloproteinases de la matriu, que poden iniciar diversos bucles de retroalimentació positiva que augmenten encara més. Secreció IL-17, que provoca inflamació crònica i dany tissular [157]. A més de IL-17, les cèl·lules Th17 també poden secretar IL-21, IL{-22, IL-25 i IL-26 (en humans); tanmateix, la majoria de les funcions patògenes de les cèl·lules Th17 s'han relacionat amb la secreció d'IL-17 [158]. A causa del paper important de IL-17A i IL{-17F en la inducció de la inflamació dels teixits, s'ha demostrat que les cèl·lules Th17 tenen un paper crític en l'etiopatogènesi de moltes malalties autoimmunes, en les quals originàriament es considerava Th1. un factor dominant. La funció Th17 depèn de les combinacions de citocines expressades a l'entorn local, i la regulació de la diferenciació d'aquestes cèl·lules està mediada per un complex de citocines i un factor de transcripció, que pot donar lloc a funcions tant patològiques com protectores d'aquestes cèl·lules en malalties inflamatòries i autoimmunes.

S'ha demostrat que les cèl·lules Th17 poden produir la citocina antiinflamatòria IL-10 quan van ser estimulades amb IFN- o IFN- [159]. Per contra, es va demostrar que IL-23 redueix l'expressió d'IL-10 en el desenvolupament de cèl·lules Th17, induint un subconjunt proinflamatori Th17 que pot produir IL-17 [160]. A més, les cèl·lules Th17 presenten una gran plasticitat: es poden diferenciar en altres subconjunts de cèl·lules T en diferents entorns, per exemple, les cèl·lules Th17 madures poden ser transformades per IL-6 en cèl·lules Th1 que produeixen IFN- [161].

Els tregs tenen un paper crucial en la tolerància a la immunitat i el control de l'autoimmunitat [162]. Els treg expressen el factor de transcripció de la signatura, Foxp3, que és important en el seu desenvolupament, diferenciació i funcions reguladores [163]. Els subconjunts de Treg que expressen Foxp3 inclouen Tregs naturals (nTregs) generats al tim i induïts mitjançant Tregs de maduració posttímica (iTregs), que poden diferenciar-se encara més en cèl·lules Foxp3 plus (Th3) i cèl·lules Foxp3−, anomenades també Tr1 [164] . La diferenciació Th3 es produeix principalment després de la ingestió oral d'antígens exògens, i aquestes cèl·lules ajuden a la secreció d'IgA alliberant TGF- i mostren propietats supressores sobre les cèl·lules Th1 i Th2 [165]. Les cèl·lules Tr1, sent una font dominant d'IL-10 al sistema immunitari, tenen un paper important en la inhibició de l'autoimmunitat i la inflamació [166]. Els efectes immunosupressors de IL-10 estan mediats pel seu impacte en la regulació a la baixa de l'expressió de MHC-II i molècules coestimuladores: CD80, CD{86 i CD28 en APC, i la mitigació de l'activació. mastòcits, macròfags, així com la reducció de l'alliberament de les seves citocines proinflamatòries [167].

El TGF- és produït per les cèl·lules nTreg i Th3; no obstant això, moltes cèl·lules immunes i no immunes també poden sintetitzar aquesta citocina. El TGF- és necessari per a la generació d'iTregs perquè la inducció de l'expressió de Foxp3 impulsada pel TGF- converteix les cèl·lules T ingènues en Tregs. Aquesta retroalimentació positiva entre TGF- i Foxp3 té un paper essencial en el manteniment de la tolerància perifèrica i el manteniment de Tregs [168]. In vivo, s'ha demostrat que els Treg productors de TGF suprimeixen les respostes autoimmunes de cèl·lules T, inhibeixen la producció d'IL-17 i milloren l'expressió de Foxp3 a les cèl·lules Th [169].

Actualment, els Tregs són reconeguts com a importants immunoreguladors en moltes malalties inflamatòries i autoimmunes, i les teràpies cel·lulars que utilitzen aquestes cèl·lules estan en fase d'assaigs clínics per tractar aquestes patologies [170,171]. No obstant això, val la pena recordar que algunes de les citocines produïdes per Tregs, incloses IL-10 i TGF-, poden no tenir sempre potencial antiinflamatori i, en determinades condicions, poden millorar la funció i l'activitat de les cèl·lules patògenes. . S'ha demostrat que IL-10 pot activar les cèl·lules B, augmentant la seva funció com a APC i impulsant la maduració de les cèl·lules B en cèl·lules plasmàtiques [172]. El TGF- també s'associa amb diversos efectes proinflamatoris, com el desenvolupament de cèl·lules Th17 productores d'IL-17-, que promouen la inflamació [158]. El TGF- pot generar cèl·lules Th productores d'IL-9-, que promouen la patologia dels teixits. Tant TGF- com IL-10 milloren la supervivència de les cèl·lules CD8 més T i augmenten la seva producció d'IL{-17 i IFN- [173,174]. Aquest fenomen sembla probablement ser un mecanisme pel qual el sistema immunitari manté el seu equilibri.

3.5.2. IDO1, quinurenines i cèl·lules T

Com s'ha presentat anteriorment, la inducció d'IDO1 en cèl·lules pertanyents a la immunitat innata va provocar l'esgotament de TRP i la generació de KYN i els seus metabòlits (figura 2), que són els reguladors importants de la immunitat adaptativa [25], contribuint a la llarga durada. -immunotolerància duradora per diversos mecanismes diferents (Figura 3).

Una de les teories anteriors postula que la descomposició del TRP suprimeix la proliferació de cèl·lules T mitjançant una reducció substancial del recurs d'aquest aminoàcid en els microambients locals dels teixits. S'ha postulat que les cèl·lules T amb deficiència de TRP no poden sintetitzar suficients proteïnes per a la proliferació després de la presentació d'antigen per part dels APC [175]. L'esgotament de TRP depenent d'IDO1-activa el sensor d'aminoàcids (GCN2K a les cèl·lules CD4 més T [176]), que controla els programes transcripcionals i de traducció que acoblen el creixement cel·lular amb la disponibilitat d'aminoàcids [177]. Mitjançant l'activació de GCN2K, IDO1 pot regular a la baixa els enzims que participen en la síntesi d'àcids grassos a les cèl·lules CD4 més T [176]. La síntesi d'àcids grassos està regulada a l'alça amb l'activació de les cèl·lules T i és necessària per prevenir la mort de les cèl·lules en proliferació [178].

Així, l'activació de GCN2K depenent de l'IDO1- i la reducció de la síntesi d'àcids grassos perjudica la proliferació i la diferenciació de cèl·lules CD4 més T en llinatges de cèl·lules efectores. Fallarino et al. [81] va demostrar que tant l'esgotament de TRP com la barreja dels principals metabòlits de TRP: KYN, 3-HKYN i 3-HAA poden induir la regulació a la baixa depenent de GCN2K del complex zeta del receptor de cèl·lules T (TCR) -cadena a les cèl·lules CD8 més T, la qual cosa va provocar un deteriorament de la funció efectora citotòxica d'aquestes cèl·lules. Mentre que les cèl·lules T CD4 més CD{25- en aquestes condicions es van convertir en un fenotip Treg mitjançant un procés que requeria GCN2K, una disminució de la producció d'IL{-2 i un augment de IL{-10 i TGF- . La fam de TRP mitjançant IDO1 no actua únicament mitjançant la inactivació de TCR, sinó que, juntament amb la inducció de Fas, media l'aturada del cicle cel·lular a la fase G1 mitjana que condueix a l'apoptosi de les cèl·lules T, l'anèrgia clonal i la inhibició de les respostes específiques de les cèl·lules T de l'antigen. 56].

L'estudi més recent d'Eleftheriadis et al. [179] va demostrar que IDO1, mitjançant l'activació de GCN2K, regula a la baixa els nivells de la cadena zeta del complex TCR i cMyc, donant lloc a la reducció dels enzims clau implicats en la glucòlisi aeròbica i la glutaminòlisi, que són necessaris per a les cèl·lules T activades i proliferant ràpidament. L'estudi indicat va utilitzar un sistema lliure d'APC sense KKYN de cèl·lules T aïllades i activades, i els autors van demostrar que l'activació directa de la GCN2K per part de TRP és suficient per a la inhibició de la proliferació de cèl·lules T i que aquest pot ser un mecanisme cel·lular intrínsec per controlant la proliferació. A més, s'ha demostrat que 3-HAA provoca la supressió immune induint l'apoptosi a les cèl·lules T mitjançant l'esgotament del glutatió [80]. Hayashi et al. [180] va identificar un altre mecanisme potencial d'acció de 3-HAA, que implica la inhibició de la senyalització de la proteïna cinasa depenent de 3-fosfoinosítids a les cèl·lules T, que va donar lloc a l'apoptosi de les cèl·lules T.

En la majoria dels estudis referits, les propietats immunosupressores d'IDO1 es van avaluar en un medi de cultiu lliure d'àcids grassos. Tanmateix, quan es van afegir àcids grassos lliures als cultius cel·lulars, IDO1 va augmentar l'oxidació d'àcids grassos lliures i, tot i que va promoure la diferenciació de Tregs, no va induir l'apoptosi ni va inhibir la proliferació de cèl·lules CD4 més T [181]. Tot i que IDO1 disminueix la glucòlisi i la glutaminòlisi activant GCN2K, pot augmentar l'oxidació dels àcids grassos lliures activant AhR, proporcionant l'energia necessària per a la supervivència i proliferació de cèl·lules CD4 més T [182]. Així, contràriament a la hipòtesi anterior que les vies mediades per IDO1- van suprimir la funció de les cèl·lules CD4 més T induint l'apoptosi, inhibint la proliferació i promovent la diferenciació cap a un fenotip de cèl·lules T reguladores, les dades més recents van revelar que en un entorn normal que conté àcids grassos, l'efecte immunosupressor d'IDO1 no es pot atribuir a una disminució de la proliferació i supervivència de cèl·lules CD4 més T.

Balanç de cèl·lules IDO1, Kynurenines i Th1/Th2

Les dades experimentals han demostrat que IDO1 té propietats immunosupressores importants implicades en la tolerància immune i la regulació Th1/Th2. L'expressió d'IDO1 en DC va provocar la supressió de la proliferació de cèl·lules T humanes, creant un privilegi immune local [75]. L'activitat IDO1 a les pDC bloqueja l'expansió de les cèl·lules T CD4 plus i CD8 plus ingènues i la generació de limfòcits T citotòxics (CTL) i cèl·lules Th1, tot i que té menys impacte en les cèl·lules Th2 [80]. Es va observar un mecanisme similar pel que fa als eosinòfils humans que expressaven IDO1-, que preferentemente inhibia les cèl·lules Th1 però promou les cèl·lules Th2 [62]. A més, s'ha demostrat una disminució de la producció de citocines Th1 i un augment dels nivells de citocines Th2 a les cèl·lules de la melsa murina després de la inhibició farmacològica d'IDO1 [183]. Aquests resultats van suggerir que la inducció preferent de l'apoptosi a les cèl·lules Th1, però no a les cèl·lules Th2, es va deure a una major susceptibilitat de les cèl·lules Th1 a la producció de KYN induïda per IDO1- o a la formació de metabòlits aigües avall de KP [184].

Tanmateix, in vivo, els estudis sobre l'asma induïda per l'ovalbúmina en ratolins van proporcionar resultats contradictoris. Els animals amb deficiència d'IDO1-va mostrar respostes Th2 més febles en comparació amb els controls, quan els desafiadors amb antigen inhalat i els seus nivells sèrics d'IgE específiques d'antigen eren més baixos, cosa que indica que la deficiència d'IDO1-protegia contra l'asma induïda per l'ovalbúmina. 185]. Mentre que, en un altre model murí d'asma que utilitzava la mateixa sensibilització, la inducció de l'expressió IDO1 va inhibir l'asma induïda per Th 2- [186]. L'explicació completa d'aquests efectes contradictoris la van fer MacKenzie et al. [187], que va trobar que durant la presentació d'antígens i patògens per part dels DC per a les cèl·lules T, les cèl·lules Th ingènues es transformen en subconjunts Th1 i la producció d'INF crea un microambient dominant Th1, inhibint la diferenciació Th2. Com que l'IFN- indueix els DC a expressar IDO1, una reducció del nivell de TRP, associada a un augment de les quinurenines, provoca l'apoptosi de les cèl·lules Th1 i la supervivència seleccionada de les cèl·lules Th2, actuant com un bucle regulador per limitar les respostes hiperactives de les cèl·lules Th1.

L'evidència recent suggereix que les propietats immunomoduladores d'IDO1 es deuen en gran part a l'acumulació de metabòlits KYN juntament amb l'esgotament de TRP [32]. S'ha demostrat que els catabòlits KP són mediadors biològics importants en la regulació de la funció de les cèl·lules Th1 i Th2, tot i que les cèl·lules Th2 són menys sensibles als metabòlits de TRP [188]. L'addició de metabòlits KYN exògens KYN, 3-HAA, QA, 3-HKYN i PA als cultius de cèl·lules T va demostrar que els compostos podrien inhibir la proliferació i induir l'apoptosi de cèl·lules T actives a nivells de TRP fisiològicament més rellevants que la teoria anterior de "esgotament de TRP" suggeriria [59,110,183,189]. HAA i QUIN van induir l'apoptosi selectiva in vitro de cèl·lules Th1 murines però no Th2. Aquest procés es va observar a concentracions relativament baixes d'aquestes quinurenines, no va requerir interaccions de lligands Fas/Fas i es va associar amb l'activació de la caspasa -8 i l'alliberament del citocrom c dels mitocondris [80]. Orihara et al. [190] va demostrar que QUIN era capaç de reduir la producció de citocines Th1, el flux de Ca2 més, la proliferació i la supervivència de cèl·lules semblants a Th1-a través d'una major inducció de la mort cel·lular, mentre que les cèl·lules semblants a Th2- es van estalviar. donant lloc a un augment del domini com a Th2-. En conjunt, el canvi de l'equilibri Th1/Th2 que afavoreix la supervivència de les cèl·lules Th2 evocat per l'activació de KP sembla limitar l'activació incontrolada de la immunitat adaptativa.

Cal subratllar que els efectes descrits dels metabòlits KP sobre la unció i la viabilitat de les cèl·lules del sistema immunitari adaptatiu poden estar parcialment mediats per AhR, que s'expressa malament en determinats subtipus de cèl·lules T, com les cèl·lules Th, Th17 i Treg ingènues. mentre que les cèl·lules Th1 totalment diferenciades no poden regular AhR després de l'activació i no es poden modular directament per lligament AhR [191]. L'AhR activat suprimeix les respostes immunes en condicions normals, mentre que l'educció de l'activitat AhR millora aquestes respostes [192]. Tanmateix, els resultats dels estudis que investiguen el paper de l'AhR en la modulació de la resposta immune són de vegades divergents. L'activació de l'AhR per toxines ambientals difereix de la observada després de l'estimulació amb els seus lligands naturals, per exemple, es va demostrar que l'activació de l'AhR de les cèl·lules T per part de la dioxina inhibeix la immunitat mitjançant la generació de Tregs, mentre que va empitjorar la immunitat després de l'activació per {{5} }formilindolo [3,2-b]carbazol (FICZ), un lligand endogen derivat de TRP [193].

D'acord amb aquesta teoria, Ambrosio et al. [194] va trobar que el tractament amb dioxines de la infecció per Trypanosoma cruzi en ratolins va provocar un augment de la mort de cèl·lules T activades i un nombre elevat de Tregs que produeixen TGF-. El feble lligand AhR (3-HKYN) també va ser capaç d'induir Tregs i millorar la proporció desequilibrada entre les cèl·lules T activades i Tregs durant la fase crònica de la infecció, però només és parcialment eficient per controlar la parasitemia i és incapaç. per eradicar-lo. A més, també es va observar un efecte negatiu d'una forta activació AhR en el desenvolupament de les cèl·lules T CD8 més de memòria. La lligadura d'AhR va restringir la diferenciació de les cèl·lules T CD8 més de memòria, probablement per una regulació indirecta depenent d'AhR dels DC, similar a la que s'observa amb les cèl·lules Th1 [193].

Balanç de cèl·lules IDO1, Kynurenines i Tregs/Th17

IDO1 contribueix a la regulació immune ajudant la funció efectora de Tregs. En els pDC murins tractats amb TGF-, IDO1 pot crear senyalització per a la tolerància immune a llarg termini transformant les cèl·lules CD4 més T en Foxp3 més Tregs immunosupressors [81,195], que, al seu torn, poden induir l'expressió IDO1 en pDC i neutròfils [83]. Els Tregs funcionalment inactius van adquirir una potent activitat supressora quan es cocultivaven amb pDC que expressaven IDO1-. Val la pena assenyalar que els pDC competents en IDO1-impedeixen la resposta de les cèl·lules T efectores i promouen la diferenciació de Tregs només quan les condicions o tractaments locals indueixen els pDC a expressar IDO1 i que la senyalització GCN2K també va ser fonamental per a l'activació de Tregs. A més, aquest procés d'activació de Tregs depenent de IDO1/GCN2K estava restringit per l'MHC i es va evitar amb el bloqueig de CTLA4 [196]. Els receptors B7 dels DC positius IDO1-s'uneixen a CTLA4 en Tregs fent que proliferin, i el bloqueig de l'eix CTLA4/B7 perjudica l'activitat enzimàtica d'IDO1 i l'activació de Tregs, cosa que indica que CTLA4 més Tregs lliguen B7 als pDC per mantenir-los. Activitat IDO1 en pDC [84]. Els Tregs activats per IDO1 van regular notablement l'expressió de PD-L1 i PD-L2 en DC objectiu, i la capacitat de Tregs per suprimir la proliferació de cèl·lules T va ser abrogada pels anticossos contra la via PD-1/PD-L, però no depenia de IL-2, IL-10 o TGF- [196].

Per tant, l'activitat IDO1 en pDC promou la diferenciació de nou Treg dels precursors de CD4 més naïfs, i els mateixos resultats es van produir quan els precursors de CD4 més ingènus es van cultivar amb un medi de TRP baix / quinurenines altes, implicant directament el catabolisme de TRP en la generació de Tregs [81]. A més, es va demostrar que l'expressió IDO1 bloqueja la conversió de Tregs a cèl·lules Th17 mitjançant l'activació de la via GCN2K i la supressió de la producció d'IL-6 en pDC [82]. D'aquesta manera, IDO1 no només suprimeix les cèl·lules T efectores directament, sinó que també pot influir indirectament en l'activitat supressora de Tregs respecte a les cèl·lules Th1, Th2 o Th17. Tanmateix, la inhibició de la resposta/proliferació de les cèl·lules T sembla depenent del microambient, ja que es reconeix que l'exposició de Tregs a IL-6 proinflamatòria transforma Tregs madurs en un fenotip que recorda cèl·lules Th17 [197]. Al seu torn, KYN resultant de l'activació d'IDO1 va promoure per se l'expressió IDO1 mitjançant una acció agonista sobre AhR en DC [77,78,198], creant un bucle positiu reforçat per efectes mediats per IDO en aquestes cèl·lules. S'ha informat que l'activació de lligands d'AhR tant a les cèl·lules T com a les pDC contribueix al desenvolupament de Tregs i a la supressió de Th17 [199,200]; tanmateix, també s'ha demostrat que activa IDO1 en DC [198], cosa que suggereix un bucle endavant en l'activació AhR induïda per KYN. En línia amb aquests, s'ha demostrat el paper protector de l'activació d'IDO1 en l'encefalomielitis autoimmune experimental (EAE) en rates [201], i l'expressió d'IDO1 en DC induïda per l'administració d'estrògens va provocar una apoptosi concomitant de cèl·lules T associada amb la supressió de l'EAE i la disminució de la taxa de recaigudes durant l'embaràs [202]. En canvi, el bloqueig farmacològic d'IDO1 va provocar un augment de les respostes Th1 i Th17, una disminució de les respostes Treg i una exacerbació de l'EAE en general [203].

KYNA també s'ha identificat com un potent agonista de l'AhR [148], tanmateix, faltaven estudis que demostressin directament el possible efecte mediat per AhR de KYNA sobre la modulació de l'eix Treg/Th17. Mentre que, s'ha informat que KYNA disminueix l'expressió IL-17 a les cèl·lules T activades i esgota les cèl·lules Th17 d'una altra manera, actuant sobre el receptor 25 acoblat a proteïnes G (GPR35) en DC, provocant la supressió de la seva IL. -23 producció [204]. Independentment, el recent estudi d'Engin et al. [205] va demostrar que l'acumulació de KYNA, a causa de la sobreexpressió de l'IDO1 per activació de AhR, indueix la via de senyalització AhR/IL{-6/STAT3 i la diferenciació de cèl·lules CD4 més T ingènues cap a les cèl·lules Th17. Mentre que inhibeix els Tregs, provocant un desequilibri Treg/Th17 i una tempesta de citocines, que provoca les conseqüències fatals de la infecció per SARS-CoV-2. Aquesta nova troballa suggereix que KYNA pot tenir un paper oposat a KYN en la modulació de l'equilibri de l'eix Treg/Th17. Això està en línia amb l'observació anterior que IDO1 té un paper vital en la conversió de Tregs en cèl·lules Th17 bloquejant la producció d'IL-6, que és necessària per a aquesta conversió. S'ha descrit que el fenotip de Tregs reprogramats després del bloqueig d'IDO1-s'assembla a "cèl·lules T auxiliars multifuncionals", que coexpressen diferents citocines, com IL-2, IL-17, IL{{ 29}} i TNF- [206].

S'ha demostrat que un altre metabòlit KYN aigües avall, 3-HAA, disminueix les respostes Th1 i Th17 i augmenta la resposta Treg, en part per l'acció indirecta dels DC. L'administració d'aquest compost va donar lloc a una millora de l'EAE en ratolins [203]. Els DC tractats amb 3-HAA in vitro van reduir la seva producció d'IL-6 i van augmentar l'expressió de TGF-. A més, quan els DC tractats amb 3-HAA es van cocultivar amb cèl·lules CD4 més T ingènues, es va estimular la generació de Tregs [203]. Aquests resultats van demostrar que IDO1, mitjançant la generació de 3-HAA, pot millorar l'expressió de TGF en DC i promoure la diferenciació de Tregs. A més, la teràpia amb àcid N-(3,4,-dimetoxicinamoil) antranílic, un derivat actiu per via oral de l'anàleg 3-HAA (tranilast), també va demostrar un efecte supressor en l'EAE, amb menys i més lleus recaigudes observades en els animals tractats [207].

De la mateixa manera, l'àcid cinabarínic, un metabòlit KYN endogen menys conegut, era capaç de protegir contra EAE millorant Tregs a costa de Th17 [208].

En resum, tant KYN com els seus metabòlits aigües avall afecten l'equilibri del sistema Th17/Tregs, canviant aquest equilibri a favor dels Tregs immunosupressors.

3.6. Kynurenines i IL-2 Senyalització

Les cèl·lules T CD4 més de memòria són fonamentals per garantir una protecció immune de llarga durada, i el seu esgotament està relacionat amb una inflamació persistent. La supervivència de les cèl·lules CD4 més T de memòria depèn dels senyals proporcionats per les citocines del receptor de la cadena, com la IL-2 [209]. Dagenais-Lussier i col·laboradors [210] van demostrar que l'augment de la producció de KYN es correlaciona amb la senyalització IL-2 defectuosa a la memòria CD4 més cèl·lules T de subjectes infectats pel VIH, donant lloc a la seva apoptosi mediada per Fas. El tractament de les cèl·lules CD4 més T de memòria amb la concentració fisiològica de KYN (5 µM) in vitro va inhibir la senyalització IL-2 mitjançant el mecanisme relacionat amb la producció de ROS [210].

En conjunt, les dades que es presenten aquí indiquen que l'activació d'IDO1 pot transformar la funció dels APC i convertir la funció de les cèl·lules T locals d'una immunogènica a una de tolerogènica. Tanmateix, els enzims KP aigües avall d'IDO1 també poden iniciar la tolerogènesi per part dels DC independentment de la privació de TRP. La producció paracrina de quinurenines podria ser un mecanisme utilitzat per les cèl·lules competents en IDO1-per convertir els DC que no tenen aquest enzim funcional en un fenotip tolerogènic dins d'un entorn ric en IFN- - [211]. D'altra banda, alguns estudis van identificar cèl·lules T CD4 plus i CD8 plus específiques d'IDO1- tant en persones sanes com en pacients amb càncer que són capaços d'eliminar les cèl·lules que expressen IDO1-, inclosa l'IDO1- DC positius i cèl·lules tumorals. Aquesta resposta immune anti-IDO1 probablement representa un mecanisme de contraregulació, dirigit a limitar la supressió immune mediada per IDO1-per reforçar la resposta immune específica de l'antigen [212–214].

3.7. Cèl·lules IDO1 i B

Tot i que la majoria de la literatura s'ha centrat a investigar els efectes supressors d'IDO1 relacionats amb les cèl·lules T, diversos estudis estan avaluant el paper d'IDO1 en la resposta de les cèl·lules B. La funció principal de les cèl·lules B és la producció d'anticossos. No obstant això, s'ha identificat una subpoblació de cèl·lules B que regulen les respostes immunes independentment de la producció d'anticossos [215]. Aquestes cèl·lules, anomenades limfòcits B reguladors (Bregs) es van descobrir a partir de la seva capacitat per inhibir els processos immunitaris efectors [216] mitjançant un mecanisme basat en IL-10-, que és responsable de la regulació a la baixa de la inflamació [217]. Més enllà de la producció d'IL-10, hi va haver alguns suggeriments que una part d'aquest efecte immunosupressor de Bregs depèn de les interaccions amb altres llinatges de cèl·lules reguladores; poden suprimir la diferenciació Th1 i Th17 i exercir l'efecte inhibidor directe sobre la presentació d'antigen per part dels DC, mentre que indueixen la diferenciació de Tregs [218].

El 2009, Scott et al. [219] va observar que la inhibició farmacològica de l'activitat IDO1 tenia la conseqüència inesperada de millorar els símptomes de l'artritis en el model d'artritis reumatoide en ratolins. Aquesta reducció dels símptomes de l'artritis va ser el resultat d'una disminució de la resposta de cèl·lules B autoreactives, que es reflecteix com a títols d'autoanticossos disminuïts, mentre que no es va detectar cap diferència en el percentatge de Tregs, ni en els nivells de citocines Th1/Th2/Th17. En canvi, les citocines associades a la inflamació, com MCP-1, IL-6 i IL{-10, es van reduir en aquests ratolins. Aquest estudi va demostrar que IDO1 té un paper activador en l'establiment del perfil autoreactiu de les cèl·lules B a l'inici de la resposta autoimmune, cosa que indica el seu paper abans no apreciat en l'estimulació de la funció de les cèl·lules B. Aquesta troballa va suggerir que IDO1 no és simplement immunosupressor, sinó que té un paper més complex en la modulació de les respostes inflamatòries, especialment impulsades per les cèl·lules B autoreactives.

Un any més tard, Vinay et al. [220] van demostrar l'existència d'una subpoblació de limfòcits B murins, en la qual s'indueix IDO1/IDO2 a nivell d'ARNm després de l'estimulació amb immunoglobulina CTLA-4, però en aquest estudi no es va avaluar ni l'expressió de proteïnes ni l'activitat enzimàtica. CTLA-4 és un regulador inhibidor central de la proliferació i expansió de cèl·lules T, i la via CTLA-4 a través de la lligadura a CD80 i CD86 a les APC pot regular a l'alça l'expressió de Foxp3 induïda per TGF- a la inducció de Tregs [221]. A més, el compromís CTLA-4 dels lligands B7 a les DC, mitjançant la inducció de l'IDO1, pot implicar el manteniment de la tolerància perifèrica [83]. Godin-Ethier i els seus companys [222] van confirmar que tant els gens IDO1/IDO2 com la proteïna IDO es poden regular en limfòcits B humans en resposta als senyals de cèl·lules T; tanmateix, van informar només d'una activitat enzimàtica dèbil/absent d'aquestes cèl·lules que expressen IDO, i van concloure que l'IDO pot no ser un mecanisme de contraregulació utilitzat pels limfòcits B per regular la resposta immune.

En contrast amb Godin-Ethier et al. [222], Nouël i col·laboradors [65] revelen una nova via reguladora a les cèl·lules B, mediada per l'eix TGF-/IDO1 de manera dependent de CTLA-4-. Van demostrar per primera vegada que les cèl·lules B induïdes per CTLA-4 poden produir IDO1 i convertir-se en cèl·lules B reguladores induïdes efectives (regs), que van poder generar cèl·lules Tregs, Tr1 i Th3 quan es cocultivaven amb cèl·lules T. mentre que suprimeixen la inducció de cèl·lules Th1. Aquests autors també van demostrar que l'eix TGF / IDO1 té un paper important en la mediació de funcions reguladores duradores a les cèl·lules B, cosa que indica noves perspectives per a la gestió futura de les malalties autoimmunes [65]. També s'ha observat que IL-21 pot induir un fenotip Breg a les cèl·lules B humanes, que s'associa amb l'expressió de molècules immunoreguladores: granzima B, IL{-10 i IDO1, i que el granzima B La degradació dependent de la cadena zeta del complex TCR pot suprimir la proliferació de cèl·lules T [223]. De la mateixa manera, les cèl·lules estromals mesenquimals poden promoure la supervivència i la proliferació de Bregs, i IDO1 participa parcialment en aquest efecte [224]. Piper et al. [225] va identificar AhR com un contribuent rellevant a la regulació transcripcional de la diferenciació i la funció dels Bregs productors d'IL-10-. Van demostrar que els ratolins amb deficiència d'AhR a Bregs desenvolupen una artritis exacerbada, associada a reduccions significatives de Bregs que produeixen IL-10-Tregs, i mostren un augment dels subconjunts de cèl·lules Th1 i Th17 en comparació amb els ratolins, que tenen Bregs suficients d'AhR. .

Els estudis recents in vivo realitzats sobre els models d'autoimmunitat suggereixen que IDO2 pot tenir un paper diferent de l'IDO1 en l'autoimmunitat mediada per cèl·lules B. S'ha demostrat que IDO2 pot ser una molècula proinflamatòria que contribueix a les respostes autoreactives de cèl·lules B. Aquesta funció patògena d'IDO2 va ser descrita per Merlo i col·legues en el model KRN d'artritis autoimmune [226] i artritis induïda pel col·lagen [227]. Els ratolins eliminatoris d'IDO2 mostren una disminució de la inflamació de les articulacions, una reducció de les cèl·lules B autoreactives i nivells més baixos d'autoanticossos patògens en comparació amb els ratolins de tipus salvatge, cosa que indica la funció patògena d'IDO2 en l'autoimmunitat mediada per autoanticossos [226]. L'administració d'autoanticossos específics d'IDO2- va alleujar l'artritis en dos models d'artritis preclínic independents, reduint l'activació autoreactiva de cèl·lules T i B [227]. De la mateixa manera, la formulació d'ADN antiIDO2 3millora l'artritis en un model preclínic [228]. L'estudi recent d'aquest equip utilitzant ratolins eliminatoris dobles IDO1/IDO2 va revelar papers contrastats d'IDO1 i IDO2 en la immunitat: IDO1 media els efectes supressius de les cèl·lules T (probablement per la producció de KYN), mentre que IDO2, que pràcticament no produeix KYN, funciona directament en B. cèl·lules com a mediador proinflamatori dels processos autoimmunes. Així, IDO2 sembla ser el jugador dominant en l'autoimmunitat mediada per autoanticossos patògens a través d'un mecanisme independent d'IDO1-[229].

4. El paper de l'activació IDO1 i KP en les endocrinopaties autoimmunològiques

4.1. T1DM: una malaltia autoimmune amb fisiopatologia poc clara

La DM1 és un trastorn autoimmune, que resulta de la ruptura de la tolerància immune que condueix a la destrucció selectiva de cèl·lules - al pàncrees i alteracions en la secreció d'insulina amb el consegüent deteriorament greu del control glucèmic. En la fase preclínica asimptomàtica, es produeix l'afluència de cèl·lules immunitàries als illots pancreàtics de Langerhans, i aquest procés precedeix la hiperglucèmia i l'aparició de la malaltia. Tanmateix, les circumstàncies que impulsen aquesta alteració immune encara estan mal explicades [3,9,230].

La hipòtesi clàssica per al desenvolupament de la DM1 era que en individus amb predisposició genètica, l'activació del sistema immunitari (malaltia autoimmune mediada per cèl·lules T) per un o múltiples desencadenants ambientals provoca la destrucció de les cèl·lules pancreàtiques [231]. El descobriment d'autoanticossos de cèl·lules dels illots pancreàtics dirigits contra diferents autoantígens [11] va constituir un argument fort que les proteïnes i pèptids específics de les cèl·lules eren dirigits pel sistema immunitari [232]. D'acord amb aquesta hipòtesi, la regulació immune perifèrica sembla defectuosa en pacients amb T1DM, i la diafonia inquietant entre cèl·lules d'immunitat adaptativa i innata pot accelerar o retardar el desenvolupament de la T1DM [24]. Tanmateix, les teràpies basades en immunoteràpia en subjectes amb alt risc de desenvolupar DM1 retarden la progressió cap a la malaltia manifesta, però no impedeixen l'aparició de DM1 [233].

Les dades d'estudis recents van assenyalar el paper de les cèl·lules - com a contribuents clau a la DM1. Les cèl·lules pancreàtiques anormals poden influir en la funció normal del sistema immunitari de tal manera que haurà d'eliminar aquestes cèl·lules disfuncionals. Diversos estudis realitzats recentment semblen donar suport a aquesta teoria, per exemple, els volums pancreàtics més petits en persones amb risc de DM1 [234]. La inducció de l'estrès del reticle endoplasmàtic s'ha reconegut com un factor important que contribueix a la disfunció de les cèl·lules en l'etapa inicial de la DM1 [235] i va donar lloc a la formulació d'una "hipòtesi cèntrica de les cèl·lules" alternativa [236]. Segons aquesta teoria, un cop la cèl·lula està atacada, es forma un entorn inflamatori que sembla afavorir l'alliberament de citocines i quimiocines proinflamatòries addicionals per part de les cèl·lules -, atraient més cèl·lules immunitàries. En l'estat inflamatori, les cèl·lules - presenten una exposició més alta a les molècules de classe I d'antigen leucòcit humà (HLA), creant una senyalització addicional per a les cèl·lules CD8 més T citotòxiques residuals, la freqüència de les quals augmenta al pàncrees dels pacients amb DM1 en comparació amb els dels controls sans. 237].

Els Tregs, que tenen un paper important en la repressió d'aquestes cèl·lules T autoreactives en condicions sanes, mostren una capacitat supressiva reduïda en pacients amb T1DM [238], cosa que suggereix que una regulació immune insuficient pot ser la raó d'una resposta autoimmune intensificada exercida per les cèl·lules T autoreactives. Aquesta teoria es recolza en el fet que els pacients amb càncer, tractats amb inhibidors del punt de control immune per millorar la resposta immune i la immunosupressió reduïda, corren el risc de desenvolupar DM1 a causa de la pèrdua de la regulació immune combinada amb l'activació d'una resposta immune contra el teixit tumoral [239]. ]. L'estudi més recent de Li et al. [240] va trobar que les cèl·lules - poden participar activament en el desenvolupament de T1DM. En condicions d'estrès, les cèl·lules -produeixen neoantígens i poden regular l'expressió de MHC I/II i molècules coestimuladores que normalment presenten els APC professionals. Aquest subconjunt de cèl·lules similars a APC treballa juntament amb les pDC a nivell cel·lular per activar les cèl·lules T CD4 plus i CD8 plus, iniciant respostes autoimmunes primerenques que condueixen al desenvolupament de T1DM. Aquesta visió, segons la teoria de Roep et al. [236], va revisar la hipòtesi clàssica del desenvolupament de la T1DM que suposava que les cèl·lules - només són participants passius durant l'inici de la T1DM.

La combinació d'aquestes dues teories va ser postulada per Peters et al. [241], que creuen que la DM1 és probablement el resultat d'una complexa xarxa de disfuncions tant a les cèl·lules com al sistema immunitari, amb defectes tant en la immunitat innata com en la adaptativa.

4.2. IDO1 i T1DM

Tot i que s'ha observat un deteriorament del metabolisme de TRP mediat per IDO1- en diferents malalties autoimmunes [28], fins ara no hi ha moltes dades a la literatura disponible, sobre el paper d'IDO1 i l'activació de KP en les endocrinopaties autoimmunològiques.

Entre les endocrinopaties conegudes, la T1DM és un trastorn autoimmune, en el qual la importància de l'activació d'IDO1 està relativament ben descrita. En general, IDO1 es reconeix com un regulador de la immunitat: no només produeix quinurenines immunoreguladores, sinó que també actua com a molècula transductora de senyals, promovent la immunotolerància en condicions fisiopatològiques [242,243]. No obstant això, l'estat inflamatori que caracteritza la fase preclínica de la DM1 pot afectar l'expressió i l'activitat de la proteïna IDO1, perjudicant el seu paper en la tolerància immune al pàncrees.

Els estudis preclínics en el camp de la DM1 es duen a terme en diferents àmbits experimentals utilitzant models de ratolins diabètics no obesos (NOD). El model s'ha descrit com un model prototípic de diabetis autoimmune, que s'assembla al curs T1DM en humans [244]. Una gran proporció de ratolins femenins moren generalment de diabetis tipus 1, cosa que reflecteix l'aparició d'insulitis severa al voltant de les 4 setmanes d'edat, que s'associa amb la destrucció de cèl·lules pancreàtiques mediada per cèl·lules T. La predisposició dels ratolins NOD a desenvolupar autoimmunitat és el resultat de defectes en els mecanismes de tolerància tant perifèrics com centrals [245]. S'han descrit diverses anomalies en aquests animals, com ara la funció anormal dels APC [246], les acumulacions de limfòcits al voltant dels illots de Langerhans [247] o la generació i funció de Tregs a la perifèria [248]. Les dades obtingudes d'aquest model espontani de diabetis indiquen que els monòcits, els macròfags i la pDC tenen un paper clau en el desenvolupament d'aquesta malaltia [249].

Utilitzant ratolins NOD durant la fase de prediabetis, Grohmann et al. [250,251] van observar que l'IFN- no indueix propietats toleritzants en els seus DC. Aquest efecte es va associar amb una baixa activitat IDO1 i un catabolisme deteriorat de TRP per bloqueig transitori de la via STAT1 de senyalització intracel·lular per IFN-, causat per la producció de peroxinitrit. L'ús d'un inhibidor de peroxinitrit va restaurar tant el catabolisme adequat de TRP com la tolerància en aquests ratolins. Hi va haver els primers informes de diabetis experimental, que van relacionar la immunotolerància defectuosa amb el deteriorament del catabolisme de TRP.

Fallarino i els seus companys [252] van fer una observació similar, que van utilitzar CTLA-4, un altre inductor IDO1. Posteriorment, Hosseini-Tabatabaei et al. [253] va aclarir aquest fenomen, demostrant que el metabolisme defectuós de TRP es pot atribuir a la capacitat deteriorada de l'IFN- per induir l'expressió IDO1 tant en DC com en fibroblasts d'aquests animals per un mecanisme relacionat amb la fosforilació defectuosa de STAT1 a la via de senyalització IDO1. El paper protector d'IDO1 en el desenvolupament de la diabetis autoimmune també es va confirmar en un model de diabetis induït per estreptozocina. Fallarino et al. [254] va identificar IDO1 com el receptor crític Toll-like 9 (TLR9) efector aigües avall en la regulació de l'autoimmunitat. En animals diabètics, la progressió de la malaltia va anar acompanyada d'una regulació de l'IDO1 als ganglis limfàtics pancreàtics i s'ha agreujat per l'administració in vivo d'un inhibidor d'IDO1. Per contra, la senyalització a través de TLR9 indueix l'expressió IDO1 en els DC esplènics i va atenuar la malaltia de manera dependent de l'IDO1-. Tanmateix, els ratolins amb deficiència de TLR9- van desenvolupar una forma greu de la malaltia, acompanyada d'una manca d'inducció d'IDO1 als ganglis limfàtics pancreàtics [254].

S'ha demostrat que les maniobres capaços de preservar nivells adequats d'IDO1 en ratolins NOD restauren la tolerogènesi específica de l'autoantígen per part dels DC in vivo. Pallotta et al. [255] va demostrar que la regulació de l'expressió IDO1 i la funció enzimàtica en pDC de ratolins NOD poden restaurar la seva funció, donant lloc a una disminució de la producció de citocines proinflamatòries i la supressió de la presentació d'autoantígens de cèl·lules in vivo. L'administració d'un inhibidor del proteasoma, bortezomib, a ratolins NOD prediabètics va provocar la prevenció de l'aparició de diabetis mitjançant un mecanisme relacionat amb la restauració de l'expressió IDO1 en pDC d'aquests animals i la reinstal·lació de la tolerància immune a l'autoantigen pancreàtic [256]. De la mateixa manera, l'ús de fibroblasts dèrmics amb expressió estable d'IDO1 com a teràpia cel·lular en ratolins NOD per Zhang et al. [257] va provocar l'elevació dels nivells plasmàtics de KYN i va tenir una influència protectora sobre les cèl·lules dels illots, que s'han protegit de la toxicitat induïda tant per les cèl·lules T autoreactives com per les citocines proinflamatòries. A més, van inhibir amb èxit les cèl·lules CD8 més T i les cèl·lules Th17, així com van augmentar els Tregs en diferents òrgans de ratolins NOD. Les injeccions amb una dosi més alta de fibroblasts que expressaven IDO1-podien restaurar la normoglucèmia en un alt percentatge de ratolins NOD. A més, el trasplantament d'illots que expressen IDO1-pot allargar la supervivència de l'empelt d'illots, i aquesta protecció s'atribueix a la modulació local del catabolisme de TRP [258,259].

Fallarino et al. [260] van implantar peritonealment cèl·lules de Sertoli, que proporcionen protecció immunològica local en ratolins NOD, i van observar la prevenció i la reversió de la diabetis i la normalització de la glucèmia en aquests animals. Aquest efecte es va associar amb la restauració de la tolerància immune sistèmica i depenia del metabolisme eficient del TRP en els xenoempelts, l'augment de la secreció de TGF seguida de la diferenciació de Tregs específics d'autoantigen i la recuperació de la funció de les cèl·lules en els receptors diabètics. L'administració de gonadotropina coriònica humana, una hormona clau de l'embaràs als ratolins NOD, va inhibir l'activació de les cèl·lules T CD4 plus i CD8 plus diabetògenes in vitro i la progressió de T1DM in vivo regulant l'expressió d'IDO1 en DC [261]. En un estudi recent, Lemos et al. [262] van utilitzar nanopartícules d'ADN, que activen l'estimulador de l'adaptador de senyalització dels gens d'interferó (STING) i van demostrar que aquests tractaments elevaven l'activitat IDO1, que regulava la immunitat de les cèl·lules T a la melsa, el pàncrees i els ganglis pancreàtics dels ratolins NOD. A més, aquest tractament va retardar l'aparició de T1DM i va reduir la incidència de T1D quan s'administrava abans de l'inici de la malaltia. Aquest estudi també va revelar que els ratolins NOD posseeixen un polimorfisme STING que pot ser en part responsable de l'expressió insuficient d'interferó i la inducció d'IDO1.

D'altra banda, l'evidència emergent admet que la destrucció de cèl·lules causada per respostes autoimmunes es pot rectificar mitjançant la senyalització AhR. En la recent revisió exhaustiva, Yue et al. [263] va descriure la possible implicació de l'activació d'AhR en la patogènesi de T1DM, presentant els seus mecanismes reguladors en diferents tipus de cèl·lules immunitàries. L'activació d'AhR pels seus lligands no només modula el desenvolupament i la funcionalitat de les cèl·lules immunosupressores, sinó que també redueix l'expressió de citocines proinflamatòries, i d'aquesta manera atenua les respostes autoimmunes durant el desenvolupament de la T1DM. Tanmateix, els ratolins NOD propensos a T1DM mostren una activitat reduïda de AhR [264], la qual cosa crea la necessitat de buscar nous compostos segurs que puguin activar AhR i combatre les respostes autoimmunes.

En resum, tots aquests resultats suggereixen que en els ratolins NOD propensos a T1DM la insuficiència en l'eix IFN-/IDO1/AhR és present, per la qual cosa qualsevol intent de reforç d'aquest eix en cèl·lules adequades del sistema immunitari podria ser una de les maneres de prevenir la DM1 en aquest model, mitjançant la restauració de la immunotolerància als autoantígens pancreàtics.

S'han utilitzat estratègies efectives de supressió immunològica per protegir contra l'aparició de la DM1. Amb aquesta finalitat, es van desenvolupar les vacunes quimèriques que uneixen molècules immunoestimuladores amb autoantígens per millorar l'eficàcia de la vacuna. La vinculació de la subunitat B de la toxina del còlera amb la proinsulina autoantigen de la diabetis va generar una proteïna de fusió, que va poder protegir contra la T1DM [265–267]. La immunització oral amb aquesta vacuna va suprimir eficaçment la destrucció cel·lular i la diabetis clínica en ratolins NOD adults [265,267]. A més, l'expressió IDO1 induïda per la vacuna en DC es va associar amb la inducció de tolerància immunològica [266,268]. L'equip de Ghazarian et al. va obtenir resultats comparables. [269] que va demostrar que l'activació de cèl·lules T assassines naturals (iNKT) invariants en el moment de la infecció causada per enterovirus pancreàtic (Coxsackievirus B4) en un subconjunt de ratolins NOD 2-deficients en proinsulina pot prevenir el desenvolupament de diabetis. Van observar que durant l'inici de la diabetis en aquests ratolins, s'ha produït la infiltració dels illots pancreàtics per macròfags inflamatoris, produint alts nivells de citocines proinflamatòries (IL-6, IL{-1, TNF-), que va ser associat amb l'activació de cèl·lules T que produeixen autoanticossos anti-illots.

Tot i que la pròpia infecció viral va accelerar el desenvolupament de la diabetis, la presència de cèl·lules iNKT estimulades durant aquest temps va provocar que els macròfags infiltrats expressessin diversos enzims supressors, entre els quals IDO1 era suficient per inhibir la resposta de les cèl·lules T anti-illots i prevenir la T1DM. Aquest estudi suggereix que l'IFN-, el fort activador de l'expressió IDO1, pot tenir un paper protector o perjudicial en el desenvolupament de la diabetis. El fort alliberament d'IFN aviat després de la infecció viral regula l'expressió d'IDO1 per regular a la baixa la inflamació induïda pel virus. Tanmateix, si en aquest moment les cèl·lules iNKT estan inactives, la producció de citocines proinflamatòries pot augmentar el reclutament i l'activació de cèl·lules T patògenes, produint IFN-. En aquestes condicions, IDO1 ja no s'expressa al pàncrees i la producció d'IFN conduirà a la destrucció de cèl·lules [269].

Una altra estratègia utilitzada per contrarestar el desenvolupament de T1DM va ser modular la microbiota intestinal. Dolpady et al. [270] va administrar oralment un probiòtic enriquit amb Lactobacilaceae a ratolins NOD i va demostrar que la modificació de la microbiota intestinal inhibia l'expressió IL-1, mentre que millorava l'alliberament d'IDO1 i IL-33 de l'inflamsoma. Aquestes modificacions del microambient intestinal van promoure la diferenciació de DC tolerogèniques amb la reducció simultània de l'expansió de cèl·lules Th1 i Th17 a la mucosa intestinal i als ganglis pancreàtics. Aquests resultats van assenyalar una nova possibilitat terapèutica l'ús de probiòtics per contraregular l'autoimmunitat i prevenir la DM1.

Les observacions fetes en models animals es van confirmar durant estudis clínics en pacients amb DM1. En humans, se sap que l'expressió i l'activitat d'IDO1 presenten una variabilitat interindividual relativament gran, sovint com a resultat de polimorfismes d'un sol nucleòtid (SNP) en el gen de l'enzim, especialment en condicions patològiques [271,272]. Orabona et al. [273] van descobrir que, en nens amb DM1, l'expressió IDO1 i els nivells de proteïnes eren molt baixos o absents a les cèl·lules mononuclears de sang perifèrica (PBMC) en resposta a IFN-. El defecte IDO1 es correlaciona amb una expressió del receptor IL-6 més alta, i els nens amb SNP a IDO1 tenen un risc més gran de desenvolupar DM1. En pacients amb DMT1 que compartien un haplotip IDO1 tan comú, la incubació de PBMC in vitro amb tocilizumab, un anticòs humanitzat que bloqueja el receptor IL-6, va rescatar l'activitat IDO1. En el mateix estudi, el tractament de ratolins NOD amb tocilizumab va normalitzar la glucèmia mitjançant mecanismes dependents de l'IDO{16}}. Així, els SNP funcionals d'IDO1 es van associar amb un catabolisme defectuós de TRP en la DM1 humana i l'efecte terapèutic del tocilizumab va requerir una expressió IDO1 intacta. Anquetil et al. [274] també va informar d'una expressió deficient d'IDO1 en cèl·lules humanes de pacients amb T1DM en comparació amb controls sans. L'expressió IDO1 estava present principalment a les cèl·lules productores d'insulina i gairebé absent dels illots amb deficiència d'insulina del teixit pancreàtic humà, especialment en pacients amb múltiples autoanticossos contra les cèl·lules. A més, es va observar una pèrdua progressiva de l'expressió d'IDO1 durant la DM1, amb una disminució significativa d'IDO1 en un moment just abans de la destrucció de cèl·lules [274]. Zoso et al. [275] va descriure i caracteritzar una població de MDSC humans, anomenada MDSC fibrocític, que es troben transcripcionalment entre DC, macròfags i fibròcits. Aquest subconjunt de MDSC promou la diferenciació de Tregs de les cèl·lules T CD4 més ingènues i indueix normoglucèmia en un model de ratolí xenogènic de T1DM. Per exercir la seva forta funció protolerògena, les MDSC fibroquístiques requereixen un contacte directe amb les cèl·lules T activades, la qual cosa condueix a l'expressió i secreció d'IDO1.

En monòcits i pDC derivats de la sang perifèrica de pacients amb T1DM, Badal i els seus col·legues [276] van observar una expressió reduïda d'IDO1, que va testimoniar que aquestes cèl·lules tenien una capacitat tolerògena disminuïda en comparació amb les seves contraparts sanes normals. En canvi, els pDC d'aquest mateix grup T1DM van mostrar una freqüència significativament més alta de pDC que expressaven IFN que els controls sans, mentre que els monòcits tenien una freqüència comparable a la dels controls de cèl·lules que expressaven IFN- -. Curiosament, després de l'estimulació in vitro amb auto-ADN de cèl·lules mortes i complexos de pèptids antimicrobians LL37 (DNA-LL37), tant monòcits com pDC de pacients amb T1DM van demostrar una expressió d'IFN més alta. A més, la capacitat postestimuladora per a la presentació d'antigen i la capacitat de coestimulació d'aquestes cèl·lules va ser més alta en el grup T1DM que en els controls i, després del cocultiu, van ser capaços d'activar cèl·lules T CD4 més autòlogues i induir l'apoptosi de cèl·lules cultivades. Aquests resultats donen suport al paper innegable d'un equilibri alterat entre les cèl·lules pertanyents al sistema immunitari innat, que pot implicar tant immunotolerància per l'expressió d'IDO1 com es pot inclinar cap al fenotip proinflamatori per l'expressió d'IFN- en determinades circumstàncies.

Tenint en compte totes aquestes dades de models animals i estudis humans, sembla que la restauració dels mecanismes immunoreguladors d'IDO1 pot ser clínicament beneficiosa en pacients amb DM1.

4.3. IDO1 i Tiroiditis Autoimmune

La malaltia de Hashimoto i la malaltia de Graves són les formes més comunes i extremadament diferents de tiroiditis autoimmune, que condueixen a la mort o hiperfunció dels tirocits, respectivament [4]. Fins ara, només existeixen pocs estudis en què s'ha investigat el paper d'IDO1 en l'aparició d'aquestes malalties.

En pacients amb GD, la proporció de sèrum KYN a TRP, així com l'expressió IDO1 en cèl·lules B i DC, es va augmentar en comparació amb els subjectes sans. Les cèl·lules CD4 més T derivades de pacients amb GD tenen una expressió millorada de la triptofanil-ARNt sintetasa (TTS) i la seva proliferació no es va inhibir en presència de DC que expressaven IDO1-. En canvi, les cèl·lules CD4 més T derivades de controls sans tenien una expressió de TTS baixa i la seva proliferació es va inhibir en condicions similars [277]. Com que la TTS pot antagonitzar funcionalment la immunosupressió mediada per IDO1-per la formació de dipòsits de TRP, els autors van concloure que l'augment de l'expressió de TTS a les cèl·lules CD4 més T pot prevenir la immunosupressió mediada per IDO1-, vinculant el metabolisme alterat de TRP a un mecanisme patogènic implicat. en el desenvolupament de la GD. Tanmateix, en un altre estudi, es va detectar una relació KYN a TRP més baixa i un augment significatiu dels nivells de TRP en sèrums de pacients amb HT i GD en comparació amb els controls coincidents [278]. Els pacients, principalment aquells amb malaltia greu, mostren un nombre reduït de pDC perifèrics i una expressió defectuosa de diverses molècules immunoreguladores, inclosa l'IDO1 per aquestes cèl·lules. Mentre que es van detectar més pDC i una expressió disminuïda de molècules reguladores al teixit tiroïdal d'aquests pacients. Aquestes dades suggereixen que la proporció i el fenotip anormals dels pDC poden contribuir a la patogènesi de la tiroïditis autoimmune.

Curiosament, els símptomes de la GD, de manera similar a altres malalties autoimmunes, milloren significativament durant l'embaràs i reapareixen en el postpart, perquè els sincitiotrofoblasts de placenta poden sintetitzar les molècules immunològicament actives, inclosa l'IDO1, que suprimeixen les respostes immunes. En canvi, no es produeix cap canvi clínic en l'HT durant l'embaràs, tot i que la dosi de levotiroxina s'ha d'augmentar durant l'embaràs, de manera similar en totes les formes d'hipotiroïdisme [279].

Coppola et al. [280] avaluen in vitro la capacitat de les cèl·lules mare humanes del limbe semblants als fibroblasts, el fenotip immunològic privilegiat, per exercir immunomodulació sobre PBMC de pacients amb HT femení i controls sans. Després de l'exposició a citocines Th1, aquestes cèl·lules van expressar diferents citocines, inclosa IDO1, mantenint el seu fenotip negatiu per a les molècules MHC de classe II i coestimuladores. Durant el cocultiu, aquestes cèl·lules van suprimir la proliferació en PBMCs activades saludables, mentre que el desequilibri Th de les cèl·lules T autoreactives dels pacients amb HT es va restaurar completament. Aquests resultats van indicar l'activació inadequada de limfòcits T autoreactius en el medi inflamatori generat en HT i suggereixen que la creació d'un entorn tolerogènic pot revertir la progressió de la malaltia.

La tiroiditis autoimmune experimental (EAT) s'ha estudiat utilitzant un ratolí anomenat model NOD-H2h4 que es desenvolupa espontàniament. Aquests animals van perdre el desenvolupament espontani de la diabetis però van adquirir tiroiditis. La tiroiditis autoimmune en aquests ratolins és una malaltia autoimmune mediada per cèl·lules T que destrueix els fol·licles tiroïdals [281].

S'ha demostrat que el bloqueig de CTLA-4 va exacerbar la tiroïditis autoimmune en ratolins NOD-H2h4 i va induir una forta expressió d'IDO1 a les glàndules tiroides del ratolí i APC perifèrics. A més, també es va observar l'expressió intensificada d'IDO1 a la glàndula tiroide de pacients amb melanoma metastàtic, que havien rebut tractament amb un anticòs bloquejador de CTLA-4. Els autors van interpretar aquest augment d'IDO1 com un mecanisme de contraregulació, protegint contra una inflamació excessiva induïda pel bloqueig de CTLA-4. De la mateixa manera, els ratolins NOD-H2h4 van desenvolupar una forma atenuada de tiroïditis quan es van injectar amb un adenovirus que expressava IDO1 directament a la glàndula tiroide després de l'inici de la suplementació de iode a l'aigua potable. L'expressió local d'aquesta molècula immunoreguladora protegeix eficientment les glàndules tiroides dels atacs autoimmunes, però no afecta la immunitat sistèmica [282]. Recentment, Qiu et al. [283] va documentar el paper de l'expansió de Tregs induïda per IDO1-en l'atenuació mediada per Prunella vulgaris de la tiroiditis autoimmune experimental en rates. Van demostrar que l'administració d'aquest compost herbari va induir l'ARNm d'IDO1 i l'expressió de proteïnes a la melsa i l'intestí, va augmentar la proporció sèrica KYN/TRP i la producció d'IL-10 i TGF- i va promoure l'expansió de Tregs esplènics. Curiosament, els nivells d'ARNm d'IDO1 i la relació KYN/TRP eren comparables entre els controls sans i les rates no tractades amb EAT. Tal com expliquen els autors, l'expressió millorada d'IDO1 era un mecanisme compensatori, pel qual les rates amb EAT intentaven reduir la resposta immune autoactivada al començament de la malaltia. Aquests mecanismes de contraregulació probablement s'han esgotat durant el desenvolupament de l'EAT, la qual cosa ha portat a la reducció de l'expressió d'IDO1 al nivell detectat en animals sans.

A la llum dels pocs estudis anteriors, sembla que l'expressió local IDO1 podria protegir de manera eficient les glàndules tiroides dels atacs autoimmunes. Aquesta hipòtesi està recolzada per un estudi realitzat sobre teixits de carcinomes de tiroides i línies cel·lulars de carcinomes de tiroides [284]. L'expressió del gen IDO1 era més alta al teixit del carcinoma de tiroides en comparació amb la tiroide normal, i es va associar amb la densitat de Foxp3 més Tregs al microambient del tumor. IDO1 també es va expressar en línies cel·lulars de càncer de tiroide humà in vitro, i en una línia cel·lular amb l'expressió més alta d'IDO1, també es va detectar l'augment del nivell de KYN al medi de cultiu cel·lular, cosa que indica l'activitat funcional d'IDO1. El cocultiu d'aquesta línia cel·lular amb limfòcits T activats va provocar el bloqueig de la proliferació de limfòcits, mentre que la diferenciació de Tregs va augmentar. L'efecte immunoregulador esmentat anteriorment va ser mediat pel factor soluble: KYN.

Segons el nostre millor coneixement, a la literatura disponible, no hi ha dades fins ara sobre la importància de l'activació de KP mediada per IDO1-en l'aparició i progressió d'altres endocrinopaties autoimmunes, excepte l'estudi de Gupta et al. [285], demostrant la reactivitat d'IDO1 en els conductes pancreàtics de pacients amb pancreatitis autoimmune tipus 2.

5. Conclusions i perspectives de futur

Les malalties autoimmunes solen resultar de la pèrdua de l'autotolerància, que condueix a la generació de limfòcits autorreactius i la producció d'autoanticossos que causen danys als teixits. L'activació mediada per IDO1-de KP ha demostrat ser important en la vinculació dels processos immunitaris innats i adaptatius, com ara la inhibició de les respostes de les cèl·lules T a l'estimulació antigènica, la modulació de les funcions APC, la generació i manteniment de l'activitat supresora de Treg i la inhibició de la proinflamatòria. producció de citocines. Així, la manipulació de l'eix IDO1/KYN/AhR sembla ser una estratègia prometedora per tractar una sèrie de malalties autoimmunes cròniques, incloses les endocrinopaties autoimmunes. Tot i que la majoria dels estudis que demostren una relació entre les alteracions del metabolisme del TRP a través de la KP i la immunoregulació s'han dut a terme in vitro o en models animals experimentals, diverses de les dades recollides indiquen que es poden transferir a humans. Això obre possibilitats interessants per a aplicacions terapèutiques dels inductors IDO1 en condicions, on els mecanismes d'immunotolerància fallen, com les endocrinopaties autoimmunes. Sol, o en combinació amb altres teràpies ja existents, aquest enfocament podria crear una nova combinació terapèutica, que implicarà diversos aspectes del procés patogènic, proporcionant una protecció més completa i possible prevenció de l'aparició de la malaltia.

Contribucions de l'autor:

Conceptualització, AK; redacció—preparació de l'esborrany original, AK; visualització, AK; redacció: revisió i edició, IK Tots els autors han llegit i han acceptat la versió publicada del manuscrit.

Finançament:

Aquesta investigació no va rebre cap finançament extern.

Declaració de la Junta de Revisió Institucional:

No aplicable.

Declaració de consentiment informat:

No aplicable.

Declaració de disponibilitat de dades:

No aplicable.

Conflictes d'interès:

Els autors declaren no conflicte d'interessos.

Referències

1. Wang, L.; Wang, FS; Gershwin, ME Malalties autoimmunes humanes: una actualització completa. J. Intern. Med. 2015, 278, 369–395. [Ref creuat]

2. Rose, NR Predicció i prevenció de malalties autoimmunes al segle XXI: una revisió i vista prèvia. Am. J. Epidemiol. 2016, 183, 403–406. [CrossRef] [PubMed]

3. Ruggeri, RM; Giuffrida, G.; Campennì, A. Malalties endocrines autoimmunes. Min. Endocrinol. 2018, 43, 305–322.

4. Antonelli, A.; Ferrari, SM; Corrado, A.; Di Domenicantonio, A.; Fallahi, P. Trastorns autoimmunes de la tiroide. Autoimmune. Rev. 2015, 14, 174–180. [Ref creuat]

5. Iddah, MA; Macharia, BN Trastorns autoimmunes de la tiroide. ISRN Endocrinol. 2013, 2013, 509764. [CrossRef] [PubMed]

6. Smith, TJ; Hegedüs, malaltia de L. Graves. N. Anglès. J. Med. 2016, 375, 1552–1565. [Ref creuat]

7. Vaidya, B.; Pearce, SH Diagnòstic i maneig de la tirotoxicosi. BMJ 2014, 349, g5128. [CrossRef] [PubMed]

8. Antonelli, A.; Fallahi, P.; Elia, G.; Ragusa, F.; Paparo, SR; Ruffilli, I.; Patrizio, A.; Gonnella, D.; Giusti, C.; Virili, C.; et al. Malaltia de Graves: manifestacions clíniques, patogènesi immune (citocines i quimiocines) i teràpia. Millor pràctica. Res. Clin. Endocrinol. Metab. 2020, 34, 101388. [CrossRef] [PubMed]

9. Altobelli, E.; Petrocelli, R.; Verrotti, A.; Chiarelli, F.; Marziliano, C. Els factors genètics i ambientals afecten l'aparició de la diabetis mellitus tipus 1. Pediatria. Diabetis 2016, 17, 559–566. [Ref creuat]

10. Rogers, MAM; Kim, C.; Banerjee, T.; Lee, JM Fluctuacions en la incidència de la diabetis tipus 1 als Estats Units del 2001 al 2015: un estudi longitudinal. BMC Med. 2017, 15, 199. [CrossRef] [PubMed]

11. Krischer, JP; Lynch, KF; Schatz, DA; Ilonen, J.; Lernmark, Å.; Hagopian, WA; Rewers, MJ; Ella, JX; Simell, OG; Toppari, J.; et al. La 6-incidència anual dels autoanticossos associats a la diabetis en nens genèticament en risc: l'estudi TEDDY. Diabetologia 2015, 58, 980–987. [Ref creuat]

12. Ziegler, AG; Rewers, M.; Simell, O.; Simell, T.; Lempainen, J.; Steck, A.; Winkler, C.; Ilonen, J.; Veijola, R.; Knip, M.; et al. Seroconversió a múltiples autoanticossos d'illots i risc de progressió a diabetis en nens. JAMA 2013, 309, 2473–2479. [Ref creuat]

13. Insel, RA; Dunne, JL; Atkinson, MA; Chiang, JL; Dabelea, D.; Gottlieb, PA; Greenbaum, CJ; Herold, KC; Krischer, JP; Lernmark, Å.; et al. Estadificació de la diabetis presimptomàtica tipus 1: una declaració científica de JDRF, la Societat Endocrina i l'Associació Americana de Diabetis. Diabetes Care 2015, 38, 1964–1974. [Ref creuat]

14. Husebye, ES; Anderson, MS; Kämpe, O. Síndromes poliendocrines autoimmunes. N. Anglès. J. Med. 2018, 378, 1132–1141. [Ref creuat]

15. Cutolo, M. Síndromes poliendocrines autoimmunes. Autoimmune. Rev. 2014, 13, 85–89. [CrossRef] [PubMed]

16. Ben-Skowronek, I.; Michalczyk, A.; Piekarski, R.; Wysocka-Łukasik, B.; Banecka, B. Síndromes autoimmunes poliglandulars tipus III en nens amb diabetis mellitus tipus 1. Ann. Agrícola. Entorn. Med. 2013, 20, 140–146. [PubMed]

17. Betterle, C.; Presotto, F.; Furmaniak, J. Epidemiologia, patogènesi i diagnòstic de la malaltia d'Addison en adults. J. Endocrinol. Investig. 2019, 42, 1407–1433. [CrossRef] [PubMed]

18. Hemmer, B.; Kerschensteiner, M.; Korn, T. El paper de les respostes immunitàries innates i adaptatives en el curs de l'esclerosi múltiple. Lancet Neurol. 2015, 14, 406–419. [Ref creuat]

19. Schön, MP Immunitat adaptativa i innata en la psoriasi i altres trastorns inflamatoris. Davant. Immunol. 2019, 10, 1764. [CrossRef]

20. Pan, L.; Lu, MP; Wang, JH; Xu, M.; Yang, SR Patogènesi immunològica i tractament del lupus eritematós sistèmic. Món J. Pediatr. 2020, 16, 19-30. [Ref creuat]

21. Gianchecchi, E.; Delfino, DV; Fierabracci, A. Cèl·lules NK en malalties autoimmunes: vinculació de respostes immunes innates i adaptatives. Autoimmune. Rev. 2018, 17, 142–154. [Ref creuat]

22. Wahren-Herlenius, M.; Dörner, T. Mecanismes immunopatogènics de la malaltia autoimmune sistèmica. Lancet 2013, 382, ​​819–831. [Ref creuat]

23. Ferrari, SM; Fallahi, P.; Elia, G.; Ragusa, F.; Ruffilli, I.; Paparo, SR; Antonelli, A. Trastorns autoimmunes de la tiroide i càncer. Semin. Càncer Biol. 2020, 64, 135–146. [CrossRef] [PubMed]

24. Sol, L.; Xi, S.; Ell, G.; Li, Z.; Colla, X.; Sol, C.; Guo, W.; Wang, G. Two to Tango: Diàleg entre la immunitat adaptativa i innata a la diabetis tipus 1. J. Diabetis Res. 2020, 2020, 4106518. [CrossRef] [PubMed]

25. Routy, JP; Routy, B.; Graziani, GM; Mehraj, V. La via Kynurenine és una espasa de doble tall en llocs immunoprivilegiats i càncer: implicacions per a la immunoteràpia. Int. J. Triptòfan Res. 2016, 9, 67–77. [CrossRef] [PubMed]

26. González, A.; Varo, N.; Alegre, E.; Díaz, A.; Melero, I. Immunosupressió encaminada a través de la via de la quinurenina: un enfocament bioquímic i fisiopatològic. Adv. Clin. Chem. 2008, 45, 155–197.

27. Sorgdrager, FJH; Naudé, PJW; Kema, IP; Nollen, EA; Deyn, PP Metabolisme del triptòfan en la inflamació: del biomarcador a la diana terapèutica. Davant. Immunol. 2019, 10, 2565. [CrossRef]

28. Mándi, Y.; Vécsei, L. El sistema de la quinurenina i la immunoregulació. J. Neural. Transm. 2012, 119, 197–209. [Ref creuat]

29. Bo, L.; Guojun, T.; Li, G. An Expanded Neuroimmunomodulation Axis: sCD83-Indoleamine 2,3-Dioxygenase-Kynurenine Pathway and Updates of Kynurenine Pathway in Neurological Diseases. Davant. Immunol. 2018, 9, 1363. [CrossRef]

30. Mondanelli, G.; Iacono, A.; Carvalho, A.; Orabona, C.; Volpi, C.; Pallotta, MT; Matino, D.; Esposito, S.; Grohmann, U. Metabolisme dels aminoàcids com a diana de fàrmacs en malalties autoimmunes. Autoimmune. Rev. 2019, 18, 334–348. [Ref creuat]

For more information:1950477648nn@gmail.com