El sistema nerviós: director d'orquestra en càncer, regeneració, inflamació i immunitat

Resum

Tot i que el paper dels nervis en l'estimulació del creixement i la disseminació cel·lular s'ha descrit durant molt de temps en estudis de regeneració de teixits fins fa poc, una funció tròfica similar dels nervis en la malaltia no era ben reconeguda. Tanmateix, estudis recents en oncologia han demostrat que el creixement i la difusió dels càncers també requereixen la infiltració de nervis en el microambient tumoral. Els nervis generen diverses vies de senyalització neuronal, que orquestren l'inici, la progressió i les metàstasis del càncer.

De la mateixa manera, els nervis estan cada cop més implicats en les seves funcions reguladores en la immunitat i la inflamació. Aquest paper d'orquestrador dels nervis en les interaccions cel·lulars i moleculars durant la regeneració, el càncer, la immunitat i la inflamació ofereix noves possibilitats per orientar o millorar la senyalització neuronal en la salut humana i les malalties.

La relació entre el creixement cel·lular i la immunitat és molt estreta. La resposta immune requereix una àmplia proliferació i diferenciació cel·lular per generar cèl·lules immunitàries que ataquen els patògens invasors estrangers. Quan el cos rep una resposta immune d'estímuls externs, les cèl·lules immunitàries com les cèl·lules T, les cèl·lules B i els macròfags han de multiplicar-se i expandir-se ràpidament per lluitar contra els patògens a temps. El creixement cel·lular està regulat per múltiples factors, com ara la nutrició, factors de creixement, vies de senyalització, etc. Aquests factors també tenen efectes directes o indirectes sobre el creixement i la proliferació de les cèl·lules immunitàries. Per exemple, certs factors de creixement com el factor de creixement epidèrmic (EGF), el factor de creixement de fibroblasts (FGF), etc., poden promoure el creixement i la proliferació cel·lular. A més, algunes citocines (com les interleucines, interferons, etc.) també poden activar el creixement i la diferenciació de les cèl·lules immunitàries.

Per tant, el creixement cel·lular i la immunitat s'afecten mútuament, i la regulació del creixement cel·lular té un paper important en l'èxit o el fracàs de la resposta immune, la velocitat i l'eficiència de l'eliminació de patògens, etc. Des d'aquest punt de vista, la nostra immunitat humana és molt important, per això hem de millorar la nostra immunitat. Cistanche té un efecte significatiu en la millora de la immunitat. Cistanche conté una varietat de components biològicament actius, com ara polisacàrids, dos bolets, Huangli, etc., aquests ingredients poden estimular diverses cèl·lules del sistema immunitari i augmentar la seva activitat immune.

Feu clic a Beneficis per a la salut del cistanche

PARAULES CLAU

càncer, immunitat, inflamació, nervis, sistema nerviós i regeneració.

1|INTRODUCCIÓ

El sistema nerviós perifèric (SNP) comprèn nervis fora del sistema nerviós central (SNC), incloent nervis cranials seleccionats, arrels espinals, ganglis sensorials i autònoms, nervis somàtics i unions neuromusculars. S'ha pensat que el paper del SNP es limita a diverses funcions essencials, com ara el control dels músculs estriats voluntaris, la transmissió d'informació sensorial no visual al SNC i la regulació de la funció autònoma. Els nervis perifèrics també han estat ben caracteritzats en lesions i malalties. Tradicionalment, la disfunció dels nervis perifèrics inclou neuropaties perifèriques, lesions dels nervis perifèrics i trastorns neuromusculars, com l'esclerosi lateral amiotròfica, la distròfia muscular, la miastènia gravis i l'atròfia muscular espinal.

En els darrers anys, el camp de la neurociència del càncer ha sorgit i ha destacat el paper dels nervis més enllà de les malalties tradicionals dels nervis perifèrics i per a una varietat d'altres sistemes d'òrgans. per dilucidar-se completament, sembla que els nervis estimulen diverses vies de senyalització a les cèl·lules canceroses i altres components cel·lulars del microambient tumoral (TME).1,3 A part de les cèl·lules tumorals i les cèl·lules estromals, les cèl·lules immunitàries són un component important del TME i també interaccionen. amb nervis i innervació tumoral, que ara s'hauria de considerar un segell distintiu del càncer.3 De manera més àmplia, els nervis es descriuen cada cop més per les seves funcions reguladores en la immunitat i la inflamació. Les malalties des de la malaltia inflamatòria intestinal4 fins a l'endometriosi5 han plantejat etiologies neuronals, almenys en part. Curiosament, el paper dels nervis en l'estimulació del creixement i la disseminació cel·lular s'ha associat durant molt de temps amb la regeneració animal, on els nervis són necessaris per a la reconstitució de les parts del cos perdudes,6 i l'extensió recent del concepte de dependència nerviosa des de la regeneració fins al càncer i la immunitat. una fita important.7

En aquesta revisió, pretenem oferir una perspectiva sobre la biologia exonerada i el paper dels nervis fora del sistema nerviós en la salut i la malaltia. Primer destacarem el coneixement actual sobre la dependència nerviosa en la regeneració i el paper emergent dels nervis tant en el càncer com en la immunitat. Les sorprenents similituds en les activitats nervioses entre el càncer, la regeneració i la immunitat emfatitzen l'impacte tròfic dels nervis i suggereixen que l'orientació als nervis i la senyalització neuronal és un enfocament terapèutic prometedor per al tractament de diverses malalties humanes.

2|DEPENDÈNCIA DE LA REGENERACIÓ DELS NERVIS

2.1|El paper dels nervis en la regeneració

La implicació nerviosa en la regeneració de les extremitats es va descobrir inicialment a la salamandra, que té la notable propietat de regenerar apèndixs (extremitats i cua) després de l'amputació. Començant amb la formació d'un brot cel·lular, anomenat blastema, la regeneració de l'extremitat i la cua es produeix en només unes poques setmanes i requereix la infiltració dels nervis al blastema. La denervació de la soca impedeix la formació i el creixement del blastema i, en absència de nervis, en lloc de regeneració, es produeix una simple cicatrització de ferides. La dependència nerviosa en la regeneració es va informar per primera vegada a mitjans del segle XIX6 en el context de la regeneració de les extremitats de la salamandra i més tard es va demostrar que també s'aplicava a teixits diferents dels apèndixs i altres espècies. En la regeneració de la lent dels amfibis, la retina neural i el prosencèfal, la regeneració només es pot produir en presència de projeccions nervioses olfactives.8

En els peixos, les aletes i els barbs, la regeneració també requereix innervació per a la creació d'un blastema regeneratiu i la reconstitució progressiva d'una estructura totalment funcional.8-10 En els mamífers, els nervis són necessaris per a la regeneració del cor mitjançant l'estimulació del creixement de cèl·lules mare. ,11 i en la regeneració de la punta dels dits (el romanent de la regeneració de les extremitats en els amfibis), la denervació també bloqueja la regeneració.12,13.

2.2|Les bases moleculars de la dependència nerviosa en la regeneració

La comprensió de la implicació dels nervis en la regeneració a nivell molecular encara resta per dilucidar.

D'una banda, les cèl·lules de blastema produeixen factors neurotròfics que atreuen els nervis a l'estructura regenerativa, i d'altra banda, els nervis alliberen diversos factors mitogènics i neurotransmissors que estimulen la neurosenyalització a les cèl·lules de blastema. S'ha demostrat que la neurogulina i el factor de creixement nerviós (NGF) faciliten la innervació durant la regeneració cardíaca11 i en la regeneració de la punta dels dígits, un mecanisme mediat per Wnt, és necessari per atraure els nervis que promouen el creixement de les cèl·lules del blastema.13 Les cèl·lules immunitàries, i en particular els macròfags, també poden contribuir. a l'atracció dels nervis cap al blastema. Els macròfags segreguen factors neurotròfics que poden estimular el creixement dels nervis,14 i aquest mecanisme sembla estar en joc en la regeneració.15

És important destacar que s'ha demostrat que els nervis en creixement segreguen una sèrie de factors de creixement i neurotransmissors a través de les terminacions nervioses. Transferrina, 16 substància P, 17 factors de creixement de fibroblasts (FGF) i proteïna morfogenètica òssia2 (BMP2), 18 factor de creixement derivat de plaquetes (PDGF) i oncostatina, 19 així com el factor morfogenètic nAG (un determinant de la posició proximodistal)20, S'ha demostrat que tots 21 són alliberats per les terminacions nervioses durant la regeneració i estimulen activament el creixement del regenerat. Els nervis també indueixen la sobreexpressió de la histona desacetilasa 1 (HDAC1) que contribueix a la proliferació de cèl·lules regeneratives.22 La denervació provoca la privació de les molècules alliberades nervioses anteriorment enumerades i això provoca un deteriorament o una forta reducció de les capacitats regeneratives. Cal destacar, probablement, aquesta llista de factors tròfics alliberats pels nervis no és exhaustiva, amb altres actors moleculars que probablement encara no s'han descobert.

És important tenir en compte la complexitat cel·lular dels nervis en els mecanismes moleculars de la dependència nerviosa. De fet, els nervis perifèrics no només estan formats per neurones, sinó que també inclouen cèl·lules de Schwann de suport, que també participen en l'impacte estimulador dels nervis en la regeneració en produir i alliberar directament factors tròfics com el PDGF.19-21

2.3|Els nervis com a font de cèl·lules mare/progenitores

A part de l'alliberament de molècules per les terminacions nervioses de les cèl·lules del blastema, recentment s'ha descobert un important mecanisme de dependència nerviosa en la regeneració. En la regeneració de la punta dels dits i la reparació de la pell, els nervis perifèrics proporcionen un reservori de cèl·lules precursores mesenquimals que contribueixen directament a la regeneració.23 Les cèl·lules precursores mesenquimals derivades de la cresta neural a l'endoneuri poden migrar al blastema i, posteriorment, evolucionar cap a progenitors de cèl·lules no neuronals, contribuint a el creixement i la diferenciació del blastema, i en particular la formació d'ossos.23

De la mateixa manera, les cèl·lules mesenquimals nervioses derivades de la cresta neural van contribuir a la dermis durant la cicatrització de les ferides de la pell.23 Aquestes troballes donen suport a un model on els nervis perifèrics contribueixen directament a les cèl·lules precursores per promoure la reparació i la regeneració dels teixits lesionats.

En conjunt, no només els nervis estimulen la regeneració mitjançant interaccions moleculars basades en paracrines, sinó que també poden proporcionar una font de cèl·lules precursores que contribueixen directament a la regeneració. Aquesta doble funció dels nervis els situa en un paper central com a orquestradors de les interaccions cel·lulars i moleculars que es desenvolupen durant la regeneració i, com descriurem en la següent secció, hi ha fortes similituds entre el paper i el mecanisme d'acció dels nervis en la regeneració i el càncer. (Figura 1).

3|EL PAPEL DELS NERVIS EN EL CÀNCER

3.1|La importància dels nervis en el càncer

Estudis anteriors han assenyalat l'expressió i la implicació de factors de creixement neurotròfics, com ara NGF24 i altres neurotrofines,25, així com la senyalització de neurotransmissors26 en el creixement del tumor. La invasió perineural (la invasió dels nervis per les cèl·lules canceroses) es coneix des de fa diversos anys,27 però el paper dels nervis en la tumorigènesi no es va reconèixer fins fa poc. La dependència nerviosa en la regeneració va ser ignorada per la comunitat del càncer malgrat les demostracions, fetes ja a la dècada de 1950, que la denervació pot provocar una desacceleració o fins i tot l'aturada del creixement del tumor en càncer de coll uterí28, feocromocitoma29 i tumors trasplantats al ratolí.30 Tanmateix, la investigació del càncer sobre el paper dels nervis es va accelerar el 2013 quan es va informar de l'impacte de la denervació en el desenvolupament del càncer de pròstata.31 Els autors van trobar que la denervació dels nervis simpàtics (adrenèrgics) i parasimpàtics (colinèrgics) va reduir tant la progressió del tumor com la formació. de metàstasis al ratolí. La senyalització beta-adrenèrgica i colinèrgica a les cèl·lules tumorals, presumiblement activada per l'alliberament de noradrenalina i acetilcolina dels nervis simpàtics i parasimpàtics, respectivament, va donar lloc a l'estimulació dels receptors beta-adrenèrgics i colinèrgics i, finalment, va provocar el creixement i la disseminació del tumor de pròstata. En un estudi separat, també es va demostrar que els nervis simpàtics eren els inductors d'un interruptor angio-metabòlic, mitjançant l'alliberament de noradrenalina, donant lloc a la vascularització dels tumors de pròstata, promovent així el creixement i la disseminació del tumor en general.32

Curiosament, aquesta dependència nerviosa en el càncer de pròstata va explicar el fet observat des de fa temps que els homes amb lesions de la medul·la espinal tenien una menor incidència de càncer de pròstata,33 ja que la lesió de la medul·la espinal indueix una denervació funcional, i ara es reconeix la importància crucial de la senyalització neuronal en el càncer de pròstata. .34 La prevenció de la infiltració dels nervis simpàtics i parasimpàtics a la pròstata, o dirigir-se a les seves respectives vies de senyalització, s'està avaluant en assaigs clínics amb beta-bloquejants (antagonistes dels receptors beta-adrenèrgics).34 Els estudis epidemiològics existents havien suggerit que l'ús de beta-bloquejants podrien reduir la mortalitat en càncer de pròstata.35 Curiosament, les ramificacions clíniques del paper dels nervis en el càncer van més enllà del tractament, ja que els nervis també es podrien utilitzar per identificar càncers de pròstata que amenacen la vida (que requereixen intervencions terapèutiques agressives) des d'indolents. càncers de pròstata (que només requereixen vigilància activa). La infiltració nerviosa és efectivament més elevada en el càncer de pròstata d'alt risc en comparació amb el càncer de pròstata de baix risc31 i recentment s'ha demostrat que la invasió perineural, que s'associa amb la infiltració nerviosa, és un predictor independent de la progressió metastàtica del càncer de pròstata.36.

A més, com que els troncs nerviosos de la pròstata es poden observar mitjançant la ressonància magnètica (IRM), la densitat nerviosa determinada per la ressonància magnètica podria ser una forma no invasiva d'identificar càncers de pròstata agressius en el moment del diagnòstic.37 Així, en termes clínics, els nervis La participació es podria utilitzar per establir el pronòstic del càncer, per predir el resultat del pacient i en el tractament per prevenir o interferir amb la senyalització de les neurones. Com es descriurà a continuació, també és probable que aquestes troballes i ramificacions clíniques en el càncer de pròstata es puguin estendre a altres, si no a tots, tumors humans.

Després del càncer de pròstata, es va informar de l'impacte estimulador dels nervis en la tumorigènesi en el càncer gàstric. En el càncer gàstric, basat en la denervació quirúrgica i química, es va demostrar que el nervi vagal era necessari per a l'inici i la progressió del tumor.38 Els experiments de denervació, així com l'ús d'inhibidors o d'orientació molecular contra la senyalització colinèrgica, van demostrar el paper dels nervis parasimpàtics en la promoció del càncer gàstric.38,39 Curiosament, s'ha demostrat un bucle anticipat en què les cèl·lules tumorals gàstriques produeixen i alliberen NGF per promoure la innervació del tumor i, a canvi, la senyalització colinèrgica activa la proliferació i la disseminació de cèl·lules mare del càncer gàstric a través de Yap- i Vies mediades per Wnt.39

En el carcinoma de cèl·lules basals de la pell, l'ablació quirúrgica dels nervis sensorials dels fol·licles pilosos suprimeix la formació de tumors i els nervis sensorials estimulen la proliferació de cèl·lules mare mitjançant un mecanisme que implica l'activació de la senyalització d'eriçó derivada dels nervis.40 És important destacar que això va demostrar que el paper estimulador de la pell. nervis en càncer no es limita als nervis autònoms (simpàtics i parasimpàtics), sinó que també hi intervenen els nervis sensorials.

El desenvolupament del càncer de pàncrees sembla estar sota una influència neuronal equilibrada on els nervis sensorials41,42 i simpàtics43 estimulen el creixement de les cèl·lules canceroses de pàncrees, mitjançant el receptor de neuroquinina i la senyalització beta-adrenèrgica, respectivament, mentre que els nervis parasimpàtics suprimeixen el creixement del càncer mitjançant la senyalització colinèrgica.44 La regulació de l'activitat cardíaca, un tipus de regulació positiva versus negativa per part dels nervis simpàtics versus parasimpàtics està ben establerta,45 i el mateix principi d'efectes neuronals oposats també pot ser aplicable en la progressió del càncer. Cal destacar que tant la densitat nerviosa com la mida dels nervis augmenten en el càncer de pàncrees, i aquests canvis poden ser d'interès com a biomarcadors pronòstics.46

En el càncer de mama, també hi juga un impacte diferencial de la innervació simpàtica versus la parasimpàtica. Utilitzant la manipulació genètica en el ratolí, el creixement i la progressió del càncer de mama es van accelerar després de l'estimulació dels nervis simpàtics en tumors de mama, però es van reduir després de l'estimulació dels nervis parasimpàtics. i es correlaciona amb una expressió més alta de molècules de control immune.47 Aquestes dades demostren que, de manera similar al càncer de pàncrees, diferents tipus de nervis poden tenir un impacte diferencial, i possiblement oposat, en el desenvolupament del tumor de mama; caldrà aclarir si això s'aplica a altres tipus de càncer

Tot i que el càncer de cervell es produeix al SNC, s'ha demostrat l'impacte de les neurones en el desenvolupament del càncer cerebral. S'ha demostrat que les cèl·lules neuronals afavoreixen el creixement del glioma mitjançant l'alliberament de la proteïna sinàptica neuroligin-3 (NLGN3) que estimula la proliferació de cèl·lules del glioma mitjançant una via de senyalització PI3K-mTOR.48

L'alliberament de NLGN3 està estimulat per l'activitat neuronal48 i es pot orientar en models animals per disminuir el desenvolupament de cèl·lules de glioma.49 L'alliberament d'altres proteïnes, com la pleiotrofina de les cèl·lules neuronals, pot promoure la invasió de cèl·lules de glioma50 i, a canvi, les cèl·lules de glioma també poden afectar activitat de les neurones.51 Un mecanisme que vincula el càncer cerebral i la senyalització sinàptica depèn de la presència de mutacions conductores en el gen PI3K, la qual cosa estableix una connexió important entre la inestabilitat genòmica del càncer i l'activació de senyals neuronals.52 Aquests estudis sobre càncer de cervell s'estenen. la demostració que les cèl·lules neuronals i les macromolècules són essencials en el càncer i podrien ser objectiu en futurs tractaments.

3.2|El cervell com a possible font de cèl·lules progenitores tumorals

Un estudi recent ha identificat que algunes cèl·lules progenitores neuronals produïdes a la zona subventricular, una àrea neurogènica del cervell, poden travessar la barrera hematoencefàlica i sortir a la circulació.53 Aquestes cèl·lules poden infiltrar-se i residir al tumor de pròstata on es troben. generar noves neurones adrenèrgiques que contribueixen a l'estimulació del creixement i la difusió del càncer de pròstata.53 Aquest nou paradigma, pel qual el cervell és una font de cèl·lules progenitores que participen en la progressió del tumor, és similar als descobriments recents en l'àmbit de la regeneració que apunten a la perifèria. nervis com a font de cèl·lules mare mesenquimals i progenitores que participen en el creixement del regenerat.23

3.3|El paper dels nervis en la immunitat i la inflamació del càncer

Es creu que la conversa entre els nervis i les cèl·lules immunitàries està implicada en la immunitat i la inflamació del càncer. Les interaccions neuroimmunes, des del sistema nerviós fins al sistema immunitari i viceversa, estan ben establertes54 i s'ha revisat el seu impacte en la progressió del càncer.55 No només són necessàries diverses senyalitzacions neurològiques, i en particular la senyalització adrenèrgica, per a la generació de cèl·lules immunitàries a partir de la medul·la òssia56, però també la infiltració i l'activació de cèl·lules immunitàries a la TME pot ser impulsada per la senyalització adrenèrgica i contribuir a la metàstasi.26 La interacció entre la innervació i la inflamació també s'il·lustra pel fet que el nervi vag modula les cèl·lules T de memòria, resultant en la inhibició del creixement de cèl·lules supressores derivades del mieloide a la melsa i la promoció de la progressió del càncer mitjançant la supressió de les cèl·lules T citotòxiques.57 En conjunt, pel que fa a les interaccions neuroimmunes en càncer, sembla que només la punta de l'iceberg ha estat explorat fins ara, i els propers anys haurien de veure una expansió considerable d'aquest camp de recerca.

En general, el paper dels nervis en el càncer i les ramificacions terapèutiques resultants estan sorgint, amb semblances sorprenents entre l'impacte regulador dels nervis en la regeneració i el càncer (figura 1). Cal destacar que també hi ha diferències en el paper dels nervis en la regeneració versus el càncer, ja que mai s'ha descrit un equilibri entre efectes neuronals estimuladors i inhibidors en la regeneració. Queda per dilucidar si els papers duals dels nervis en la regeneració no s'han descrit perquè no existeixen o perquè s'ha perdut fins ara. En qualsevol cas, el concepte de dependència nerviosa en la regeneració s'ha estès ara al càncer, i més enllà dels càncers descrits anteriorment, la innervació de la TME s'informa en un nombre creixent de tumors malignes, com ara la tiroide (58) i l'esòfag (59). càncer.

4|EL PAPER DELS NERVIS EN LA INFLAMACIÓ I IMMUNITAT

4.1|Neuroimmunologia

La neuroimmunologia s'ha centrat principalment en el SNC i els trastorns neuroinflamatoris associats, com l'esclerosi múltiple, així com el paper de les interaccions neuroimmunes en malalties neurodegeneratives i neuropsiquiàtriques.58 Les interaccions neuroimmunes en el SNC poden tenir tant efectes nocius com un paper en el desenvolupament normal del cervell i recuperació del trauma. L'esclerosi múltiple és un exemple clàssic dels efectes nocius de l'activació immune aberrant, en què els limfòcits T i altres mediadors inflamatoris ataquen la beina de mielina del SNC.59 Les interaccions neuroimmunes del SNC s'estenen a la microglia i al sistema del complement, amb papers en els trastorns neurodegeneratius. , inclosa la malaltia d'Alzheimer.60 Més recentment, l'estudi de les interaccions neuroimmunes relacionades amb el SNP ha passat al primer pla.61

4.2|Conversa creuada entre neurones perifèriques i cèl·lules immunitàries

A diferència de l'oncologia, la investigació sobre el tracte gastrointestinal (GI) fa temps que reconeix el paper de les neurones, incloses les del sistema nerviós entèric (ENS), en malalties gastroenterològiques seleccionades, com la malaltia inflamatòria intestinal (EII), i serveix per il·lustrar principis generals rellevants per a la neuroimmunologia perifèrica.4 El tracte gastrointestinal es caracteritza per una xarxa densa i complexa de nervis i neurones que coordinen les funcions fisiològiques intestinals.62 A més, el tracte gastrointestinal està ple d'una varietat de cèl·lules immunitàries que interaccionen amb els nervis i les neurones. . La conversació neuroimmune a l'intestí és fonamental per al manteniment de la fisiologia i l'homeòstasi normals, a més d'estar implicada en una varietat de pertorbacions intestinals, com ara infecció, al·lèrgia alimentària i MII.63

A l'intestí, les neurones i les neurites de l'ENS s'entrellacen i es comuniquen amb cèl·lules immunitàries, inclosos els macròfags. Una de les premisses de la fisiologia intestinal és que tant les cèl·lules immunitàries com les neurones senten el perill i es comuniquen entre elles. El SNP i els sistemes immunitaris serveixen com a sentinelles per a patògens perillosos, agents nocius i altres estímuls. La figura 2 il·lustra una visió simple i pragmàtica de l'homeòstasi i la biologia alterada. La figura 2A mostra un intestí homeostàtic amb comunicació tolerògena entre neurones i cèl·lules immunitàries. Designem l'estat tolerogènic amb les anotacions, I0 o N0. Quan les neurones i/o les cèl·lules immunitàries reben un estímul inflamatori, es converteixen en un estat inflamatori que representem com I1 o N1. Si l'estímul inflamatori és breu o poc significatiu, les neurones i les cèl·lules immunitàries poden tornar a la línia de base i l'homeòstasi. Però en cas contrari, comença la remodelació inicial i l'inici de la malaltia.

A mesura que avança la malaltia, les cèl·lules immunitàries tenen un paper important en la promoció de la inflamació i la progressió de la malaltia i poden reclutar neurones addicionals a l'estat de la malaltia, com a la figura 2B. A mesura que la malaltia avança encara més i es pot tractar amb, per exemple, agents anti-TNF, les cèl·lules immunitàries tornen a l'estat I0, però si l'aberració de la neurona entèrica no es resol, les neurones podrien portar les cèl·lules immunitàries. tornar a l'estat activat I1 tal com es mostra a la figura 2C. L'activació de vies antiinflamatòries neuronals podria tenir el potencial de tractar la MII que és refractària a altres tractaments, principalment immunes.

Les neurones ENS que influeixen en les cèl·lules immunitàries intestinals inclouen neurones aferents primàries intrínseques, neurones peptídiques intestinals vasoactives que es projecten a la mucosa i neurones colinèrgiques que influeixen en els macròfags de les capes musculars externes. les vies, incloses les colinèrgiques, influeixen en les cèl·lules immunitàries amb potencial antiinflamatori.61 L'acetilcolina és un neurotransmissor important per a la comunicació entre les neurones extrínseques/intrínseques i l'ENS amb les cèl·lules immunitàries. Els GPCR muscarínics i els canals iònics regulats per lligands nicotínics s'expressen en patrons diferents entre els subconjunts de neurones i cèl·lules immunitàries que permeten una senyalització específica. S'expressa en múltiples tipus neuronals i particularment en nervis perifèrics inclòs l'ENS. Diversos estudis preclínics han confirmat el potencial terapèutic d'orientar els efectes antiinflamatoris mediats pel receptor nicotínic d'acetilcolina alfa 7 mitjançant la modulació de citocines proinflamatòries. .

Fora del sistema GI, la conversació creuada neuroimmune té un ampli paper en el manteniment de l'estat tolerogènic, així com un factor en una varietat de malalties. El paper del SNP i els sistemes immunitaris com a sentinelles de senyals perillosos és comú amb els teixits de barrera, inclosa la pell, plens de cèl·lules immunitàries, nociceptors i neurones sensorials que serveixen per detectar una varietat d'alertes de perill. Les cèl·lules limfoides innates i el SNP es comuniquen i determinen l'estat de les cèl·lules immunitàries residents, inclosos els macròfags i els fibroblasts.65 De fet, les interaccions neuroimmunes semblen tenir un paper fonamental en la psoriasi, una malaltia inflamatòria de la pell crònica, inclosa la disfunció de les neurones nociceptives.66. Les interaccions neuroimmunes en la malaltia no es limiten a la pell i al sistema gastrointestinal. Per exemple, el SNP té un paper important en la fisiopatologia de l'endometriosi, una condició debilitant crònica.67 Els nervis sensorials que envolten i innerven les lesions endometriòtiques no només condueixen el dolor crònic i debilitant associat a l'endometriosi, sinó que també contribueixen a un fenotip favorable al creixement mitjançant secretant factors neurotròfics i interactuant amb les cèl·lules immunes circumdants.

5|CONCLUSIÓ: TRADUCCIÓ CLÍNICA EMERGENT

El paper del sistema nerviós en la salut i la malaltia s'està expandint, i l'exploració emergent de la neurociència de les malalties humanes obre una nova frontera en biomedicina. Des de la regeneració fins al càncer, la immunitat i més enllà, una millor comprensió del paper que juga el sistema nerviós com a director d'orquestra del creixement i diferenciació cel·lular i tissular hauria de delimitar noves vies per a la gestió de la salut humana i les malalties.

La traducció terapèutica de la neurociència del càncer ja està sorgint amb l'orientació de la senyalització de neurones adrenèrgiques i colinèrgiques al TME, que ha demostrat ser eficaç per reduir la progressió del tumor in vivo,31,38,43,44, però ara cal que les proves experimentals i clíniques existents siguin. provat en assaigs clínics. Alguns assaigs clínics ja s'han completat, i hi ha més en camí sobre l'ús de beta-bloquejadors per orientar la senyalització adrenèrgica en càncer.

En el càncer de mama, els bloquejadors van reduir els biomarcadors de metàstasi en l'assaig aleatori de fase II68 i van inhibir la progressió del càncer amb una mortalitat reduïda del pacient. però no s'ha de subestimar el paper potencial d'altres vies de senyalització neuronal. Per exemple, el receptor de dopamina D2 es correlaciona amb el pronòstic del càncer gàstric70, i el reposicionament dels agonistes del receptor de dopamina D2 pot millorar la quimioteràpia i tractar tumors metastàtics ossis71; per tant, la dopamina i la seva senyalització també apareixen com a dianes vàlides en càncer. A més de perjudicar la senyalització de les neurones, un altre enfocament prometedor és orientar els factors de creixement neurotròfics per prevenir la innervació del tumor.72 S'ha demostrat que els anticossos bloquejats contra NGF24 i altres factors de creixement neurotròfics,25 o els inhibidors farmacològics dels seus receptors de la tirosina cinasa Trk39,43,44 inhibeixen. progressió del tumor, i l'efecte de les estratègies de factors de creixement anti-neurotròfics també s'estén a la inhibició del dolor induït pel càncer.73 El dolor és un problema seriós en oncologia i la perspectiva d'orientar simultàniament la progressió del càncer i el dolor del càncer dirigint-se als factors de creixement neurotròfics i les seves vies de senyalització són especialment atractives.

A part de la terapèutica, l'altra àrea prometedora per a la neurociència del càncer és el pronòstic del tumor. Determinar el resultat del tumor en el moment del diagnòstic és cada cop més important per a l'elecció del tractament i la segmentació del pacient, i com que la infiltració nerviosa a la TME s'associa amb l'agressivitat del tumor31,46,74,75, l'avaluació de la densitat nerviosa pot formar part de anàlisis clinicopatològiques rutinàries en oncologia, així com una utilitat creixent a través de la imatge, especialment en el càncer de pròstata.37 De la mateixa manera, els factors de creixement neurotròfics i els seus receptors estan sobreexpressats en els tumors humans,76-79 i també podrien ser valuosos en la clinicopatologia del càncer. . Cal destacar que l'expressió de factors de creixement neurotròfics s'associa amb el pronòstic del càncer en gossos i, per tant, el valor de quantificar els factors de creixement neurotròfics en clinicopatologia també es pot aplicar a l'oncologia veterinària.80

En conclusió, és probable que la traducció clínica que emergeix actualment en els camps de la neurociència del càncer i la biologia exonerada obri el camí per a nous desenvolupaments clínics en immunitat, inflamació, càncer i medicina regenerativa. A més, el sistema nerviós, especialment el cervell, és el centre d'integració de la cognició, les emocions i les interaccions socials. El desxiframent dels mecanismes psicològics implicats en la salut física ja ha estat pioner,81 i es pot anticipar que els desenvolupaments recents de la neurociència que hem descrit aquí també poden conduir a una millor comprensió de la contribució dels inputs neurofisiològics, cognitius i socials. en salut humana i malalties.

AGRAÏMENTS

Agraïm amb gratitud les discussions sòlides amb Grazia Piizzi que van portar als conceptes que es mostren a la figura 2.

CONFLICTE D'INTERESSOS

Pearl S. Huang i John A. Wagner són empleats de Cygnal Therapeutics i poden posseir accions i/o opcions sobre accions. Hubert Hondermarck és membre del Consell Assessor Científic de Cygnal Therapeutics.

APORTACIONS DE L'AUTOR

Tots els autors van col·laborar en el document i van oferir revisions substantives i aprovació de la versió final.

REFERÈNCIES

1. Faulkner S, Jobling P, March B, Jiang CC, Hondermarck H. Tumor neurobiology and the war of nerves in cancer. Càncer Discov. 2019;9(6):702-710.

2. Monje M, BornigerJC, D'Silva NJ, et al. Full de ruta per al camp emergent de la neurociència del càncer. Cèl·lula. 2020;181(2):219-222.

3. Gillespie S, Monje M. La regulació neural del càncer. Ann Rev Cancer Biol. 2020;4:371-390. https://doi.org/10.1146/annurevcancerbio-030419-033349

4. Stavely R, Abalo R, Nurgali K. Orientació a neurones enteriques i plexitis per al maneig de la malaltia inflamatòria intestinal. Objectius de fàrmacs Curr. 2020;21(14):1428-1439.

5. Berkley KJ, Rapkin AJ, Papka RE. Els dolors de l'endometriosi. Ciència. 2005;308:1587-1589.

6. Todd TJ. Sobre el procés de reproducció dels membres de la salamandra aquàtica. QJ Ciència Literatura Arts. 1823;16:84-96.

7. Boilly B, Faulkner S, Jobling P, Hondermarck H. Nerve dependence: from regeneration to cancer. Cèl·lula Càncer. 2017;31(3):342-354.

8. Goss RJ. Principis de la regeneració. Premsa Acadèmica; 1969.

9. Geraudie J, Singer M. Necessitat d'un subministrament nerviós adequat per a la regeneració de l'aleta pectoral amputada al fons del teleòst. J Exp Zool. 1985;234:367-374.

10. Simoes MG, Bensimon-Brito A, Fonseca M, et al. La denervació perjudica la regeneració de les aletes del peix zebra amputades. BMC Dev Biol. 2014;14:49.

11. Mahmoud A, O'Meara C, Gemberling M, et al. Els nervis regulen la proliferació de cardiomiòcits i la regeneració del cor. Cèl·lula de desenvolupament. 2015;34:387-399.

12. Rinkevich Y, Montoro DT, Muhonen E, et al. L'anàlisi clonal revela rols dependents i independents dels nervis en el manteniment i la regeneració del teixit de les extremitats posteriors dels mamífers. Proc Natl Acad Sci USA. 2014;111:9846-9851.

13. Takeo M, Chou WC, Sun Q, et al. L'activació de Wnt a l'epiteli de les ungles combina el creixement de les ungles amb la regeneració dels dígits. Naturalesa. 2013;499:228-232.

14. Yin Y, Cui Q, Li Y, et al. Els factors derivats dels macròfags estimulen la regeneració del nervi òptic. J Neurosci. 2003;23(6):2284-2293.

15. Godwin JW, Pinto AR, Rosenthal NA. Els macròfags són necessaris per a la regeneració de les extremitats de la salamandra adulta. Proc Natl Acad Sci USA. 2013;110:9415-9420.

16. Mescher AL, Connell E, Hsu C, Patel C, Overton B. La transferrina és necessària i suficient per a l'efecte neuronal sobre el creixement dels blastemes de regeneració de les extremitats dels amfibis. El creixement del desenvolupador és diferent. 1997;39:677-684.

17. Smith MJ, Globus M, Vethamany-Globus S. Els extractes nerviosos i la substància P activen la via de senyalització del fosfatidilinositol i la mitogènesi en les extremitats anteriors del tritó es regenera. Dev Biol. 1995;167:239-251.

18. Satoh A, Makanae A, Nishimoto Y, Mitogawa K. FGF i BMP derivats dels ganglis de l'arrel dorsal regulen la inducció del blastema en la regeneració de les extremitats a Ambystoma mexicanum. Dev Biol. 2016;417:114-125.

19. Johnston AP, Yuzwa SA, Carr MJ, et al. Els precursors de cèl·lules de Schwann desdiferenciats que secreten factors paracrins són necessaris per a la regeneració de la punta dels dits dels mamífers. Cèl·lula mare cel·lular. 2016;19(4):433-448.

20. Kumar A, Godwin JW, Gates PB, Garza-Garcia AA, Brockes JP. Bases moleculars de la dependència nerviosa de la regeneració de les extremitats en un vertebrat adult. Ciència. 2007;318:772-777.

21. Grassme KS, Garza-Garcia A, Delgado JP, et al. Mecanisme d'acció de la proteïna del gradient anterior del tritó secretada. PLoS One. 2016;11(4):e0154176.

22. Wang MH, Wu CH, Huang TY, et al. L'expressió nerviosa de les histones deacetilases regula la regeneració de les extremitats en els axolotls. Dev Biol. 2019;449(2):122-131.

23. Carr MJ, Toma JS, Johnston APW, et al. Les cèl·lules precursores mesenquimals dels nervis adults contribueixen a la reparació i regeneració dels teixits dels mamífers. Cèl·lula mare cel·lular. 2019;24(2): 240-256.e9.

24. Adriaenssens E, Vanhecke E, Saule P, et al. El factor de creixement nerviós és un objectiu terapèutic potencial en el càncer de mama. Càncer Res. 2008;68(2):346-351.

25. Vanhecke E, Adriaenssens E, Verbeke S, et al. El factor neurotròfic derivat del cervell i la neurotrofina-4/5 s'expressen en el càncer de mama i es poden orientar per inhibir la supervivència de les cèl·lules tumorals. Clin Cancer Res. 2011;17(7):1741-1752.

26. Sloan EK, Priceman SJ, Cox BF, et al. El sistema nerviós simpàtic indueix un canvi metastàtic en el càncer de mama primari. Can Res. 2010;70:7042-7052.

27. Liebig C, Ayala G, Wilks JA, Berger DH, Albo D. Invasió perineural en càncer: una revisió de la literatura. Càncer. 2009;115(15):3379-3391.

For more information:1950477648nn@gmail.com