El camí cap al progrés dels estudis preclínics de les malalties neurodegeneratives relacionades amb l'edat: una perspectiva sobre els models derivats de rosegadors i d'hiPSC Part 1

La malaltia d'Alzheimer (MA) i la malaltia de Parkinson (MP) són les dues malalties neurodegeneratives relacionades amb l'edat més prevalents i, actualment, no existeixen tractaments clínics efectius per a cap de les dues, malgrat dècades d'assaigs clínics.

La malaltia de Parkinson és un trastorn neurològic crònic i progressiu que normalment afecta el moviment i el control dels músculs. Tanmateix, els estudis han demostrat que els pacients amb PD normalment no tenen deteriorament cognitiu general, el que significa que la memòria normalment no es veu afectada.

Molts pacients amb PD deixen enrere registres detallats i experiències reals del seu passat, cosa que suggereix que tenen una bona memòria a llarg termini. A més, alguns estudis també han demostrat que els pacients amb MP poden tenir un millor rendiment en determinades tasques específiques de memòria, com ara la memòria a llarg termini, la memòria verbal i l'orientació espacial i temporal. Això es deu al fet que els pacients amb PD solen estar més concentrats i immersos en els detalls.

Això no vol dir que els pacients amb PD no experimentin problemes de memòria en absolut. En alguns casos, poden tenir reptes lleugerament diferents amb l'atenció i la memòria. Per exemple, poden mostrar una major distracció quan processen grans quantitats d'informació, fent que la memòria i l'aprenentatge siguin més difícils. A més, alguns pacients amb PD poden experimentar problemes de memòria a curt termini a causa de problemes emocionals o tasques complexes.

Tot i així, això no vol dir que la PD condueixi necessàriament a la pèrdua de memòria. Els pacients amb PD encara poden mantenir la seva memòria i les seves capacitats cognitives si reben un tractament i suport oportuns i adequats. Això inclou treballar amb familiars i professionals mèdics per rebre medicació i tècniques d'atenció sanitària neurològica, com ara tècniques de relaxació i respiració per alleujar els problemes emocionals, millorant així l'atenció i la memòria.

Per tant, hauríem d'animar els pacients amb EP a interactuar amb les persones que els envolten, compartir experiències, practicar tècniques de memòria i donar-los suport per tractar i mantenir una bona salut física i mental activament. Tot i que la MP és un repte per als pacients, encara creiem que poden mantenir una actitud positiva i confiada mitjançant una forta voluntat i un suport valuós, afrontar els reptes de la vida i continuar gaudint de la bellesa de la vida. Es pot veure que hem de millorar la memòria, i Cistanche pot millorar significativament la memòria perquè Cistanche és una medicina tradicional xinesa amb molts efectes únics, un dels quals és millorar la memòria. L'eficàcia de Cistanche prové dels diferents ingredients actius que conté, com l'àcid tànic, polisacàrids, glicòsids flavonoides, etc., que poden promoure la salut del cervell de moltes maneres.

Feu clic a Coneix maneres de millorar la memòria

El fet de no traduir les troballes preclíniques en tractaments efectius indica un problema en l'actual canal d'avaluació de possibles terapèutics. Actualment, no hi ha models animals útils per a la investigació d'AD i PD que reflecteixin tota la biologia de les malalties, concretament, les formes no mendelianes més comunes.

Mentre que el camp continua buscant models de rosegadors adequats per investigar potencials terapèutics per a aquestes malalties, els models de rosegadors encara s'han utilitzat principalment per a estudis preclínics.

Aquí, defensem un canvi de paradigma cap a l'aplicació de sistemes derivats de cèl·lules mare pluripotents induïdes humanes (hiPSC) per al modelatge de PD i AD i el desenvolupament de models basats en humans millorats en un plat per al descobriment de fàrmacs i l'avaluació preclínica d'objectius terapèutics.

La càrrega de la malaltia d'Alzheimer (MA) i la malaltia de Parkinson (PD)

La MA i la PD són malalties neurodegeneratives (NDD) relacionades amb l'edat caracteritzades per trets distintius patològics de neurodegeneració crònica i agregacions proteiques.

La MA i la MP són les dues NDD relacionades amb la prevalença a tot el món, i afecten a 29,8 milions de persones1 i 6,2 milions de persones a tot el món, respectivament.2 L'edat és un dels factors de risc més importants per a la MA i la MP, amb estimacions globals que mostren que la taxa d'incidència de la MA es duplica cada cop. 5 anys fins als 65 anys i després augmenta exponencialment fins als 85 anys,3 i aquesta tendència entre l'avançament de l'edat i l'augment de les taxes d'incidència s'observa de manera similar a la MP.4

A més, amb una població envellida en ràpid augment, es preveu que la taxa d'incidència global d'aquestes malalties augmentarà de manera espectacular durant les properes tres dècades, i només els Estats Units s'estima que tindran gairebé 14 milions de casos de MA per al 2050.5

A causa de la naturalesa crònica i la manca actual d'opcions de tractament efectives per a aquestes malalties, els pacients sovint es queden amb símptomes debilitants que requereixen atenció continuada.

Aquestes malalties no només suposen una càrrega econòmica important, sinó que també suposen una pressió considerable sobre la infraestructura sanitària. El 2019, es va estimar que el cost total de la vida de l'atenció per a un sol pacient amb demència era de 357 dòlars,000, i els pagaments anuals totals per a l'atenció a llarg termini es van estimar en 244.000 milions de dòlars, un cost que es preveu que augmenti fins a 1,1 bilions de dòlars l'any 2050.6 Les projeccions globals suggereixen que les taxes d'incidència continuaran augmentant i poden amenaçar amb desbordar la infraestructura sanitària existent.7

Aquest problema s'agreuja per la manca actual de terapèutiques modificadores de la malaltia (DMT) clínicament efectives. El desenvolupament de DMT requereix un avenç en la nostra comprensió dels mecanismes patogènics i els factors causals de l'AD i la PD.

Els futurs coneixements de la investigació sobre AD i PD en ciències bàsiques poden ser translacionals al descobriment de DMT i facilitaran els assaigs clínics.

L'estat actual del tractament d'AD i PD

Els tractaments actuals "estàndard d'or" tenen com a objectiu millorar la gestió dels símptomes en lloc de tractaments curatius per a la malaltia subjacent. Fins ara, només hi ha 5 fàrmacs aprovats per l'Administració de Medicaments i Aliments dels EUA (FDA) disponibles per a la MA, quatre dels quals inhibidors de l'arecolinesterasa (rivastigmina, tacrina, galantamina i donepezil), i el cinquè és un N-metil-D-aspartat. (NMDA) antagonista del receptor (memantina).8

A més, les terapèutiques disponibles per a la MP estan destinades a complementar artificialment els neurotransmissors de dopamina (DA) o catecolamina a nivells fisiològics, sense tractar ni prevenir realment la degeneració d'aquest tipus de neurones.

Els tractaments de PD aprovats per la FDA inclouen precursors de DA (levodopa [L-DOPA]), agonistes de DA (rotigotina i ropinirol), inhibidors de la catecol-Ometiltransferasa (COMT) (entacapona) i inhibidors de la monoaminooxidasa B (MAOB) (selegilina i rasagilina).9

Mentre que aquests agents poden proporcionar algun nivell d'alleujament temporal als pacients, només són efectius en un subconjunt de pacients, es tornen menys efectius amb el temps i, potser el més important, no fan res per frenar o frenar la progressió de la malaltia.10

En canvi, els fàrmacs en desenvolupament destinats a modificar els processos patològics que condueixen a la MA o la MP i actuar sobre els mecanismes patogènics subjacents de les malalties (és a dir, els DMT) estan guanyant un enfocament de recerca creixent i representen una via terapèutica molt atractiva.

Malgrat anys d'extenses investigacions destinades a desenvolupar DMT per a la MA i la EP, actualment no hi ha tractaments clínicament eficaços que prevegin o retardin l'aparició d'aquestes malalties o en frenin la progressió11,12.

Fins ara, més d'1000 terapèutica putativa s'ha avaluat en assaigs clínics, amb més del 99% dels agents avaluats en 413 assaigs clínics entre 2002 i 2012, donant lloc a resultats insatisfactoris.8 Aquesta alta taxa de fracàs reflecteix les mancances en la comprensió de l'etiologia de aquestes malalties i també és indicatiu de la utilització de models de malaltia inadequats en l'etapa de prova de concepte preclínica.

Aquest últim destaca la necessitat de revisar el disseny dels estudis preclínics i millorar els models de malaltia utilitzats en la investigació de noves terapèutiques cap a un sistema model que recapituli completament, o almenys millor, aspectes crucials dels processos moleculars que sustenten la PD i l'AD.

Contratemps en els assaigs clínics amb MA i PD: Lliçons d'Aducanumab

La taxa de fracàs extremadament alta de la DMT desenvolupada per a les NDD, especialment les dirigides a la MA i la PD, contrasta clarament amb altres malalties (per exemple, càncer), amb gairebé la meitat de les terapèutiques provades desenvolupades cap a càncers que demostren beneficis en pacients (https://). /clinicaltrials.gov/).

Tot i que aquest fracàs s'ha atribuït a molts aspectes de la canalització de descobriment de fàrmacs per a aquestes malalties, prové principalment d'una manca de comprensió dels processos biològics que condueixen a aquestes malalties, la qual cosa pot desinformar fonamentalment la identificació de l'objectiu.

Per exemple, la majoria dels assaigs clínics d'AD han estat dirigits a reduir els nivells d'agregats i plaques beta-amiloide (Ab) mitjançant fàrmacs que redueixen la producció i l'agregació d'Ab i/o milloren la seva eliminació. Malauradament, aquests assaigs no han pogut rescatar els fenotips de la malaltia en repetides ocasions, i molts investigadors i organismes de finançament reconeixen ara que l'atenció ha de canviar a altres culpables potencials. Les insuficiències en els models de malalties preclíniques, en particular els models animals prevalents actualment, han tingut un paper important en la propagació de l'eficàcia putativa i els resultats de seguretat enganyosos en les investigacions preclíniques d'aquests fàrmacs.

Això potser s'exemplifica millor en l'Ab d'orientació de fàrmacs basat en anticossos, aducanumab, desenvolupat per Biogen mitjançant la plataforma de medicina translacional inversa patentada de Neurimmune, que fins fa poc era el fàrmac candidat més prometedor per a la MA (taula S1).

L'aducanumab va mostrar una reducció considerable del nombre de plaques d'amiloide presents al cervell dels ratolins transgènics (Tg) AD i una millora dels resultats clínics (tomografia per emissió de positrons per a amiloide a 1 any, avaluacions neuropsiquiàtriques, vigilància trimestral per ressonància magnètica i biomarcadors de líquids).13

El rendiment d'aducanumab va ser tan prometedor, especialment en la seva capacitat per reduir l'amiloide, que, mentre que els estudis preclínics i en fase clínica inicial estaven en curs, Biogen realitzava simultàniament dos assaigs clínics de fase 3 (EMERGE i ENGAGE). Així, molts pacients, investigadors i funcionaris farmacèutics van quedar molt decebuts quan no va poder mantenir la seva eficàcia terapèutica en els assaigs EMERGE i ENGAGE el 2019. A més, va revelar que Ab probablement no és un objectiu terapèutic rellevant clínicament per crear un DMT eficaç per a la MA.

No obstant això, Biogen sosté que hi va haver alguns beneficis positius a l'assaig EMERGE, que va impulsar la companyia a sol·licitar l'aprovació reguladora d'aducanumab als Estats Units el juliol del 2020.

Diverses terapèutiques addicionals destinades a reduir l'Ab s'han trobat de manera similar amb un fracàs persistent per traduir-se en resultats clínics positius. El 2016, el fàrmac d'anticossos anti-Ab d'Eli Lilly, el solanezumab, no va superar els beneficis del placebo en un assaig de fase 3 de 2.100 pacients (taula S1).

El gegant farmacèutic Merck va utilitzar un enfocament diferent per combatre l'Ab en persones amb AD d'aparició tardana (LOAD) dirigint-se a l'enzim lab-secretasa 1 (BACE) amb l'inhibidor verubecestat (MK8931).

Després d'investigacions clíniques preclíniques i de fase 1 reeixides, Merck va començar un assaig de fase 2/3 de MK-8931 el 2012 per completar l'assaig a finals del 2019. No obstant això, Merck va cancel·lar aquest assaig a principis del 2017 després que un estudi independent va trobar que havia " pràcticament cap possibilitat" de funcionar, i un segon intent de tractar les etapes anteriors de l'AD també es va descartar a principis del 2018. El 2014, AstraZeneca i Eli Lilly van anunciar un acord per desenvolupar el lanabecestat (AZD3293), un inhibidor oral del BACE.

Després d'assajos clínics preclínics i fase 1 molt prometedors, un assaig clínic de fase 2/3 de lanabecestat va començar a finals de 2014, però es va aturar a finals de 2018 abans de la seva conclusió prevista a causa de resultats clínics ineficaços similars.

L'atabecestat de l'inhibidor BACE de Johnson & Johnson, dissenyat per frenar el declivi cognitiu de les persones amb risc d'AD, també es va deixar de banda el 2018 quan els enzims hepàtics van augmentar en els participants de l'estudi, un efecte secundari no desitjat. 557 participants en aquest assaig encara estan sent rastrejats com a part d'un seguiment de seguretat.

A més, els inhibidors de BACE poden tenir un efecte secundari significatiu relacionat amb la coordinació motora deteriorada perquè els enzims BACE, específicament BACE1, són necessaris per al bon funcionament dels fusos musculars.

No obstant això, els ratolins BACE1 knockout no mostren resultats patològics i són perfectament sans. Cal destacar, però, l'advertència que totes les teràpies anti-Ab s'han provat àmpliament en poblacions de pacients que pateixen AD esporàdic (sAD) i LOAD, sense que encara s'hagin realitzat estudis terapèutics en pacients amb les formes familiars d'inici precoç menys comuns.

A més, qüestions com el disseny deficient de l'estudi, l'etapa incorrecta de LOAD associada a un fàrmac en particular, el poder estadístic limitat de les mesures finals i la inclusió de participants no elegibles poden contribuir potencialment als fracassos associats amb els altres estudis clínics de LOAD.14 Moltes d'aquestes advertències es podrien eludir mitjançant la millora d'una altra manera. avaluació preclínica insuficient i/o incompleta dels putatius DMT.

Tot i que el desenvolupament exitós de fàrmacs per a les malalties de l'espectre de l'AD-PD està, sens dubte, impedit per una manca de comprensió actual de les causes i els primers processos que condueixen a l'aparició de la malaltia, aquesta revisió se centra en les deficiències dels estudis de recerca preclínica en el context dels sistemes de models de malaltia. \

Oferim una visió general dels sistemes actuals in vitro i in vivo per modelar AD i PD en estudis preclínics, destaquem els seus beneficis i limitacions i discutim la necessitat de millorar models per desenvolupar DMT amb èxit.

D'acord amb aquesta perspectiva, aquesta revisió advoca per una transició acurada i reflexiva lluny dels models animals d'NDD relacionats amb l'edat i cap a models basats en cèl·lules mare pluripotents induïdes per humans (hiPSC) per facilitar estudis preclínics amb una validesa predictiva millorada per a DMT prospectius. Finalment, oferim una avaluació actualitzada de les tecnologies hiPSC actuals i explorem les direccions futures dels models hiPSC.

Models in vivo: l'estat actual dels models animals de PD i ADUna visió general dels enfocaments de modelització in vivo

S'han utilitzat una varietat d'organismes models en l'estudi de l'AD i la PD que van des d'invertebrats simples, com C. elegans, fins a mamífers d'ordre superior, com els primats no humans.9,15.

Els models d'invertebrats simples presenten un marc potent per avaluar noves estratègies d'intervenció farmacològiques i genètiques, que ofereixen els avantatges del baix cost i la capacitat de cridar centenars de compostos potencialment terapèutics en paral·lel; tanmateix, el sistema nerviós dels invertebrats no és prou complex per modelar la neurodegeneració específica de la regió observada a l'AD i la PD, i els invertebrats no són capaços de presentar alteracions del comportament relacionades amb la malaltia.

Com a tal, els invertebrats s'utilitzen normalment per provar la viabilitat inicial de nous compostos per actuar en vies rellevants per a la malaltia, i aquells que es troben eficaços passen a models basats en mamífers per perfilar la seguretat i avaluar l'eficàcia terapèutica.

Els models animals primaris utilitzats en aquesta etapa de les proves preclíniques són els ratolins i les rates, i els resultats experimentals d'aquests estudis basats en rosegadors solen servir de base per determinar si un potencial terapèutic avançarà cap als assaigs clínics amb humans. Malgrat dècades d'estudis preclínics potencialment prometedors en rosegadors, actualment no hi ha DMT efectius per a la MA i la PD.

Els rosegadors presenten diverses oportunitats per modelar NDD. El més important és que els rosegadors són organismes complets amb un cervell envellit i el seu sistema nerviós presenta una organització jeràrquica general semblant a la observada en humans.

Concretament, la presència de substància negra (SN) anatòmicament diferent que proporciona DA per donar suport a la funció d'un sistema motor basat en estriat és essencial per a modelar el comportament de la PD,10 mentre que un sistema colinèrgic basal basat en el prosencèfal que proporciona acetilcolina a l'hipocamp (HP) i l'escorça per donar suport a l'aprenentatge i la memòria és essencial per modelar AD.16

Una altra característica clau del sistema nerviós dels rosegadors és la capacitat de manifestar les patologies cel·lulars observades en la MA i la PD, és a dir, agregats proteics malplegats que formen inclusions intra i extracel·lulars conegudes col·lectivament com a proteopaties.17

En conjunt, la presència d'arquitectura neuronal i vies cel·lulars anàlogues fa que els rosegadors siguin un model atractiu per estudiar processos rellevants per a la malaltia en el context de circuits neuronals funcionals i comportaments complexos. A més, els rosegadors ofereixen diversos avantatges econòmics i experimentals en relació amb els mamífers d'ordre superior, com els primats no humans. Concretament, els estudis de rosegadors són relativament menys costosos, tenen una durada més curta i requereixen menys aprovacions.

No obstant això, tot i tenir la capacitat de mostrar aquestes característiques anatòmiques i patològiques fins a cert punt, encara no s'han desenvolupat models de rosegadors AD i PD que recapitulen totes les característiques clíniques i patològiques simultàniament.

Dècades d'investigació han revelat que els mecanismes que impulsen les característiques de la malaltia en models de rosegadors no són necessàriament comuns als de les malalties naturals en humans.18,19

És probable que aquesta limitació estigui lligada al fet que els rosegadors no viuen prou per desenvolupar de manera natural NDD relacionats amb l'edat i, en conseqüència, aquestes característiques s'han d'induir experimentalment en escales de temps significativament comprimides, cosa que és diferent a com es manifesten en les poblacions humanes.

De la mateixa manera, els animals de laboratori no estan exposats a factors ambientals durant dècades de vida com els humans. Els models basats en rosegadors d'AD i PD es poden dividir àmpliament en dues classes segons el mètode emprat per induir fenotips relacionats amb la malaltia: models basats en toxines transgèniques i químiques.

Models transgènics d'AD

La causa de l'AD s'entén poc; tanmateix, s'observen constantment diverses característiques patològiques en pacients amb AD. Els distintius patològics a nivell molecular inclouen plaques senils extracel·lulars formades per pèptids Ab insolubles i embolcalls neurofibril·lars intraneuronals (NFT) composts principalment per la proteïna tau associada als microtúbuls, que s'ha hiperfosforilada.20,21.

Aquests fenotips cel·lulars condueixen a una pèrdua neuronal generalitzada en regions cerebrals difuses, com ara l'HP, l'escorça cerebral, el gir cingular, el tàlem, l'amígdala, els ganglis basals i algunes parts del tronc cerebral.22

Neuronaldeath causa deterioraments cognitius i conductuals, sobretot dèficits de memòria. Així, un model animal ideal d'AD mostraria aquestes característiques patològiques moleculars i cel·lulars i comportaria deterioraments cognitius en la memòria i altres comportaments.

La forma familiar, o autosòmica dominant, d'AD resulta de mutacions en els gens de la proteïna precursora de l'amiloide (APP), la presenilina 1 (PSEN1) o la presenilina 2 (PSEN2), tots els quals tenen un paper en el metabolisme de l'Ab, un component central de les plaques extracel·lulars.19

Fins ara s'han desenvolupat gairebé 200 models de ratolí AD (ALZFORUMResearch Models Database; https://www.alzforum.org/researchmodels), amb les manipulacions més habituals dirigides als gens APPor PSEN1.23 Els models transgènics AD que porten aquestes mutacions ofereixen als investigadors la capacitat d'induir característiques clíniques mitjançant la manipulació de gens associats a la forma lligada a la família de la malaltia (taula 1); tanmateix, aquesta forma d'AD representa menys de l'1% de tots els casos clínics, i el grau d'implicació d'aquests gens en la forma esporàdica i molt més comuna encara no està clar.24

La majoria d'aquests models es basen en aspectes de la hipòtesi amiloide, amb l'objectiu principal de generar una acumulació aberrant de pèptids Ab per reproduir les plaques extracel·lulars característiques de l'AD.

Els models basats en mutacions puntuals i sobreexpressió d'APP o PSEN presenten alguns dèficits en l'aprenentatge i la memòria, i diverses generacions de models van mostrar una millora en la capacitat de modelar la formació de plaques senils (taula 1).

Tanmateix, pràcticament cap d'aquests models pot reproduir l'acumulació de NFT, i el fenotip de neurodegeneració és generalment modest amb un patró de pèrdua neuronal diferent de l'observat a AD.25–27 Altres esforços per generar models de ratolins transgènics AD s'han centrat en l'expressió MAPT humana. ,el gen que codifica per a tau, que és el component principal de les NFT.28

Col·lectivament, aquests models van demostrar que la manipulació del gen MAPT pot accelerar la hiperfosforilació i l'agregació de tau, donant lloc a la formació de NFT, que provoca un patró clínicament rellevant de pèrdua neuronal; tanmateix, aquests models no reprodueixen l'acumulació d'Ab i la formació de plaques29 (taula 1).

Així, fins ara, els models transgènics basats en la manipulació de gens associats a l'AD no han pogut reproduir simultàniament les principals característiques distintives de l'AD, i la seva rellevància per a les formes esporàdiques de la malaltia encara no està clara. A més, la rellevància d'aquests models també és limitada a causa de la sobreexpressió dels transgens mutats, que no reflecteixen els nivells fisiològics.

Els estudis d'associació a tot el genoma (GWAS) han revelat més de 25 loci genètics diferents associats amb el risc de desenvolupar LOAD, la forma esporàdica principal de la malaltia; tanmateix, cap dels gens vinculats a la família relacionats amb el metabolisme de l'Ab enumerats anteriorment s'han identificat com a conferint risc de desenvolupar LOAD. L'apolipoproteïna E (APOE) és el factor de risc genètic més fort i reproducible de LOAD.53

El gen APOE dóna lloc a tres variants al·lèliques APOE: e2, e3 i e4, definides per dos SNP: rs429358 i rs7412.54 Des del seu descobriment inicial, APOE ha estat estudiat àmpliament per múltiples grups; tanmateix, encara no s'han determinat el seu paper real en la salut i les explicacions mecanicistes de la seva funció aberrant en el context de la MA.

S'han desenvolupat diversos models transgènics APOE per explorar la interacció entre APOE i gens enllaçats autosòmics dominants, com ara APP (taula 1). Anteriorment, s'ha demostrat que la introducció d'APOE humà posposa la deposició d'Ab en transgènics que expressen mutacions familiars d'AD (FAD) (ratolins fAD-Tg), inclosos els ratolins 5xfAD-Tg, que sobreexpressen la proteïna precursora 695 (APP) humana mutant d'Ab (A4) amb la Mutacions fAD sueques (K670N, M671L), Florida (I716V) i Londres (V717I), a més de la PSEN1 humana que conté les dues mutacions fAD, M146L i L286V.55

És important destacar que aquests models estableixen un vincle experimental entre l'APOE i els gens de l'AD vinculats a la família demostrant que l'APOE regula de manera diferent múltiples aspectes de l'Abacumulació.

La interacció entre APOE i MAPT també ha estat objecte d'investigació, per la qual cosa s'ha demostrat que la presència de la variant al·lèlica APOEε4 exacerba significativament la neurodegeneració mediada per tau en un model de ratolí transgènic tau P301S, demostrant que l'APOE també pot afectar la patogènesi i la neurodegeneració tau independentment de Patologia Ab.37

En general, l'enfocament històric del modelatge transgènic d'AD en les formes autosòmiques dominants de la malaltia, que representen menys de l'1% dels casos d'AD, mitjançant la manipulació de gens vinculats a la família, fa que la seva rellevància per a la gran majoria dels pacients clínics no estigui clara.

En conjunt, les principals preocupacions dels models transgènics actuals d'AD són el nombre i la complexitat dels gens implicats i la manca d'una comprensió clara del seu paper en l'etiologia de la malaltia, cosa que dificulta saber com o quan manipular aquests objectius per reproduir fidelment les patologies de la MA, cosa que es reflecteix. en el fracàs actual de generar un model actual que reprodueixi simultàniament totes les característiques clíniques distintives de la malaltia tal com es manifesten en pacients humans.

Molts dels models transgènics d'AD tenen èxit a l'hora de sobreexpressar pèptids Ab o proteïnes tau de manera independent i la posterior formació de plaques senils o NFT, respectivament, però pràcticament els nomodels fins ara poden reproduir aquestes dues característiques en paral·lel56, i molt menys reproduir fidelment els patrons observats de neuronal·losa. i posteriors deterioraments del comportament com a resultat.

For more information:1950477648nn@gamil.com