Els efectes potencials dels compostos naturals sobre la regulació de l'autofàgia i l'ictus

Resum

L'ictus es considera una de les principals causes de mort i discapacitat neurològica, i suposa una gran càrrega per a les persones i les comunitats. Fins ara, els complexos mecanismes patològics de l'ictus tenen un tractament efectiu limitat. L'autofàgia fa referència al procés de degradació intracel·lular en què participen els lisosomes. L'autofàgia té un paper clau en el manteniment de l'homeòstasi i la supervivència cel·lular eliminant components cel·lulars danyats o no essencials. Un creixent conjunt d'evidències admet l'autofàgia per protegir les cèl·lules neuronals del dany isquèmic. En alguns casos, però, l'activació de l'autofàgia indueix la mort cel·lular i agreuja la lesió cerebral isquèmica. Una varietat de compostos derivats naturalment, com aracistanche, s'ha trobat que regulen l'autofàgia i tenen un paper neuroprotector contra l'ictus. En el nostre treball actual, revisem els avenços recents en compostos derivats de manera natural que regulen l'autofàgia i discutim les seves possibles aplicacions en la teràpia de l'ictus.

1. Introducció

L'ictus isquèmic es caracteritza per una disminució ràpida del subministrament de sang a les zones del cervell, que provoca mort neuronal, dèficits neurològics greus, discapacitat i fins i tot la mort. L'ictus isquèmic es considera una de les principals causes de deteriorament neurològic i mort a tot el món. Fins ara, l'activador de plasminogen tissular recombinant (rtPA) és l'únic fàrmac aprovat per la Food and Drug Administration (FDA) dels EUA per al tractament de l'ictus isquèmic. Tanmateix, aquesta estratègia es limita a una finestra de temps de 3e4,5 hores després d'un atac isquèmic i augmenta el risc d'hemorràgia cerebral, de manera que només un petit nombre de pacients (5 per cent) es beneficien d'aquesta estratègia. A més de la trombòlisi, s'ha trobat que molts neuroprotectors que són efectius preclínicament són ineficaços contra l'ictus en humans. Aquesta diferència pot estar relacionada amb el complex mecanisme de la isquèmia cerebral. Per tant, una millor comprensió de la investigació d'avantguarda en lesió neuronal isquèmica proporcionarà oportunitats per al desenvolupament de nous fàrmacs contra l'ictus.

Imatge: Faw Cistanche

En un cervell isquèmic, els nutrients i l'oxigen són escassos, cosa que pot activar l'autofàgia, el mecanisme catabòlic intracel·lular a través dels lisosomes. Normalment, l'autofàgia s'activa en resposta a la fam, com ara les deficiències nutricionals. Així, l'autofàgia condueix a l'eliminació d'orgànuls i proteïnes per compensar la fam. S'ha demostrat que l'autofàgia té un paper clau en una àmplia gamma de malalties humanes, inclosa la isquèmia cerebral.

Els productes naturals provenen de diferents fonts naturals. Un creixent conjunt d'evidències destaca el paper beneficiós d'aquests compostos d'origen natural en la prevenció i el tractament de malalties humanes, inclòs l'ictus. Si bé un estudi epidemiològic ha demostrat una associació directa entre una dieta rica en productes naturals i la neuroprotecció i la reducció del risc i la gravetat d'ictus, se sap poc sobre el paper dels productes naturals com a reguladors de l'autofàgia en el tractament de l'ictus isquèmic. Es va trobar que totalcistanche Els glucòsids en ratolins amb lligadura de l'artèria caròtida comuna dreta van augmentar l'activitat SOD, l'índex d'ictus, el percentatge d'àrea d'infart cerebral, el contingut de MDA al teixit cerebral i l'òxid nítric sintasa (òxid nítric sintasa) en el model de reperfusió d'isquèmia cerebral. El mètode de la línia NOS va bloquejar l'artèria cerebral mitjana a les rates per crear un rang d'infart cerebral, millorar els símptomes neurològics, augmentar l'activitat de GSH-Px i SOD al teixit cerebral i reduir el contingut de MDA. També pot reduir el contingut de glutamat al teixit cerebral de rates SD després de la reperfusió d'isquèmia cerebral, que pot estar relacionada amb l'augment d'aminoàcids excitadors al teixit cerebral. Aquests resultats suggereixen que els glucòsids totals de cistanche tenen un bon efecte protector sobre la lesió de reperfusió d'isquèmia cerebral.

Imatge: extracte de cistaches

2. L'autofàgia també està regulada independentment de la via de senyalització mTOR.

En un entorn ric en nutrients, la beclina 1 s'uneix al limfoma de cèl·lules B 2 (BCL-2), una proteïna antiapoptòtica de la família BCL-2. Durant la privació de nutrients, BCL-2 és fosforila per la cinasa N-terminal Jun 1 (JNK1), separant-se així de la beclina 1 i facilitant així la iniciació de l'autofagosoma. En particular, l'1 de maig també té un paper en la maduració de l'autofagosoma. A més, dues cascades aigües avall de RAS, a saber, la via RASePtdIns3K i RASeRAF-1eERK1/2, són factors influents en la regulació inversa de l'autofàgia. Aquestes vies de senyalització proporcionen una altra manera de detectar el factor de creixement o les supressions d'aminoàcids d'una manera independent de mTOR

3. Diversos factors d'estrès poden estar implicats en l'activació de l'autofàgia de les neurones isquèmiques després d'un ictus isquèmic.

Aquests factors poden incloure, entre d'altres, la producció d'espècies reactives d'oxigen (ROS), l'agregació de proteïnes mal plegades, la sobrecàrrega de calci intracel·lular, la crisi bioenergètica i la pèrdua dramàtica d'aminoàcids. Les proteïnes desplegades indueixen l'estrès ER, que desencadena l'autofàgia a través de diverses vies de senyalització. En resposta de proteïnes a l'estrès ER, la proteïna quinasa R (PKR) semblant a la quinasa ER (PERK), l'enzim de requeriment de creatina 1 (IRE1) i el factor de transcripció activador 6 (ATF6) actuen com a proteïnes sensorials que normalment estan lligades i inhibides per la chaperona ER. Proteïna reguladora de la glucosa (GRP-78) 66. GRP-78 es separa d'aquestes proteïnes del sensor durant l'estrès del reticle endoplasmàtic i interacciona amb la proteïna mal plegada, activant així el sensor. Concretament, PERK fosforila el factor d'iniciació de la traducció eucariota (eIF2a) durant la isquèmia i regula les proteïnes relacionades amb l'autofàgia com ATG12. A més, la isquèmia desencadena vies aigües avall de TRAF2 i IRE1. Després de la translocació i la divisió de l'aparell de Golgi, l'ATF6 s'activa i indueix encara més la transcripció de la chaperona ER i altres components per degradar proteïnes crítiques per a ER.

Foto: Protecció de la isquèmia cerebral

A les neurones isquèmiques, CaMKK i LKB1 s'activen, i AMPK15 es fosforila a causa de la sobrecàrrega de calci i l'esgotament d'ATP. AMPK fosforila Raptor o TSC2, inhibint així l'autofàgia induïda per la via mTOR. A més, la proteïna b-arrestina 1 de bastida, que permet a Vps34 interactuar amb la beclin 1, està regulada durant la isquèmia cerebral. L'eliminació de la B-statina 1 millora la vulnerabilitat a la lesió cerebral isquèmica en ratolins, que pot estar relacionada amb la deficiència d'autofàgia.

4. Paper de l'autofàgia en la isquèmia cerebral

L'activació de l'autofàgia s'ha demostrat en diversos models animals d'isquèmia cerebral, tot i que el paper de l'autofàgia continua sent controvertit. La contribució de l'autofàgia a l'ictus isquèmic pot dependre de l'activitat de l'autofàgia. L'autofàgia sobreactivada pot promoure la mort de les cèl·lules neuronals. També s'ha trobat autofàgia en cervells danyats per isquèmia/reperfusió (I/R). En un model d'isquèmia cerebral focal, es va observar l'activació de l'autofàgia al límit de la lesió i el tractament amb l'inhibidor de l'autofàgia 3-metilladenina va reduir significativament el volum de l'infart fins i tot després de 3 hores d'isquèmia. Recentment, s'ha revelat el procés d'autofàgia dels mitocondris a les neurones isquèmiques. Cistanche pot protegir contra la isquèmia cerebral i les lesions per isquèmia-reperfusió cerebral. Per tant, l'autofàgia té un efecte neuroprotector tant en models d'isquèmia in vitro com in vivo. A més, s'acorda que l'autofàgia no selecciona simplement la seva càrrega "aleatòriament". En canvi, s'han identificat diversos tipus d'autofàgia selectiva al cervell isquèmic.

Feu clic aquí per obtenir més informació sobre els avantatges de Cistanche

5: Conclusió

El paper de l'autofàgia en la isquèmia cerebral encara és controvertit. A causa del desconeixement en aquest àmbit, no hi ha assajos clínics relacionats amb la regulació de l'autofàgia en el tractament de l'ictus. Tanmateix, es creu que l'autofàgia és una estratègia endògena per protegir la resposta neuronal a la isquèmia. Val la pena assenyalar que alguns compostos naturals actuen com a neuroprotectors, almenys en part per la regulació de l'autofàgia. És important tenir en compte que no es pot descartar que altres mecanismes, com ara l'antioxidació i l'antiapoptosi, també puguin contribuir en gran mesura als efectes neuroprotectors potencials d'aquests compostos naturals. L'ús de compostos naturals pot establir les bases per a nous enfocaments farmacològics per al tractament de l'ictus. Per exemple, l'equinósida cistanche pot reduir el nombre d'expressió de cèl·lules nervioses apoptòtiques a l'hipocamp de rates amb model de lesió per isquèmia cerebral focal establert pel mètode d'oclusió de l'artèria cerebral mitjana (MCAO) i el mecanisme pot estar relacionat amb l'efecte antiapoptòtic. L'equinòsid també pot reduir el contingut de NE, 5-HT, DOPAC, DA, HVA i 5-àcid hidroxiindoleacètic (HIAA) al líquid extracel·lular de l'estriat en rates amb isquèmia cerebral, i el seu mecanisme pot estar relacionat a l'augment dels transmissors de monoamines després de la isquèmia cerebral. Aquests resultats suggereixen que l'equinòsid té un efecte protector sobre el teixit cerebral de les rates d'isquèmia cerebral. Tenint en compte els efectes neuroprotectors d'aquests compostos sobre altres malalties neurològiques, els seus efectes potencials sobre l'ictus serien prometedors i, sens dubte, requeririen més estudis.

Referències

1. Guo ZH, Li F, Wang WZ. Els mecanismes de l'insult isquèmic cerebral i les possibles intervencions protectores. Neurosci Bull 2009;25: 139e52.

2. Doyle KP, Simon RP, Stenzel-Poore MP. Mecanismes de dany cerebral isquèmic. Neurofarmacologia 2008;55:310e8.

3. Feigin VL, Norrving B, Mensah GA. Càrrega global de l'ictus. Circ Res 2017;120:439e48.

4. Donnan GA, Fisher M, Macleod M, Davis SM. Ictus. Lancet 2008; 371:1612e23.

5. Gladstone DJ, Black SE, Hakim AM. Cap a la saviesa del fracàs: lliçons dels assajos neuroprotectors d'ictus i noves indicacions terapèutiques. Ictus 2002;33:2123e36.

6. Investigadors del registre de pilots d'ictus aguts de Califòrnia (CASPR). Prioritzar les intervencions per millorar les taxes de trombòlisi per a l'ictus isquèmic. Neurologia 2005;64:654e9.

7. Galluzzi L, Bravo-San Pedro JM, Levine B, Green DR, Kroemer G. Farmacological modulation of autophagy: therapeutic potential and persisting obstacles. Nat Rev Drug Discov 2017;16:487e511.

8. Galluzzi L, Bravo-San Pedro JM, Blomgren K, Kroemer G. Auto phagy in acute brain injury. Nat Rev Neurosci 2016;17:467e84.

9. Sheng R, Zhang LS, Han R, Liu XQ, Gao B, Qin ZH. L'activació de l'autofàgia s'associa amb la neuroprotecció en un model de rata de precondicionament isquèmic cerebral focal. Autophagy 2010;6:482e94.

10. Wang P, Guan YF, Du H, Zhai QW, Su DF, Miao CY. La inducció de l'autofàgia contribueix a la neuroprotecció de la nicotinamida fosforibosiltransferasa en la isquèmia cerebral. Autofagia 2012;8: 77e87.

11. Zhang X, Yan H, Yuan Y, Gao J, Shen Z, Cheng Y, et al. L'autofàgia induïda per la isquèmia eperfusió cerebral protegeix contra lesions neuronals mitjançant l'eliminació mitocondrial. Autofagia 2013;9:1321e33.

12. Wen YD, Sheng R, Zhang LS, Han R, Zhang X, Zhang XD, et al. La lesió neuronal en el model de rata d'isquèmia cerebral focal permanent s'associa amb l'activació de les vies autofàgiques i lisosomiques. Autophagy 2008;4:762e9.

13. Adhami F, Liao G, Morozov YM, Schloemer A, Schmithorst VJ, Lorenz JN, et al. La isquèmia-hipòxia cerebral indueix la coagulació intravascular i l'autofàgia. Am J Pathol 2006;169:566e83.

14. Xing S, Zhang Y, Li J, Zhang J, Li Y, Dang C, et al. La derrota de Beclin 1 inhibeix l'activació autofàgica i prevé el dany neurodegeneratiu secundari al tàlem ipsilateral després d'un infart cerebral focal. Autofagia 2012;8:63e76.

15. Gabryel B, Kost A, Kasprowska D. Neuronal autophagy in cerebralischemiada potential target for neuroprotective strategies?. Phar macol Rep 2012;64:1e15.

16. Zhang X, Yuan Y, Jiang L, Zhang J, Gao J, Shen Z, et al. L'estrès del reticle endoplasmàtic induït per la tunicamicina i la tapsigargina protegeix contra la lesió cerebral isquèmica transitòria: implicació de la mitofagia dependent de PARK2-. Autofagia 2014;10:1801e13.

17. Papadakis M, Hadley G, Xilouri M, Hoyte LC, Nagel S, McMenamin MM, et al. Tsc1 (hamartina) confereix neuroprotecció contra la isquèmia induint l'autofàgia. Nat Med 2013;19:351e7.

18. Wang P, Xu TY, Guan YF, Tian WW, Viollet B, Rui YC, et al. La nicotinamida fosforibosiltransferasa protegeix contra l'ictus isquèmic mitjançant la via de la cinasa activada per adenosina monofosfat depenent de SIRT1-. Ann Neurol 2011;69:360e74.

19. Shen Z, Zheng Y, Wu J, Chen Y, Wu X, Zhou Y, et al. La mitofagia dependent de PARK2- induïda pel postcondicionament àcid protegeix contra la isquèmia cerebral focal i amplia la finestra de reperfusió. Autofagia 2017;13:473e85.

20. Wang P, Shao BZ, Deng Z, Chen S, Yue Z, Miao CY. Autofàgia en ictus isquèmic. Prog Neurobiol 2018;163e164:98e117.

21. Levine B, Packer M, Codogno P. Desenvolupament d'inductors d'autofàgia en medicina clínica. J Clin Invest 2015;125:14e24.

22. Suntar I, Sureda A, Belwal T, Sanches Silva A, Vacca RA, Tewari D, et al. Productes naturals, PGC-1a i distròfia muscular de Duchenne. Acta Pharm Sin B 2020;10:734e45.

23. Nasri H, Baradaran A, Shirzad H, Rafifieian-Kopaei M. New concepts in nutraceuticals as alternative for pharmaceuticals. Int J Prev Med 2014;5:1487e99.

24. Sewell RDE, Rafieian-Kopaei M. La història i els alts i baixos de l'ús de les herbes medicinals. J HerbMed Pharmacol 2014;3:1e3.

25. Ashafaq M, Raza SS, Khan MM, Ahmad A, Javed H, Ahmad ME, et al. L'hidrat de catequina millora el desequilibri redox i limita la resposta inflamatòria en la isquèmia cerebral focal. Neurochem Res 2012;37:1747e60.

26. Dikic I, Elazar Z. Mecanisme i implicacions mèdiques de l'autofàgia dels mamífers. Nat Rev Mol Cell Biol 2018;19:349e64.

27. Yu L, Chen Y, Tooze SA. Via de l'autofàgia: mecanismes cel·lulars i moleculars. Autofagia 2018;14:207e15.